סרטן הערמונית גרורתי - טיפול

מעצם הגדרתו, סרטן ערמונית מקומי מתקדם וגרורתי אינו ניתן לטיפול רדיקלי. מבחינה היסטורית, רוב החולים אובחנו עם צורה זו של המחלה. עם זאת, עם כניסתה של עידן בדיקות ה-PSA, המצב השתנה לטובה. למרות זאת, עדיין ישנם גברים רבים בעולם המאובחנים עם המחלה בשלב מאוחר.

סרטן ערמונית מתקדם מקומית פירושו שהוא התפשט מעבר לקפסולה ללא גרורות מרוחקות או גרורות בבלוטות הלימפה האזוריות. סרטן ערמונית גרורתי פירושו גרורות בבלוטות הלימפה, גרורות בעצמות או גרורות ברקמות רכות.

שיטת הטיפול העיקרית לחולים עם צורות מתקדמות מקומית וגרורתיות של סרטן הערמונית היא טיפול הורמונלי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית

יעילותו של טיפול הורמונלי (סירוס כירורגי ומתן אסטרוגן) בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי הודגמה לראשונה בשנת 1941.

מאז, טיפול הורמונלי היה אחת השיטות העיקריות לטיפול בחולים עם צורות מתקדמות של סרטן הערמונית. כיום, השימוש בטיפול הורמונלי אינו מוגבל לקבוצת חולים עם צורות גרורתיות של המחלה; השימוש בו כטיפול יחיד או כחלק מטיפול רב-מודאלי נידון גם עבור סרטן ערמונית שאינו גרורתי.

בסיס מולקולרי של בקרה הורמונלית של הערמונית

צמיחה, פעילות תפקודית והתפשטות של תאי הערמונית אפשריים עם גירוי מספק על ידי אנדרוגנים. האנדרוגן העיקרי במחזור הדם הוא טסטוסטרון. למרות שאין לו תכונות אונקוגניות, הוא הכרחי לגדילת תאי הגידול.

המקור העיקרי לאנדרוגנים בגוף הגברי הם האשכים, כ-5-10% מהאנדרוגנים מסונתזים על ידי בלוטת יותרת הכליה. יותר ממחצית הטסטוסטרון בדם קשור להורמון המין, כ-40% לאלבומין. הצורה הפעילה והלא קשורה של טסטוסטרון היא רק 3%.

לאחר דיפוזיה פסיבית דרך קרום התא, טסטוסטרון מומר לדיהידרוטסטוסטרון על ידי האנזים 5-α-רדוקטאז. למרות שההשפעות הפיזיולוגיות של טסטוסטרון ודיהידרוטסטוסטרון דומות, האחרון פעיל פי 13. ההשפעה הביולוגית של שני החומרים מתממשת על ידי קשירה לקולטני אנדרוגן הנמצאים בציטופלזמה של התאים. לאחר מכן, קומפלקס הליגנד-קולטן עובר לגרעין התא, שם הוא מתחבר לאזורי מקדם ספציפיים של גנים.

הפרשת טסטוסטרון נמצאת תחת השפעה מווסתת של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-גונאדלי. LHRH המופרש על ידי ההיפותלמוס מגרה את הפרשת LH ו-FSH בבלוטת יותרת המוח הקדמית. פעולת ה-LH מכוונת לגירוי הפרשת הטסטוסטרון על ידי תאי ליידיג אינטרסטיציאליים באשכים.

משוב שלילי עם ההיפותלמוס מסופק על ידי אנדרוגנים ואסטרוגנים הנמצאים במחזור הדם, הנוצרים מאנדרוגנים כתוצאה מביו-טרנספורמציה.

ויסות סינתזת האנדרוגנים בבלוטות יותרת הכליה מתרחש דרך הציר "היפותלמוס (גורם משחרר קורטיקוטרופין) בלוטת יותרת המוח (הורמון אדרנוקורטיקוטרופי) - בלוטות יותרת הכליה (אנדרוגנים)" באמצעות מנגנון משוב. כמעט כל האנדרוגנים המופרשים על ידי בלוטות יותרת הכליה נמצאים במצב קשור לאלבומין, פעילותם התפקודית נמוכה ביותר בהשוואה לטסטוסטרון ודיהידרוטסטוסטרון. רמת האנדרוגנים המופרשים על ידי בלוטות יותרת הכליה נשארת באותה רמה לאחר כריתת אורכידמיה דו-צדדית.

