תסמונת טורט - טיפול

ראשית, על הרופא להחליט האם טיפול בתסמונת טורט מתאים לחומרת התסמינים הנתונה. ניסויים תרופתיים לתסמונת טורט מסובכים עקב מהלך גלי עם החמרות והפוגות, שאינן בהכרח מתרחשות תחת השפעת תרופות. תנודות קצרות טווח בחומרת התסמינים אינן מחייבות בהכרח שינויים מיידיים בטיפול בתסמונת טורט. המטרה הכללית של הטיפול היא להקל חלקית על התסמינים: דיכוי תרופתי מלא של הטיקים אינו סביר וקשור להופעת תופעות לוואי.

יש צורך בתוכניות חינוכיות מיוחדות עבור המטופל, משפחתו וצוות בית הספר כדי לקדם הבנת המחלה ופיתוח סבילות לתסמינים. הפרעות נלוות עשויות להיות הגורם העיקרי לאי נוחות ולפגיעה בהסתגלות חברתית. טיפול הולם בתחלואה נלווית של ADHD, OCD, חרדה ודיכאון מפחית לעיתים את חומרת הטיקים, כנראה בשל שיפור במצבו הפסיכולוגי של המטופל והפגת מתחים.

נוירולפטיקה ותרופות אנטי-דופמינרגיות אחרות

במשך כמעט שלושה עשורים, אנטגוניסטים לקולטן דופמין D2 כמו הלופרידול ופיזוזיד היו עמוד התווך בטיפול בתסמונת טורט. בכ-70% מהחולים, תרופות אלו מייצרות בתחילה דיכוי טיקים משמעותי קלינית. עם זאת, מעקב ארוך טווח מראה שרק מיעוטם שומר על שיפור מתמשך. במשך שנים רבות, הלופרידול היה הטיפול המועדף לתסמונת טורט, בין היתר משום שזו הייתה התרופה שהוכיחה את עצמה כיעילה בתסמונת טורט וגם משום שנחשבה בטוחה יותר מפיזוזיד.

תסמונת טורט מטופלת גם באמצעות חומרים אנטי-דופמינרגיים יעילים אחרים, כולל פלופנזין וסולפיריד, ריספרידון וטטרבנזין. תוצאות מעודדות התקבלו במחקרים פתוחים עם פלופנזין, נוירולפטי המכיל פנוטיאזין. סוליטיריד, אנטגוניסט סלקטיבי לקולטן דופמין D2 הקשור מבחינה מבנית למטוקלופרמיד, דווח גם הוא כיעיל בטיקים. עם זאת, תופעות לוואי הקשורות לייצור מוגבר של פרולקטין עלולות להפוך לבעיה משמעותית בעת שימוש בתרופה. תוצאות מעורפלות התקבלו בטיפול בילדים ובמתבגרים עם תסמונת טורט באמצעות טיאפריד, הקשור מבחינה מבנית לסולפיריד. טטרבנזין, המדלדל מאגרי מונואמינים פרה-סינפטיים, היה יעיל במידה בינונית בתסמונת טורט במחקר פתוח. עם זאת, נצפו תופעות לוואי משמעותיות בשימוש בו: פרקינסון ב-28.5% מהמקרים ודיכאון ב-15% מהמקרים.

לאחרונה, דור חדש של תרופות נוירולפטיות הוכנס לשימוש בטיפול במחלות נפש. קבוצה זו כוללת קלוזפין, ריספרידון, אולנזפין, קווטיאפין וזיפרסידון. טיפול בתסמונת טורט באמצעות קלוזפין הוכח כלא יעיל, אך תוצאות מעודדות התקבלו במספר מחקרים פתוחים עם ריספרידון. הזיקה של ריספרידון לקולטני דופמין D2 גבוהה פי 50 בקירוב מזו של קלוזפין. שכיחות תופעות הלוואי האקסטראפירמידליות ודיסקינזיה מאוחרת עם ריספרידון נמוכה יותר מאשר עם תרופות נוירולפטיות טיפוסיות. עם זאת, לא נערך מחקר השוואתי על יעילותו של ריספרידון ותרופות נוירולפטיות אחרות. לפיכך, נכון לעכשיו, היתרון העיקרי של ריספרידון הוא סבילותו הטובה יותר ובטיחותו הגבוהה יותר.

מחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, הראה את יעילותו של אולנזפין איזיפרסידון בתסמונת טורט. נכון לעכשיו, אין מחקרים על יעילותו של קווטיאפין בתסמונת טורט, למרות שחלק מהרופאים דיווחו על הצלחה איתו. עם זאת, התפקיד הכולל של תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות אלו בטיפול בתסמונת טורט נותר לא ברור.

