תסמונת אנטי-פוספוליפידים - טיפול

הכיוונים העיקריים הבאים של טיפול תרופתי בתסמונת אנטי-פוספוליפידים מתוארים בספרות העולמית:

• גלוקוקורטיקואידים בשילוב עם נוגדי קרישה ותרופות נוגדות טסיות דם;
• מתן גלוקוקורטיקואידים יחד עם חומצה אצטילסליצילית;
• תיקון מערכת המוסטאזיס באמצעות נוגדי קרישה וסוכנים נוגדי טסיות דם;
• מונותרפיה עם חומצה אצטילסליצילית;
• מונותרפיה של נתרן הפרין;
• מינונים גבוהים של אימונוגלובולינים תוך ורידיים.

על פי חוקרים מסוימים, השימוש בפרדניזולון יחד עם חומצה אצטילסליצילית משפר את תוצאות ההריון אצל חולות עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים. מחברים אחרים מצביעים על מספר רב של סיבוכים כתוצאה מטיפול בגלוקוקורטיקואידים - כיבים בסטרואידים, סוכרת הריונית, אוסטאופורוזיס וכו'. יש לציין כי תופעות הלוואי הנ"ל נצפות בעת שימוש במינונים גבוהים של פרדניזולון - עד 60 מ"ג/יום.

מחקר שנערך על ידי פ. קאוצ'וק (1992) הדגים את יעילות טיפול בחומצה אצטילסליצילית במינון נמוך בשילוב עם נתרן הפרין בקבוצה אחת ופרדניזולון (40 מ"ג/יום) בקבוצה אחרת. אחוז התינוקות החיוניים שנולדו היה בערך זהה - כ-75%, אך סיבוכים רבים יותר נצפו בקבוצה שנטלה פרדניזולון.

נקבע כי טיפול משולב עם נוגדי קרישה ותרופות נוגדות טסיות (הפרין נתרן במינון של 10,000 יחידות בינלאומיות ליום + חומצה אצטילסליצילית במינון של 75 מ"ג ליום) יעיל יותר מאשר טיפול יחיד עם חומצה אצטילסליצילית - 71% ו-42% מהלידות הבריאותיות, בהתאמה.

ללא טיפול, לידת ילדים ברי קיימא נצפית רק ב-6% מהמקרים.

בשנים האחרונות, מחברים זרים ניסו לחלק חולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים לקבוצות על סמך נתונים אנמנסטיים ולאחר מכן מתן משטרי טיפול.

לכן, אצל נשים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים קלאסית עם היסטוריה של טרומבוז, יש צורך לרשום טיפול בהפרין משלבים מוקדמים של ההריון (מרגע ויזואליזציה של הביצית) תחת פיקוח של בדיקות קרישה, כמו גם חומצה אצטילסליצילית (81-100 מ"ג/יום), תרופה משולבת המכילה סידן וכולקלציפרול.

בנוכחות היסטוריה של רעלת הריון, בנוסף לטיפול נוגדי קרישה ונוגדי טסיות דם, משתמשים באימונוגלובולינים תוך ורידיים במינון של 400 מ"ג/ק"ג למשך 5 ימים בכל חודש (שיטה זו אינה בשימוש במדינתנו).

במקרה של אובדן עובר ללא היסטוריה של טרומבוז בכלי דם, משתמשים בטיפול נוגדי קרישה ונוגדי טסיות במינונים נמוכים לתחזוקה (חומצה אצטילסליצילית עד 100 מ"ג/יום, הפרין נתרן במינון של 10,000 יחב"ל/יום, הפרינים במשקל מולקולרי נמוך במינונים פרופילקטיים).

מחזור הדם של ACL אפילו בטיטרים גבוהים ללא היסטוריה של טרומבוז והפלה אינו דורש טיפול תרופתי; נדרשת רק השגחה.

פותחה והיא מיושמת תוכנית לטיפול בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים.

