תסמונת טורט - מה קורה?

פתוגנזה של תסמונת טורט

גנטיקה

תסמונת טורט נחשבת כתופעת תורשתית, כהפרעה אוטוזומלית דומיננטית מונוגנית, עם חדירה גבוהה (אך לא מלאה) וביטוי משתנה של הגן הפתולוגי, המתבטא לא רק בהתפתחות של תסמונת טורט, אלא אולי גם ב-OCD, טיקים כרוניים - XT וטיקים חולפים - TT. ניתוח גנטי מראה ש-XT (ואולי TT) עשויים להיות ביטוי לאותו פגם גנטי כמו תסמונת טורט. מחקר על תאומים הראה ששיעור ההתאמה גבוה יותר בזוגות מונוזיגוטים (77-100% עבור כל גרסאות הטיקים) מאשר בזוגות דיזיגוטים - 23%. במקביל, נצפתה פער משמעותי בחומרת הטיקים בתאומים זהים. ניתוח קישור גנטי מתבצע כעת כדי לזהות את המיקום הכרומוזומלי של הגן האפשרי לתסמונת טורט.

תפקוד לקוי של הגרעינים הבסיסיים

ההערכה היא שגרעיני הבסיס מעורבים בעיקר בתהליך הפתולוגי של תסמונת טורט. הפרעות תנועה כמו מחלת פרקינסון וכוריאה של הנטינגטון קשורות לתפקוד לקוי של גרעיני הבסיס. נתונים ממחקרי הדמיה נוירו-מוחית מצטברים המצביעים על נוכחות של שינויים מבניים או תפקודיים בגרעיני הבסיס בחולים עם תסמונת טורט. לדוגמה, נפח הגרעיני הבסיס (במיוחד הגרעין העדשתי, המווסת תנועה) בצד שמאל בחולים עם תסמונת טורט היה מעט קטן יותר מאשר בקבוצת הביקורת. בנוסף, בחולים רבים עם תסמונת טורט, האסימטריה של גרעיני הבסיס המזוהה בדרך כלל נעדרת או מתהפכת. מחקר נוסף מצא ירידה משמעותית בפעילות בגרעיני הבסיס בצד ימין ב-5 מתוך 6 חולים עם תסמונת טורט, אך לא באף אחד מקבוצת הביקורת הבריאה. מחקר של 50 חולים עם תסמונת טורט גילה היפופרפוזיה בגרעין הזנב השמאלי, בסינגולט הקדמי ובקליפת המוח הקדם-מצחית הגבית בצד שמאל.

במחקר MRI כמותי של זוגות מונוזיגוטים בעלי סתירה בחומרת הטיקים, תאומים עם מחלה חמורה יותר החוו ירידה יחסית בנפח הגרעין הזנבי הימני והחדר הצידי השמאלי. כמו כן נקבע כי לא הייתה אסימטריה תקינה של החדרים הצידיים. נפחם של מבנים אחרים במוח ומידת האסימטריה שלהם לא היו שונים בין זוגות תאומים, אך כל התאומים בעלי סתירה בחומרת ידם חסרו אסימטריה תקינה של הגרעינים הזנביים. במחקר של זוגות מונוזיגוטים בעלי סתירה בחומרת תסמונת טורט, רמת הקישור של התרופה הרדיואקטיבית יודובנמיד, החוסם את קולטני דופמין D2, בגרעין הזנבי של תאומים עם תסמינים חמורים יותר הייתה גבוהה משמעותית מאשר אצל תאומים עם תסמינים קלים. זה אפשר לנו להציע שחומרת הטיקים תלויה ברגישות יתר של קולטני דופמין D2. מצד שני, מחקרים דומים בקרב תאומים מצביעים על חשיבותם של גורמים סביבתיים המשפיעים על הביטוי הפנוטיפי של תסמונת טורט.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

השערות נוירוכימיות

תפקידה של תפקוד לקוי של דופמינרגיה בפתוגנזה של תסמונת טורט נתמך על ידי הקלה בתסמינים תחת השפעת חוסמי קולטני דופמין והגברתם תחת השפעת חומרים המגבירים את פעילותן של מערכות מונו-אמינרגיות מרכזיות (L-DOPA, פסיכוסטימולנטים). מחקרים שלאחר המוות מצביעים על עלייה במספר הנוירונים הדופמינרגיים עצמם או אזורי קליטה חוזרת של דופמין פרה-סינפטיים בגרעין הזנב ובפוטמן. ממצאים אלה נתמכים על ידי מחקר שגילה עלייה של 37% בהצטברות של ליגנד הנקשר באופן ספציפי לטרנספורטר דופמין פרה-סינפטי בסטריאטום. תוצאה נוספת המאשרת גם היא את מעורבותן של מערכות דופמינרגיות היא ירידה ברמת חומצה הומובנילית בנוזל השדרה, דבר שעשוי לשקף ירידה במחזור הדופמין במערכת העצבים המרכזית.