מנגנון הפעולה

למרות שלתרופות אנטי-פסיכוטיות יש השפעות מורכבות על סוגים רבים של קולטנים השייכים למערכות נוירוטרנסמיטרים שונות, מנגנון הפעולה העיקרי שלהן בתסמונת טורט קשור כנראה לחסימת קולטני דופמין D2 במוח. יכולת זו טבועה בכל התרופות האנטי-פסיכוטיות המדכאות טיקים. פימוזיד ופלופנאזין חוסמים גם תעלות סידן - ייתכן שזו הסיבה לשינויים ב-ECG שנצפו בטיפול בתרופות אלו. לריספרידון יש זיקה נמוכה פי שניים לקולטני דופמין D2, אך הוא חזק פי 500 בחסימת קולטני סרוטונין 5-HT2 בהשוואה להלופרידול. טטרבנאזין מפחית את מאגרי הדופמין בשלפוחיות הפרה-סינפטיות.

תופעות לוואי

תופעות לוואי מגבילות לעיתים קרובות את הפוטנציאל הטיפולי של נוירולפטיקה והן הסיבה להיענות נמוכה של המטופלים ולהפסקת הטיפול. תופעות לוואי כגון עייפות, קהות אינטלקטואלית ואובדן זיכרון עשויות להיות הגורם לביצועים נמוכים ולביצועים ירודים בלימודים. עלייה במשקל מגבירה את חוסר שביעות הרצון של המטופל ממראהו (בנוסף לבעיות הנגרמות על ידי המחלה עצמה). לאחרונה דווח על תפקוד לקוי של כבד אצל גברים צעירים הנוטלים ריספרידון, אשר התפתח בעקבות הופעת עודף משקל. בדיקת אולטרסאונד גילתה סימנים של כבד שומני. תופעות לוואי אקסטראפירמידליות קשורות ככל הנראה לחסימת קולטני דופמין D2 בגרעין הזנב ובסובסטנטיה ניגרה וכוללות אקתיאה, פרקינסון ודיסטוניה שרירית. במחקרים במבוגרים, תופעות לוואי אקסטראפירמידליות נצפו לעיתים רחוקות יחסית, בעוד שנמצא סיכון מוגבר לדיסטופיה אצל ילדים. הפרשת פרולקטין נמצאת תחת שליטה טוניקית מעכבת של המערכת הדופמינרגית ומשופרת על ידי נטילת חוסמי קולטני דופמין. רמות פרולקטין מוגברות יכולות לגרום לנפיחות בשד, גלקטוריאה, אמנוריאה ותפקוד מיני לקוי. רמות פרולקטין יכולות להיות מדריך שימושי לטיפול בפיזוזיד: הן מאפשרות הגבלה בזמן של מינון התרופה ומניעת תופעות לוואי אקסטראפירמידליות. כאשר נוטלים תרופות נוירולפטיות במשך יותר משנה, דיסקינזיה מאוחרת מתפתחת ב-10-20% מהחולים. הסיכון שלה גבוה יותר אצל ילדים, נשים מבוגרות, אפרו-אמריקאים וחולים עם הפרעות רגשיות. דיסקינזיה מאוחרת יכולה להיות קשה לזיהוי על רקע טיקים. תוארו מקרים של פוביה מבית הספר אצל ילדים לאחר תחילת טיפול נוירולפטי. דיספוריה היא תופעת לוואי שכיחה של תרופות נוירולפטיות, אך דיכאון אמיתי הוא בעיה משמעותית רק בעת נטילת טטרבנזין. בעת נטילת פימוזיד, נצפו שינויים באק"ג (הארכת מרווח QTc). עובדה זו הובילה מומחים להמליץ על ניטור אק"ג קבוע והגבלת המינון היומי של התרופה ללא יותר מ-10 מ"ג. בנוסף, כאשר נוטלים פימוזיד במינון העולה על 20 מ"ג/יום, הסיכון להתקפים אפילפטיים עולה.

התוויות נגד

נוירולפטיקה אסורה במחלת פרקינסון, דיכוי מערכת העצבים המרכזית ורגישות יתר לתרופות. לא מומלץ להשתמש בנוירולפטיקה במהלך הריון והנקה - בנסיבות אלה, ניתן להשתמש בתרופות רק עבור טיקים חמורים מאוד, כאשר התועלת של דיכוייה עשויה לעלות על הסיכון לילד. פימוזיד, וייתכן שגם פלופנזין, עלולים לגרום לתפקוד לקוי של מערכת הלב וכלי הדם עקב חסימת תעלות סידן. פימוזיד אסורה בתסמונת QT ארוכה מולדת, הפרעות קצב לב. לא ניתן לשלב אותו עם אנטיביוטיקה של מקרולידים (קלריתרומיצין, אריתרומיצין, אזיתרומיצין, דיריתרומיצין) או תרופות אחרות המאריכות את מרווח ה-QT.