• טיפול בגלוקוקורטיקואידים במינון נמוך - 5-15 מ"ג/יום במונחים של פרדניזולון.
• תיקון הפרעות המוסטטיות באמצעות תרופות נוגדות טסיות ונוגדי קרישה.
• מניעת אי ספיקה שליה.
• מניעת הפעלה מחדש של זיהום ויראלי אצל נשאים של נגיף הרפס סימפלקס מסוג II וציטומגלווירוס.
• טיפול באי ספיקה שליה.
• פלסמפרזה טיפולית לפי האינדיקציות.

כיום, השימוש במינונים גבוהים של גלוקוקורטיקואידים (40-60 מ"ג/יום) נחשב ללא מוצדק עקב הסיכון הגבוה לתופעות לוואי. אנו משתמשים בטיפול בגלוקוקורטיקואידים במינונים נמוכים ובינוניים (5-15 מ"ג במונחים של פרדניזולון) לאורך כל ההריון ו-10-15 ימים לאחר הלידה, ולאחר מכן גמילה הדרגתית.

יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לתיקון הפרעות המוסטטיות בכלי הדם-טסיות הדם, הפרעות מיקרו-מחזור הדם. במקרה של תפקוד יתר של טסיות הדם, השימוש בדיפירידמול (75-150 מ"ג ליום) הוא המוצדק ביותר מבחינה פתוגנית. התרופה משפרת את זרימת הדם ברחם ובעובר, ומפחיתה הישנות של הפרעות מורפופונקציונליות בשליה. בנוסף, דיפירידמול הוא אחד התרופות הבודדות נגד טסיות הדם המותרות לשימוש בתחילת ההריון. ניטור פרמטרים המוסטטיים מתבצע אחת לשבועיים, במהלך בחירת הטיפול - בהתאם לאינדיקציות.

כחלופה, השימוש בחומצה אצטילסליצילית (81-100 מ"ג/יום) מקובל.

במקרים בהם פעילות טסיות דם פתולוגית משולבת עם היפר-קרישה בפלזמה והופעת סמנים של קרישת דם תוך-וסקולרית, שימוש מוקדם במינונים קטנים של נתרן הפרין (5000 יחידות 2-3 פעמים ביום באופן תת עורי) מוצדק מבחינה פתוגנית. משך הטיפול בהפרין קובע את חומרת הפרעות ההמוסטזיס. מתן מינונים קטנים של חומצה אצטילסליצילית (81-100 מ"ג/יום) מסייע להגביר את השפעת ההפרין ומונע התפתחות היפר-קרישה. השימוש בהפרינים בעלי מולקולות נמוכות נותר אחת השיטות העיקריות לטיפול פתוגנטי בתסמונת אנטי-פוספוליפידים.

כאשר משתמשים בהפרינים בעלי משקל מולקולרי נמוך, סיבוך אדיר כמו טרומבוציטופניה הנגרמת על ידי הפרין, הקשורה לתגובה חיסונית להיווצרות קומפלקס גורם הפרין-אנטי-הפרין של טסיות דם, מתפתח בתדירות נמוכה בהרבה.

הפרינים בעלי משקל מולקולרי נמוך נוטים פחות לגרום לאוסטאופורוזיס אפילו בשימוש ארוך טווח, מה שהופך את השימוש בהם במהלך ההריון לבטוח ומוצדק יותר.

למניעת אוסטאופורוזיס, נקבעים תכשירי סידן - 1500 מ"ג/יום של סידן פחמתי בשילוב עם כולקלציפרול.

הפרינים דלי מולקולות גורמים לסיבוכים דימומיים בתדירות נמוכה יותר בהשוואה להפרין נתרן, וסיבוכים אלה פחות מסוכנים. הסננה וכאב, המטומות, הנפוצות בזריקות הפרין נתרן, פחות בולטות משמעותית בעת שימוש בהפרינים דלי מולקולות, כך שהמטופלים סובלים אותם טוב יותר, מה שמאפשר שימוש ארוך טווח בתרופות.