חסך אנדרוגנים מתאי הערמונית מסתיים באפופטוזיס שלהם (מוות תאי מתוכנת).

יצירת חסימת אנדרוגנים

כיום, שני עקרונות עיקריים משמשים ליצירת חסימת אנדרוגנים:

• דיכוי הפרשת אנדרוגנים על ידי האשכים באמצעות סירוס רפואי או כירורגי;
• עיכוב פעולת האנדרוגנים הנמצאים במחזור הדם ברמת האינטראקציה בין קולטנים בתאי הערמונית (אנטי-אנדרוגנים).

השילוב של שני עקרונות אלה בא לידי ביטוי במושג "חסימת אנדרוגנים מקסימלית (או מלאה)"

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

ירידה ברמות הטסטוסטרון בדם (סירוס)

כריתת אורכידם דו-צדדית

כריתת אורכיקטומיה דו-צדדית מובילה לירידה ברמות הטסטוסטרון לפחות מ-50 ננוגרם/דציליטר בפרק זמן קצר (בהתבסס על תוצאות הניתוחים, רמה זו נחשבת סירוס). 24 שעות לאחר סירוס כירורגי, ריכוז הטסטוסטרון יורד ב-90%. בהתחשב בכך, כריתת אורכיקטומיה דו-צדדית נחשבת לתקן "הזהב" ליצירת חסימת אנדרוגנים, כאשר יעילותן של כל השיטות האחרות מוערכת בהשוואה לניתוח זה.

ניתוח זה יכול להתבצע על בסיס אמבולטורי תחת הרדמה מקומית באמצעות אחת משתי שיטות: כריתת אורכיקטומיה מלאה או כריתת אורכיקטומיה תת-קפסולרית עם שימור האפידידימיס והשכבה הבטנית של קרום הנרתיק. כריתת אורכיקטומיה תת-קפסולרית מאפשרת למטופלות להימנע מההשפעה הפסיכולוגית השלילית של שק האשכים "ריק", אך דורשת את תשומת ליבו של אורולוג כדי להסיר לחלוטין רקמה תוך-אשכית המכילה תאי ליידיג. אם הניתוח מבוצע בצורה נכונה מבחינה טכנית, תוצאות כריתת אורכיקטומיה פרופויית ותת-קפסולרית זהות.

לאחרונה ניתן לציין ירידה בשכיחות הסירוס הכירורגי, הקשורה לאופי הדיאטוני של המחלה בשלבים המוקדמים, כמו גם לשימוש בשיטות טיפול תרופתיות המקבילות ביעילותן לסירוס.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

אסטרוגנים

לאסטרוגנים מנגנון פעולה רב-רכיבי:

• ירידה בהפרשת LHRH עקב מנגנון משוב:
• אי-אקטיבציה של אנדרוגנים;
• עיכוב ישיר של תפקוד תאי ליידיג:
• השפעה ציטוטוקסית ישירה על אפיתל הערמונית (הוכחה רק במבחנה).

האסטרוגן הנפוץ ביותר הוא דיאתילסטילבסטרול. השימוש באסטרוגנים מוגבל עקב רמת הקרדיו-רעילות הגבוהה והסיכון לסיבוכים בכלי הדם (תכונות טרומבוגניות של מטבוליטים של אסטרוגן) אפילו במינונים נמוכים (1 מ"ג), למרות יעילות דומה לסירוס כירורגי.

נכון לעכשיו, העניין בטיפול באסטרוגן מבוסס על שלוש עמדות.

• בהשוואה לאגוניסטים של קולטן LHRH, אסטרוגנים זולים יותר ואינם גורמים לתופעות לוואי מסוכנות (אוסטאופורוזיס, פגיעה קוגניטיבית).
• אסטרוגנים יעילים מאוד בחולים עם סרטן ערמונית עמיד לאנדרוגנים.
• כעת התגלו קולטני אסטרוגן חדשים מדרג בטא, אשר ככל הנראה קשורים לאונקוגנזה של הערמונית.