השפעה רעילה

מינון יתר של תרופות נוירולפטיות עלול לגרום להתקפים אפילפטיים, הפרעות קצב לב ומצבים מסכני חיים אחרים. תסמונת נוירולפטית ממאירה היא נדירה, אך היא חמורה ועלולה להתפתח גם עם מינונים טיפוליים רגילים של תרופות. ירידה בלחץ הדם, הרגעה וסיבוכים חוץ-פירמידליים חמורים כגון דיסטוניה חריפה ונוקשות גם הם אפשריים. דווח על מקרים של מוות פתאומי בחולים עם סכיזופרניה בעת נטילת פימואיד במינונים גבוהים (80 מ"ג/יום).

[ 1 ], [ 2 ]

אגוניסטים של קולטני אלפא2-אדרנרגיים

קלונידין וגואנפצין משמשים בעיקר כתרופות להורדת לחץ דם. עם זאת, קלונידין משמש מזה מספר שנים לטיפול בטיקים וב-ADHD. קלינאים רבים רואים בקלונידין את התרופה המועדפת עליהם משום שהיא אינה גורמת לסיבוכים נוירולוגיים חמורים כגון תסמונות אקסטראפירמידליות מוקדמות או דיסקינזיה מאוחרת. עם זאת, מחקרים מבוקרי פלצבו הראו שהיא אינה יעילה או יעילה רק באופן חלקי אצל חלק מהחולים. לקלונידין יש את ההשפעה הגדולה ביותר על טיקים מוטוריים. השפעת הקלונידין מתעכבת לעיתים קרובות ואינה מתבררת עד 3-6 שבועות לאחר מכן. עם זאת, היתרון העיקרי של קלונידין הוא שיפור בהפרעות התנהגותיות נלוות כגון היפראקטיביות, פגיעות מוגברת, הפרעות שינה ותוקפנות, הנפוצות בחולים עם תסמונת טורט והפרעת קשב וריכוז. עם זאת, חולים רבים אינם יכולים לסבול קלונידין בגלל השפעתו המרדימה והיפוטנסיה האורתוסטטית. דאגה מיוחדת היא הפוטנציאל להתפתחות תסמינים חמורים אם התרופה מופסקת פתאום (למשל, עקב היענות לקויה של המטופל) ודיווחים אחרונים על מוות פתאומי אצל ילדים הנוטלים קלונידין.

לאחרונה, הוכח כי טיפול בתסמונת טורט ובהפרעות קשב וריכוז באמצעות גואנפצין עשוי להיות יעיל יותר ולגרום לפחות תופעות לוואי מאשר קלונידין. יכולתו של גואנפצין להפחית הפרעות התנהגות נלוות הוכחה לא רק במחקרים פתוחים אלא גם במחקרים מבוקרי פלצבו.

מנגנון הפעולה

במינונים נמוכים, לקלונידין יש השפעה מעוררת על קולטני אלפא-2-אדרנרגיים פרה-סינפטיים, המתפקדים כאוטו-קולטנים. במינונים גבוהים יותר, הוא גם מגרה קולטנים פוסט-סינפטיים. מנגנון הפעולה של התרופה קשור ליכולת לעכב את שחרור הנוראדרנלין. בנוסף להשפעה על המערכת הנוראדרנרגית, כנראה שיש לה השפעה עקיפה על פעילות המערכות הדופמינרגיות, כפי שמעידים מחקרים על רמת חומצה הומובנילית - HMA.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי העיקריות של קלונידין הן נמנום, סחרחורת, ברדיקרדיה, עצירות, יובש בפה ועלייה במשקל. עצבנות ודיספוריה מתפתחות לעיתים אצל ילדים זמן קצר לאחר תחילת הטיפול. דווח על מקרים של הופעה או החמרה של דיכאון. הפסקה פתאומית של קלונידין עלולה לגרום לעלייה חוזרת בלחץ הדם, טכיקרדיה, תסיסה פסיכומוטורית, כאבי שרירים, הזעה מוגברת, ריור, ואולי גם למצב דמוי מאניה. תוארו מקרים של עלייה חדה בטיקים עם הפסקת קלונידין, אשר נמשכה זמן רב למרות חידוש הטיפול בקלונידין. דווח על מספר מקרים של מוות פתאומי אצל ילדים במהלך או לאחר השימוש בקלונידין. עם זאת, ברוב המקרים הללו, גורמים אחרים עשויים לתרום למוות, ותפקידו של קלונידין נותר לא ברור.