שלא כמו הפרין נתרן קונבנציונלי, הפרינים בעלי משקל מולקולרי נמוך, ככלל, אינם מגרים או משפרים את צבירת הטסיות, אלא להיפך, מחלישים אותה, מה שהופך את השימוש בהם לעדיף למניעת פקקת.

הפרינים בעלי משקל מולקולרי נמוך שמרו על התכונות החיוביות של הפרין נתרן. חשוב ביותר שהם לא יחדרו את מחסום השליה וניתן להשתמש בהם למניעה וטיפול בנשים בהריון ללא כל השלכות שליליות על העובר והילוד.

התרופות העיקריות המשמשות בפרקטיקה המיילדותית הן אנוקספרין נתרן, דלטפרין נתרן וסידן נדרופרין. למטרות טיפוליות, מוצדק להשתמש בתרופות פעמיים ביום, מכיוון שזמן מחצית החיים שלהן הוא עד 4 שעות, אך השפעת התרופות נמשכת עד 24 שעות. השימוש בהפרינים בעלי מולקולות נמוכות במינונים נמוכים אינו דורש שליטה קפדנית על עצירת דימום כמו בעת שימוש בהפרין נתרן. מינוני תרופות:

• אנוקספרין נתרן - מינון מניעתי 20-40 מ"ג פעם ביום, טיפולי - 1 מ"ג/ק"ג משקל גוף (חלוקת המינון היומי לזריקה תת עורית אחת או שתיים);
• דלטפרין נתרן - 2500-5000 יחב"ל 1-2 פעמים ביום או 50 יחב"ל/ק"ג משקל גוף;
• נדרופארין סידן - 0.3-0.6 מ"ל (2850-5700 יחב"ל) 1-2 פעמים ביום, המינון הטיפולי הוא 0.01 מ"ל (95 יחב"ל) / ק"ג 2 פעמים ביום. עם זאת, טיפול משולב עם גלוקוקורטיקואידים, אימונוגלובולינים, נוגדי קרישה וסוכנים נוגדי טסיות דם לא תמיד מוביל לתוצאה הרצויה עקב התפתחות אפשרית של אי סבילות לתרופה, יעילות לא מספקת של המינונים המשמשים, וכן עקב הופעת תופעות לוואי. בנוסף, קיימת קטגוריה של חולים עמידים לטיפול תרופתי.

לפלזמפרזיס מספר השפעות ספציפיות. היא מקדמת ניקוי רעלים, תיקון תכונות ריאולוגיות של הדם, תיקון חיסוני ורגישות מוגברת לחומרים אנדוגניים ורפואיים. זה יוצר תנאים מוקדמים לשימוש בה בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים.

השימוש בפלסמפרזיס מחוץ להריון מאפשר להפחית את פעילות התהליך האוטואימוני, לנרמל הפרעות המוסטטיות לפני תקופת ההיריון, שכן ההריון הופך לרגע קריטי במהלך תסמונת האנטי-פוספוליפידים עקב התפתחות היפר-קרישה אצל חולים אלו.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

אינדיקציות לפלזמפרזיס במהלך ההריון

• פעילות גבוהה של תהליך אוטואימוני;
• היפר-קרישה כביטוי של תסמונת קרישה תוך-וסקולרית כרונית מפושטת, שאינה תואמת את גיל ההיריון ואינה ניתנת לתיקון באמצעות תרופות;
• תגובות אלרגיות למתן נוגדי קרישה ותרופות נוגדות טסיות דם;
• הפעלת זיהום חיידקי-ויראלי (כוריואמיוניטיס) במהלך ההריון בתגובה לגלוקוקורטיקואידים בשימוש;
• החמרה של דלקת קיבה כרונית ו/או כיב קיבה, כיב תריסריון, המחייבת הפחתה במינון גלוקוקורטיקואידים או הפסקת טיפול מדכא חיסון.