כדי למנוע רעילות קרדיווסקולרית של אסטרוגנים, מוצע להשתמש בדרך פרנטרלית של מתן תרופות (כדי למנוע היווצרות מטבוליטים רעילים עקב אפקט המעבר הראשון דרך הכבד), כמו גם תרופות קרדיו-פרוטקטיביות. עם זאת, מחקרים הראו כי השימוש בנוגדי קרישה ותרופות נוגדות טסיות על סמך השפעתם האנגיו-פרוטקטיבית אינו מפחית בפועל את הסיכון לסיבוכים תרומבואמבוליים.

[ 21 ], [ 22 ]

מעכבי שחרור הורמונים

אגוניסטים לשחרור הורמונים (LHRH) (בוזרלין, גוזרלין, לופרורלין, טריפטורלין) הם אנלוגים סינתטיים של LHRH. מנגנון הפעולה שלהם מורכב מגירוי ראשוני של קולטני LHRH בבלוטת יותרת המוח והפרשת LH ו-FSH, אשר מגבירים את ייצור הטסטוסטרון על ידי תאי ליידיג. לאחר 2-4 שבועות, מנגנון המשוב מדכא את הסינתזה של LH ו-FSH בבלוטת יותרת המוח, מה שמוביל לירידה ברמות הטסטוסטרון בדם לרמות סירוס. עם זאת, השימוש באגוניסטים לקולטן LHRH אינו משיג זאת בכ-10% מהמקרים.

מטא-אנליזה של 24 מחקרים גדולים שכללו כ-6,600 חולים מצאה כי הישרדותם של חולים בסרטן הערמונית שטופלו באגוניסטים של קולטן LHRH בלבד לא הייתה שונה מזו של חולים שעברו כריתת אשכים דו-צדדית.

ה"התלקחות" הראשונית של ריכוז LH, ובהתאם טסטוסטרון בדם, מתחילה 2-3 ימים לאחר הזרקת תרופות אלו ונמשכת עד 10-20 ימים. "התלקחות" כזו יכולה להוביל להחמרה מסכנת חיים של תסמיני המחלה, במיוחד בחולים עם צורותיה הנפוצות. בין התסמינים הללו יש למנות כאבי עצמות, עצירת שתן חריפה, אי ספיקת כליות עקב חסימה של השופכנים, לחץ על חוט השדרה, סיבוכים חמורים ממערכת הלב וכלי הדם עקב נטייה לקרישת יתר. ישנם הבדלים בין תופעות של "התלקחות קלינית" ל"התלקחות ביוכימית" (רמות PSA מוגברות). חולים עם נזק גדול לרקמת העצם, שהוא סימפטומטי (כ-4-10% מהחולים עם מחלה בשלב M1), הם הרגישים ביותר לתופעת "התלקחות קלינית".

בעת שימוש באגוניסטים של קולטן LHRH, יש צורך במקביל לרשום תרופות אנטי-אנדרוגניות, אשר מונעות את ההשפעות הלא רצויות המתוארות של עלייה ברמות הטסטוסטרון. אנטי-אנדרוגנים משמשים במשך 21-28 ימים.

עבור חולים עם סיכון גבוה לדחיסה על חוט השדרה, יש צורך להשתמש בתכשירים המובילים לירידה מהירה ברמות הטסטוסטרון בדם (סירוס כירורגי, אנטגוניסטים של LHRH).

שחרור אנטגוניסטים של קולטני הורמונים

מתן אנטגוניסטים לקולטן LHRH (צטרורליקס) גורם לירידה מהירה ברמות הטסטוסטרון עקב חסימת קולטני LHRH בבלוטת יותרת המוח: תוך 24 שעות לאחר מתן התרופה, ריכוז ה-LH יורד ל-84%. בהינתן זאת, אין צורך במתן תרופות אנטי-אנדרוגניות עקב היעדר תופעת ה"התלקחות".

יעילות המונותרפיה עם אנטגוניסטים של LHRH דומה לזו של אגוניסטים של LHRH הניתנים בשילוב עם אנטי-אנדרוגנים.

האפשרות של שימוש נרחב בתרופות בקבוצה זו מסתבכת עקב מספר עובדות. רוב האנטגוניסטים של קולטן LHRH מסוגלים לגרום לתגובות אלרגיות חמורות בתיווך היסטמין, כולל לאחר מתן מוצלח קודם. לאור זאת, תרופות אלו נרשמות לחולים שסירבו לסירוס כירורגי, שעבורם אפשרויות תרופתיות אחרות לטיפול הורמונלי אינן אפשריות.