התוויות נגד

יש להימנע משימוש בקלונידין בחולים עם מחלת שריר הלב או מסתמי הלב (במיוחד עם הגבלת תפוקת חדר שמאל), עילפון וברדיקרדיה. מחלת כליות (עקב סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם) היא התווית נגד יחסית. יש צורך בבדיקה מדוקדקת לאיתור הפרעות לב וכלי דם לפני הטיפול, ומומלץ ניטור קבוע של דופק, לחץ דם ו-ECG במהלך הטיפול.

השפעה רעילה

תופעות לוואי חמורות עלולות להתרחש עם הפסקה פתאומית או מנת יתר של קלונידין. ילדים עלולים להיות בסיכון מיוחד במצבים אלה. תסמונת גמילה מתרחשת לעיתים קרובות כאשר הורים אינם מבינים את החשיבות של ציות קפדני להוראות הרופא והילד מפספס מספר מנות של התרופה. מנת יתר עלולה להתרחש כאשר טבליות קלונידין מתבלבלות עם טבליות של תרופה אחרת, כגון מתילפנידאט, וכתוצאה מכך הילד נוטל שלוש טבליות במקום טבליה אחת. אפילו מינונים מינימליים של קלונידין (למשל, 0.1 מ"ג) עלולים להיות בעלי השפעה רעילה אצל ילדים. תסמיני מנת יתר כוללים ברדיקרדיה, דיכוי מערכת העצבים המרכזית, יתר לחץ דם לסירוגין עם תת לחץ דם, דיכוי נשימתי והיפותרמיה.

[ 3 ], [ 4 ]

טיפול בתסמונת טורט באמצעות תרופות אחרות

למרות שתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות מפחיתות רק במעט טיקים, הן שימושיות בטיפול בחולים עם טיקים קלים הסובלים גם מהפרעת קשב וריכוז (VHD), דיכאון או חרדה. תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות מומלצות גם כאשר טיקים מלווים בהרטבה לילית או הפרעות שינה. השימוש בהן עלול לגרום לטכיקרדיה ולשינויים באק"ג (עלייה במרווחי QRS, PR ו-QTc) עם סיכון פוטנציאלי לרעילות לבבית. לכן, נדרש ניטור קבוע של אק"ג, רמות תרופות בפלזמה וסימנים חיוניים. יש לקחת בחשבון גם את האפשרות של אינטראקציות בין תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות לתרופות אחרות. דווח על שבעה מקרים של מוות פתאומי, הקשורים אולי לשימוש בדסיפרמין ואימיפרמין. סלגילין עשוי להיות שימושי גם בשילוב של טיקים ו-VHD.

מחקרים פתוחים הראו כי ניקוטין יכול להגביר את השפעת הנוירולפטיקה על טיקים מוטוריים וקוליים בתסמונת טורט. מדענים ציינו ירידה משמעותית בחומרת הטיקים לאחר 24 שעות של שימוש במדבקת ניקוטין. השיפור נמשך בממוצע 11 ימים (אם הטיפול בתסמונת טורט לא הופרע). במחקרים פתוחים אחרים, תוצאות דומות התקבלו באמצעות מדבקת ניקוטין כמונותרפיה לתסמונת טורט. ניקוטין ידוע כמשפיע על מערכות נוירוטרנסמיטרים רבות. על ידי גירוי קולטני אצטילכולין ניקוטיניים, הוא מגביר את שחרורם של בטא-אנדורפין, דופמין, סרוטונין, נוראפינפרין, אצטילכולין וקורטיקוסטרואידים. עם זאת, המנגנון שבו ניקוטין מגביר את השפעת הנוירולפטיקה בתסמונת טורט נותר לא ברור. ההשפעה המגבירה של ניקוטין יכולה להיחסם על ידי האנטגוניסט לקולטן ניקוטיני מקמילאמין.

טיפול בתסמונת טורט באמצעות תרופות בנזודיאזפינים יעיל ביותר בעת שימוש בקלונאזפאם. ניתן להשתמש בקלונאזפאם:

1. כטיפול יחיד לדיכוי טיקים, במיוחד טיקים מוטוריים;
2. לטיפול בהפרעות חרדה נלוות, כולל התקפי פאניקה;
3. כאמצעי להגברת ההשפעה של תרופות נוירולפטיות.

מספר תרופות אחרות הוכחו כבעלות השפעות מועילות בתסמונת טורט במחקרים פתוחים: נלוקסון, אנטי-אנדרוגנים, אנטגוניסטים לסידן, ליתיום וקרבמזפין. בקלופן ואגוניסט לקולטן דופמין פרגוליד הוכחו כיעילים במידה בינונית במחקרים כפולי סמיות מבוקרי פלצבו. זריקות בוטולינום טוקסין שימשו לטיפול במספר מקרים של קופרוליה חמורה.