טכניקת הפלזמפרזיס כוללת דיפוזיה של 30% מנפח הפלזמה במחזור הדם בפגישה אחת, שהם 600-900 מ"ל. החלפת הפלזמה מתבצעת באמצעות תמיסות קולואידליות וקריסטלואידיות. היחס בין נפח הפלזמה המוסרת לנפח תמיסות החלפת הפלזמה הוא 1:1 מחוץ להריון, ו-1:1.2 במהלך ההריון באמצעות 100 מ"ל של תמיסת אלבומין 10%. פלזמפרזיס הפכה לשיטה יעילה לטיפול בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים וניתן להשתמש בה בשילוב עם תרופות אחרות.

במקרים מסוימים, במיוחד אצל נשאים של הנגיף, שימוש ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים עלול לגרום לדלקת כוריאואמיוניטיס, אשר משפיעה לרעה על מהלך ההריון ומובילה לזיהום העובר. על מנת למנוע הפעלת זיהום כרוני, משתמשים בטפטוף תוך ורידי של אימונוגלובולין אנושי רגיל במינון של 25 מ"ל כל יומיים שלוש פעמים בכל שליש הריון או תמיסה של 10% של אימונוגלובולין (γ-גלובולין) במינון של 5 גרם במרווחים של 1-2 ימים, 2 מתן בכל קורס.

יש לבצע בדיקה והכנת תרופות של חולות עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים לפני ההריון. הבדיקה מתחילה באיסוף אנמנזה, תוך שימת לב לאובדן הריון בשלבים שונים של ההריון, התפתחות גסטוזה, היפותרופיה עוברית, אי ספיקה שליה, פקקת בלוקליזציות שונות. השלב הבא הוא קביעת נוכחות נוגד קרישה של זאבת, LAC ובקרת המוסטאזיס. במקרה של בדיקה חיובית לנוגד קרישה של זאבת ונוכחות LAC, יש לחזור על הבדיקה במרווח של 6-8 שבועות. במהלך תקופה זו, יש לבצע בדיקה וטיפול בזיהומים המועברים במגע מיני, כמו גם בדיקה מקיפה, הכוללת פרופיל הורמונלי, HSG, אולטרסאונד, ייעוץ גנטי. במקרה של בדיקות חיוביות חוזרות ונשנות לנוגד קרישה של זאבת ושינויים בפרמטרי המוסטאזוגרמה, יש להתחיל את הטיפול מחוץ להריון. הטיפול נבחר באופן אינדיבידואלי בהתאם לפעילות התהליך האוטואימוני, והוא כולל חומרים נוגדי טסיות, נוגדי קרישה, גלוקוקורטיקואידים, ובמידת הצורך, פלסמפרזה טיפולית מחוץ להריון.

אינדיקציות להתייעצות עם מומחים אחרים

מיילדים וגינקולוגים מטפלים בחולים עם היסטוריה של פקקת יחד עם מנתחי כלי דם. במקרה של פקקת ורידית בתקופה שלאחר הלידה, השאלה של החלפת נוגדי קרישה ישירים (הפרין נתרן) בנוגדי קרישה עקיפים (אנטגוניסט ויטמין K - וורפרין) ומשך הטיפול האנטי-תרומבוטי נקבעים יחד עם מנתח כלי דם. במקרה של פקקת של כלי דם מוחיים, אי ספיקת כבד (פקקת ורידים בכבד - תסמונת באד-קיארי), פקקת של כלי דם מזנטריים (נמק מעיים, דלקת הצפק), תסמונת נפרוטית, אי ספיקת כליות, פקקת של עורקי הרשתית, יש צורך בהתייעצות עם נוירולוג, הפטולוג, נפרולוג, מנתח, ראומטולוג, רופא עיניים וכו'.

טיפול כירורגי בתסמונת אנטי-פוספוליפידים

הצורך בטיפול כירורגי עולה במקרה של פקקת במהלך ההריון ובתקופה שלאחר הלידה. שאלת הצורך בטיפול כירורגי, כולל התקנת מסנן קאווה למניעת תסחיף ריאתי, מוכרעת במשותף עם מנתחי כלי דם.