תפקוד לקוי אפשרי של מערכות נוראדרנרגיות מרמז על ידי ההשפעה הטיפולית של אגוניסטים לקולטן α2-אדרנרגי ומחקרים נוירוכימיים אחרים. ילדים ומבוגרים עם תסמונת טורט סובלים מעקומת הפרשת הורמון גדילה שטוחה בתגובה לקלונידין. חולים עם תסמונת טורט סובלים גם מרמות מוגברות של NA ומטבוליט עיקרי שלו 3-מתוקסי-4-הידרוקסיפנילגליקול (MHPG) בנוזל השדרה בהשוואה לאלו בקבוצות הביקורת ובחולים עם OCD. בנוסף, רמות הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH) בפלזמה לפני ואחרי ניקור מותני והפרשת NA בשתן בחולים עם תסמונת טורט היו גבוהות מהנורמה. רמות NA בשתן היו בקורלציה עם ציוני חומרת הטיקים.

מדענים מצאו ריכוזים גבוהים משמעותית של גורם משחרר קורטיקוטרופין (CRF) בנוזל השדרה של חולים עם תסמונת טורט - בהשוואה לנורמה ומדדים דומים בחולים עם OCD. האינטראקציה בין CRF ו-NA בהתפתחות תגובת לחץ עשויה להסביר את העלייה בטיקים עם עלייה בחרדה ובלחץ.

מעורבותה של מערכת האופיואידים בפתוגנזה של תסמונת טורט אפשרית באמצעות נזק לבליטות אופיואידים אנדוגניות מהסטריאטום לפלידום ולסובסטנטיה ניגרה. דעה זו נתמכת על ידי נתונים המצביעים על ביטוי של דינורפין (אופיואיד אנדוגני) על ידי נוירוני השלכה GAM-ארגיים של הסטריאטום, כמו גם על האפשרות של אינדוקציה של גן הפרודינורפין דרך קולטני דופמין דמויי D1. מצד שני, הגן המקודד לפרה-פרואנקפלין נמצא תחת השפעה מעכבת טוניקית של קולטני דופמין D1. שינויים בתכולת דינורפין נצפו בחולים עם תסמונת טורט. מערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות מעורבות גם הן בפתוגנזה של תסמונת טורט: מסלולים סרוטונרגיים, כולינרגיים, כמו גם מסלולים מעוררים ומעכבים עם מתווכים של חומצות אמינו.

גורמים חיצוניים

מחקר שנערך על תאומים מונוזיגוטים, אשר אינם תואמים זה לזה בחומרת תסמיני תסמונת טורט, הראה כי לתאום עם תסמינים חמורים יותר היה משקל לידה נמוך יותר מאשר לתאום עם תסמינים קלים יותר. גורמים חיצוניים אחרים, במיוחד אלו הפועלים בתקופה הפרינטלית (כולל חומרים רעילים, תרופות מצד האם, לחץ מצד האם), כמו גם התחממות יתר, קוקאין, תרופות פסיכוסטימולנטיות או סטרואידים אנבוליים, עשויים גם הם להשפיע על הביטוי הפנוטיפי של תסמונת טורט. זיהומים, במיוחד סטרפטוקוקוס בטא המוליטי מקבוצה A, עשויים גם הם למלא תפקיד.

ישנם מדענים הסבורים כי הפרעה נוירופסיכיאטרית אוטואימונית עשויה להיות ביטוי חלקי של כוריאה של סידנהאם, המתבטאת חיצונית כתסמונת טורט. מאפייני הפרעה זו כוללים: הופעה פתאומית של המחלה עם התפתחות תסמיני OCD, תנועות מוגזמות ו/או היפראקטיביות, מהלך גלי עם החמרות והפוגות לסירוגין, נוכחות של סימנים אנמנסטיים או קליניים של זיהום סטרפטוקוקלי חדש בדרכי הנשימה העליונות. במהלך השלב האקוטי, בדיקה נוירולוגית עשויה לחשוף היפוטוניה שרירית, דיסארטריה, תנועות כוריאפורמיות. תצפיות גילו רמה מוגברת של נוגדנים אנטי-עצביים לגרעין הזנב בחולים עם תסמונת טורט, דבר התואם את גילוי הוסבי על רמה מוגברת של נוגדנים אנטי-עצביים בכוריאה של סידנהאם. מחקרים אחרונים הראו כי חלק מהחולים עם OCD וטיקים שהחלו בילדות סובלים מסמן תאי B שנמצא בעבר בראומטיזם.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]