תסמונת די ג'ורג': תסמינים, אבחון, טיפול

תסמונת די ג'ורג' הקלאסית תוארה בחולים עם פנוטיפ אופייני הכולל מומים לבביים ופנים, אנדוקרינופתיה והיפופלזיה של התימוס. התסמונת עשויה להיות קשורה גם לאנומליות התפתחותיות אחרות.

פתוגנזה של תסמונת די ג'ורג'

לרוב החולים עם פנוטיפ תסמונת די-ג'ורג' הייתה סטייה כרומוזומלית המיזיגוטית אופיינית בצורת מחיקה 22qll.2. חריגה כרומוזומלית זו היא אחת הנפוצות ביותר באוכלוסייה (1:4000). מחקרים נוספים הראו כי מחיקות באזור 22qll.2 מובילות לווריאציות קליניות שונות של התסמונת. פגמים אימונולוגיים נעים בין אפלזיה תימית מלאה עם מאפיינים קליניים של SCID (0.1% מכלל מקרי הסטייה) ועד לתפקוד חיסוני תקין כמעט.

בנוסף לסטייה הנפוצה ביותר 22qll.2, הפנוטיפ של תסמונת די-ג'ורג' מזוהה בחולים עם מחיקה 10p13-14 (2% מכלל המקרים), כמו גם בילודים עם פטופתיה אלכוהולית, סוכרת אימהית, פטופתיה איזוטרטינואידית. בהקשר זה, הוחלט לכנות את המחלה בקבוצת החולים העיקרית תסמונת די-ג'ורג' עם מחיקה 22qll.2.

בנוסף, הביטוי הפנוטיפי של המחיקה 22qll.2 אצל חולים רבים נקרא תסמונת ולוקרדיופציאלית או אנומליה קובוטרנקלית של הפנים. תסמונות אלו אינן כוללות פגמים אימונולוגיים.

עד כה, הגן האחראי לפגמים העיקריים בתסמונת די-ג'ורג' לא זוהה, אך נחקרים מספר מועמדים הממוקמים על כרומוזום 22. רבים מהמבנים שניזוקו בתסמונת המחיקה של 22qll הם נגזרות של המנגנון הברכיוצפלי, שמקורן בקרומי תאי גנגליון. ההנחה היא שכשל הגן/גנים המקודדים לגורמי שעתוק המתבטאים בתאי מזודרם ואנדודרם עשוי להיות הבסיס להתפתחות תסמונת די-ג'ורג'. בהיעדרם, תאי עלעלי העובר אינם נודדים כראוי במהלך היווצרות הצינור העצבי, התימוס, הלב וכלי הדם הגדולים.

תסמינים של תסמונת די ג'ורג'

תסמונת די-ג'ורג' "המלאה" עם הפרעות אימונולוגיות בולטות היא נדירה ביותר. בהקשר זה, רוב החולים עם התסמונת מגיעים תחילה לתשומת ליבם של מומחים בתחומי התמחויות אחרים, בעיקר קרדיולוגים.

הביטויים הקליניים העיקריים של תסמונת די ג'ורג' הם:

• פגמים בלב ובכלי דם גדולים (צינור עורקי פטנט, אנומליות בקשת אבי העורקים, טטרלוגיית פאלוט וזניה, טרנספוזיציה של כלי הדם העורקיים הגדולים, קשת אבי העורקים בצד ימין, התכווצות אבי העורקים, עורקים תת-בריחיים חריגים). פגמים בכלי דם גדולים משולבים לעיתים קרובות עם מומי לב (אפלסיה או אטרזיה של המסתם הטריקוספידלי, פגמים במחיצה הבין-חדרית ובין-טריאלית).
• התקפים היפוקלצמיים כתוצאה מהיפופלזיה של בלוטת התריס ומחסור בהורמון פרהתירואיד.
• חוסר בהורמון גדילה.
• אנומליות שלדיות בפנים: חיך גותי, שסעים בפנים, גשר אף רחב, היפרטלוריזם, פה של דג, אוזניים נמוכות עם תלתל לא מפותח וקצה מחודד.
• פתולוגיה אופתלמולוגית: פתולוגיה של כלי הדם ברשתית, דיסגנזה של החדר הקדמי, קולובומה.
• אנומליות במבנה הגרון, הלוע, קנה הנשימה, האוזן הפנימית והוושט (לרינגומלאציה, טרכיאומלציה, ריפלוקס קיבתי-ושטי, חירשות, הפרעות בליעה).
• אנומליות דנטליות: התפרצות מאוחרת, היפופלזיה של אמייל.
• הפרעות במערכת העצבים המרכזית: מיאלומנינגוצלה, ניוון קורטיקלי, היפופלזיה של הצרבלום.
• מומים בכליות: הידרונפרוזיס, ניוון, ריפלוקס.
• אנומליות שלדיות: פולידקטיליה, היעדר ציפורניים.
• מומים במערכת העיכול: אטרזיה אנאלית, פיסטולות אנאליות.
• התפתחות דיבור מאוחרת.
• התפתחות מוטורית מאוחרת.
• פתולוגיה פסיכיאטרית: תסמונת היפראקטיביות, סכיזופרניה.
• הפרעות אימונולוגיות.

כפי שצוין לעיל, דרגת ההפרעות החיסוניות משתנה מאוד. חלק מהחולים מאופיינים בתמונה קלינית של חוסר חיסוני משולב, עם זיהומים ויראליים חמורים (CMV מפושט, אדנווירוס, זיהומי רוטה-וירוס), דלקת ריאות. רוב החולים אינם מאופיינים בזיהומים אופורטוניסטיים מסכני חיים, אך הם חווים דלקת אוזניים וסינוסיטיס חוזרות, בין היתר עקב אנומליות במבנה שלד הפנים.

בנוכחות מחסור חמור בתאי T, חולים עם תסמונת די ג'ורג' חווים לעיתים קרובות מחלות אוטואימוניות (ציטופניה, דלקת בלוטת התריס האוטואימונית) וסיכון מוגבר לפתח סרטן.

ביטויים אימונולוגיים אופייניים לצורה המלאה של התסמונת הם ירידה משמעותית במספר תאי CD3+, CD4+, CD8+ במחזור הדם וירידה חדה בפעילותם השגשוגית הנגרמת על ידי מיטוגנים ואנטיגנים. מספר תאי B ו-NK הוא תקין. ככלל, התגובה לאנטיגנים רב-סוכריים נפגעת. ריכוזי אימונוגלובולינים בסרום נמצאים בטווח הנורמלי ברוב המקרים, אולם אצל חלק מהחולים מתגלות הפרעות שונות, החל מחסר סלקטיבי ב-IgA ועד אגמגלובולינמיה.

טיפול בתסמונת די ג'ורג'

מבחינת ביטוייה הקליניים ותוחלת החיים של החולים, הצורה המלאה של תסמונת די-ג'ורג' דומה ל-SCID. ישנם תיאורים בודדים של השתלות מח עצם בחולים עם תסמונת די-ג'ורג' המלאה בספרות, אולם, בהתחשב במנגנון התפתחות התסמונת, שבו התבגרות תאי T נפגעת עקב היעדר אפיתל התימוס, השתלה עבור חולים כאלה אינה תמיד יעילה. השתלת רקמת אפיתל התימוס מוצדקת עבור חולים עם הצורה המלאה של התסמונת. לאחר השתלת רקמת אפיתל התימוס, נצפתה שחזור של מספר ופעילות תפקודית של תאי T.

חולים עם הפרעות חיסוניות חלקיות זקוקים לעיתים קרובות לטיפול פרופילקטי אנטי-מיקרוביאלי ואנטי-ויראלי.

במקרה של ירידה בריכוזי אימונוגלובולינים בסרום, מתבצע טיפול חלופי באימונוגלובולינים תוך ורידיים. טיפול כירורגי מתבצע לתיקון פגמים התפתחותיים.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה ואיכות החיים של חולים עם תסמונת די-ג'ורג' תלויות לעיתים קרובות בחומרתם ובמידת התיקון של פגמים קרדיולוגיים ואנדוקרינולוגיים, ולא אימונולוגיים.