ניהול הריון

• בשלבים המוקדמים של ההיריון, פעילות התהליך האוטואימוני מנוטרת, כולל קביעת נוגד קרישה של זאבת, נוגדנים נוגדי פוספוליפידים, נוגדנים נוגדי קרדיוליפין, ובקרת המוסטאזיס עם בחירה אישית של מינונים של תרופות נוגדות קרישה, נוגדות טסיות וגלוקוקורטיקואידים.
• בעת ביצוע טיפול נוגדי קרישה, נדרשת בדיקת דם קלינית שבועית עם ספירת טסיות דם בשלושת השבועות הראשונים לאבחון בזמן של טרומבוציטופניה, ולאחר מכן לפחות פעם בשבועיים.
• פטומטריה אולטרסאונד מבוצעת כדי לעקוב אחר קצב הגדילה וההתפתחות של העובר; החל משבוע 16 להריון, פטומטריה מבוצעת במרווחים של 3-4 שבועות כדי לעקוב אחר קצב הגדילה של העובר וכמות מי השפיר.
• בשליש השני של ההריון, מתבצעים בדיקות וטיפול בזיהומים המועברים במגע מיני, וכן מנוטר מצב צוואר הרחם.
• בשליש השני והשלישי של ההיריון, נבדקים תפקודי הכבד והכליות: הערכת נוכחות פרוטאינוריה, רמות קריאטינין, אוריאה, אנזימים - אלנין אמינוטרנספראז, אספרטט אמינוטרנספראז.
• אולטרסאונד דופלר משמש לאבחון וטיפול בזמן של ביטויים של אי ספיקה שליה, וכן להערכת יעילות הטיפול.
• CTG משבוע 33-34 להריון משמש להערכת מצב העובר ולבחירת מועד ושיטת הלידה.
• במהלך הלידה, יש צורך במעקב לב קפדני עקב היפוקסיה עוברית כרונית תוך רחמית בדרגות חומרה שונות והאפשרות לפתח היפוקסיה עוברית תוך רחמית חריפה על רקעה, וכן עקב הסיכון המוגבר להיפרדות שליה הממוקמת בדרך כלל.
• מצבן של יולדות בלידה מנוטר, מכיוון שהסיכון לסיבוכים תרומבואמבוליים עולה בתקופה שלאחר הלידה. טיפול בגלוקוקורטיקואידים נמשך שבועיים לאחר הלידה עם הפסקה הדרגתית.
• מערכת המוסטאזיס מנוטרת מיד לפני הלידה, במהלך הלידה, וביום השלישי עד החמישי לאחר הלידה. במקרה של היפר-קרישה חמורה, יש צורך לרשום הפרין נתרן 10-15 אלף יחידות ליום באופן תת עורי למשך 10 ימים, וחומצה אצטילסליצילית עד 100 מ"ג ליום למשך חודש. בחולים המקבלים תרופות נוגדות טסיות ונוגדי קרישה, ההנקה מדוכאת. במקרה של שינויים קצרי טווח במערכת המוסטאזיס המגיבים לטיפול תרופתי, ניתן לדחות את ההנקה למשך הטיפול תוך שמירה על הנקה.

חינוך מטופלים

אם מאובחנת אצל המטופלת תסמונת אנטי-פוספוליפידים, יש ליידע אותה על הצורך בטיפול במהלך ההריון ועל מעקב אחר העובר. אם מופיעים סימנים של פקקת ורידית של כלי הדם ברגליים - אדמומיות, נפיחות, כאב לאורך הוורידים - יש לפנות מיד לרופא.

ניהול נוסף של המטופל

חולות עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים עם פקקת בכלי דם זקוקות למעקב והשגחה על המוסטאזיס על ידי מנתח כלי דם וראומטולוג גם לאחר סיום ההריון. שאלת הכדאיות ומשך הטיפול בנוגדי קרישה ונוגדי טסיות דם (כולל חומצה אצטילסליצילית וורפרין) נקבעת באופן פרטני.