ציקלוספורין בדם

ריכוז הציקלוספורין בדם במינונים טיפוליים (ריכוז שיא) הוא 150-400 מ"ג/מ"ל. הריכוז הרעיל הוא יותר מ-400 מ"ג/מ"ל.

זמן מחצית החיים של ציקלוספורין הוא 6-15 שעות.

ציקלוספורין נמצא בשימוש נרחב כמדכא חיסון יעיל לדיכוי תגובת השתל נגד המארח לאחר השתלות מח עצם, כליות, כבד ולב, וכן בטיפול במחלות אוטואימוניות מסוימות.

ציקלוספורין הוא אנטיביוטיקה פפטידית מסיסה בשומנים אשר משבשת את ההתמיינות המוקדמת של לימפוציטים מסוג T וחוסמת את הפעלתם. הוא מדכא שעתוק של גנים המקודדים לסינתזה של IL-2, 3, γ-אינטרפרון וציטוקינים אחרים המיוצרים על ידי לימפוציטים מסוג T המגורים על ידי אנטיגנים, אך אינו חוסם את השפעתם של לימפוקינים אחרים על לימפוציטים מסוג T ואת האינטראקציה שלהם עם אנטיגנים.

התרופה ניתנת דרך הווריד ונלקחת דרך הפה. בהשתלת איברים, הטיפול מתחיל 4-12 שעות לפני ניתוח ההשתלה. בהשתלת מח עצם אדום, המינון הראשוני של ציקלוספורין ניתן יום לפני הניתוח.

בדרך כלל, המינון ההתחלתי של התרופה ניתן דרך הווריד באיטיות (בטפטוף במשך 2-24 שעות) בתמיסת נתרן כלורי 0.9% או תמיסת גלוקוז 5% בקצב של 3-5 מ"ג/(ק"ג/יום). לאחר מכן, הזריקות תוך ורידיות נמשכות שבועיים, ולאחר מכן עוברות לטיפול תחזוקתי דרך הפה במינון של 7.5-25 מ"ג/ק"ג ליום.

לאחר מתן פומי, ציקלוספורין נספג באיטיות ולא שלמה (20-50%). בדם, 20% מהציקלוספורין נקשר ללויקוציטים, 40% לאדומות, ו-40% נמצאים בפלזמה ב-HDL. בשל פיזור זה של ציקלוספורין, קביעת ריכוזו בדם עדיפה על זו בפלזמה או בסרום, מכיוון שהיא משקפת בצורה מדויקת יותר את הריכוז האמיתי. ציקלוספורין מתפרק כמעט לחלוטין בכבד ומופרש במרה. זמן מחצית החיים של התרופה הוא 6-15 שעות. נוגדי פרכוסים מגבירים את חילוף החומרים של ציקלוספורין, בעוד שאריתרומיצין, קטוקונזול וחוסמי תעלות סידן מפחיתים אותו. שיא הריכוז של ציקלוספורין לאחר מתן פומי נצפה לאחר 1-8 שעות (בממוצע - לאחר 3.5 שעות), הריכוז יורד לאחר 12-18 שעות. במתן תוך ורידי, שיא הריכוז של ציקלוספורין בדם מתרחש 15-30 דקות לאחר סיום המתן, הירידה מתרחשת לאחר 12 שעות.

העיקרון הבסיסי של שימוש אופטימלי בציקלוספורין הוא בחירה מאוזנת בין ריכוזים טיפוליים ורעילים של התרופה בדם. מאחר שלציקלוספורין יש שונות תוך-אישית ובין-אישית בולטת בפרמקוקינטיקה ובמטבוליזם, קשה מאוד לבחור מינון אינדיבידואלי של התרופה. בנוסף, מינון הציקלוספורין הנלקח אינו תואם היטב לריכוזו בדם. על מנת להשיג את הריכוז הטיפולי האופטימלי של ציקלוספורין בדם, יש צורך לנטר אותו.

כללים לאיסוף דם למחקר. דם ורידי מלא נבדק. הדם נלקח למבחנה עם חומצה אתילן-דיאמין-טטרא-אצטית 12 שעות לאחר נטילה או מתן ציקלוספורין. במקרה של השתלת כליה, הריכוז הטיפולי של ציקלוספורין 12 שעות לאחר הנטילה צריך להיות בטווח של 100-200 מ"ג/מ"ל, במקרה של השתלת לב - 150-250 מ"ג/מ"ל, כבד - 100-400 מ"ג/מ"ל, מח עצם אדום - 100-300 מ"ג/מ"ל. ריכוז מתחת ל-100 מ"ג/מ"ל אינו גורם לדיכוי חיסוני. עם זאת, בשבועות הראשונים לאחר ההשתלה, אם ריכוז הציקלוספורין נמוך מ-170 מ"ג/מ"ל, ההשתלה עלולה להידחות, ולכן יש צורך לשמור אותה ברמה של 200 מ"ג/מ"ל ומעלה; לאחר 3 חודשים, הריכוז בדרך כלל מופחת ל-50-75 ננוגרם/מ"ל ונשמר ברמה זו למשך שארית חיי המטופל. תדירות ניטור ציקלוספורין בדם: יומי להשתלת כבד ו-3 פעמים בשבוע להשתלת כליה ולב.

תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של ציקלוספורין היא כליות רעילות, המופיעה ב-50-70% מחולי השתלת כליה ובשליש מחולי השתלת לב וכבד. כליות רעילות של ציקלוספורין עשויה להתבטא בתסמונות הבאות:

• התחלה מאוחרת של תפקוד איבר מושתל, המתרחשת ב-10% מהחולים שאינם מקבלים ציקלוספורין וב-35% מהמקבלים אותו; בעיה זו ניתנת לפתרון על ידי הפחתת מינון הציקלוספורין;
• ירידה הפיכה ב-SCF (עלולה להתרחש בריכוזי ציקלוספורין בדם של 200 מ"ג/מ"ל או יותר, ומתפתחת תמיד בריכוזים העולים על 400 מ"ג/מ"ל); ריכוז הקריאטינין בסרום מתחיל לעלות ביום 3-7 לאחר עלייה בריכוז ציקלוספורין, לעיתים קרובות על רקע אוליגוריה, היפרקלמיה וירידה בזרימת הדם הכלייתית, ויורדת 2-14 ימים לאחר ירידה במינון הציקלוספורין;
• תסמונת אורמית המוליטית;
• נפרופתיה כרונית עם פיברוזיס אינטרסטיציאלי, הגורמת לאובדן תפקוד כלייתי בלתי הפיך.

בדרך כלל השפעות רעילות אלו הפיכות עם הפחתת מינון התרופה, אך ברוב המקרים קשה מאוד להבדיל בין כלופרוטוקסיות של ציקלוספורין לבין דחיית השתל.

תופעת לוואי חמורה נוספת, אם כי פחות שכיחה, של ציקלוספורין היא הפטוטוקסיות. נזק לכבד מתפתח ב-4-7% מחולי השתלה ומאופיין בפעילות מוגברת של ALT, AST, פוספטאז אלקליין וריכוז בילירובין כולל בסרום הדם. ביטויי הפטוטוקסיות תלויים במינון הציקלוספורין והם הפיכים עם ירידה במינון.

תופעות לוואי נוספות של ציקלוספורין כוללות יתר לחץ דם והיפומגנזמיה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]