צוות רפואי מפקח על המטופל במשך 30 דקות לאחר מתן התרופה עקב הסיכון הגבוה לתגובות אלרגיות.

מעכבי סינתזת אנדרוגנים

קטוקונזול היא תרופה אנטי-פטרייתית דרך הפה המעכבת את הסינתזה של אנדרוגנים על ידי בלוטות יותרת הכליה וטסטוסטרון על ידי תאי ליידיג. ההשפעה לאחר מתן התרופה מתרחשת מהר מאוד, לפעמים תוך 4 שעות לאחר מתן התרופה: גם ההשפעה של קטוקונזול הפיכה במהירות, ולכן יש צורך במשטר מינון קבוע (400 מ"ג כל 8 שעות) כדי לשמור על רמת טסטוסטרון נמוכה.

קטוקונזול היא תרופה נסבלת ויעילה למדי; היא ניתנת לחולים שעבורם טיפול הורמונלי קו ראשון הוכח כלא יעיל.

למרות ההשפעה המתפתחת במהירות, טיפול ארוך טווח בקטוקונזול בחולים ללא אפנון הורמונלי במקביל (כירורגי, סירוס תרופתי) מוביל לעלייה הדרגתית ברמות הטסטוסטרון בדם לערכים נורמליים תוך 5 חודשים.

נכון לעכשיו, השימוש בקטוקונזול מוגבל לקבוצת חולים עם סרטן ערמונית עמיד לאנדרוגנים.
תופעות הלוואי של טיפול בקטוקונזול כוללות גינקומסטיה, עייפות, חולשה כללית, תפקוד לקוי של הכבד, פגיעה בראייה ובחילות.
בהינתן דיכוי תפקוד האדרנל, קטוקונזול נרשם בדרך כלל בשילוב עם הידרוקורטיזון (20 מ"ג פעמיים ביום).

טיפול אנטי-אנדרוגני

אנטי-אנדרוגנים חוסמים קולטנים תוך-תאיים בעלי זיקה גדולה יותר מטסטוסטרון, ובכך גורמים לאפופטוזיס של תאי הערמונית.

אנטי-אנדרוגנים הניתנים דרך הפה מתחלקים לשתי קבוצות עיקריות:

• אנטי-אנדרוגנים בעלי מבנה סטרואידי (ציפרוטרון, מדרוקסיפרוגסטרון);
• נוגדי אנדרוגנים לא סטרואידיים (פלוטמיד, ביקלוטמיד, נילוטמיד).

לאנטי-אנדרוגנים סטרואידיים יש גם השפעה מדכאת על בלוטת יותרת המוח, שבגללה רמת הטסטוסטרון יורדת, בעוד שבשימוש בתרופות לא סטרואידיות רמת הטסטוסטרון נשארת תקינה או מעט גבוהה.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

אנטי-אנדרוגנים סטרואידיים

ציפרוטרון היא אחת התרופות הראשונות והידועות ביותר בקבוצת האנטי-אנדרוגנים, בעלת פעולה חוסמת ישירה על קולטני אנדרוגן, וכן מפחיתה את ריכוז הטסטוסטרון בדם עקב דיכוי מרכזי (תכונות פרוגסטוגניות). ציפרוטרון נלקח דרך הפה, המינון המומלץ הוא 100 מ"ג 2-3 פעמים ביום.

במונותרפיה, יעילותו של ציפרוטרון דומה לזו של פלוטמיד.

תופעות הלוואי של ציפרוטרון נגרמות מהיפוגונדיזם (ירידה בחשק המיני, אימפוטנציה, עייפות מוגברת), עד 10% מהחולים עלולים לחוות סיבוכים חמורים ממערכת הלב וכלי הדם, דבר המגביל את השימוש בתרופה זו. גינקומסטיה היא תופעת לוואי בפחות מ-20% מהגברים הנוטלים ציפרוטרון. הספרות מזכירה תצפיות נדירות של הפטוטוקסיות פולמיננטית.

אנטי-אנדרוגנים לא סטרואידיים ("אנטי-אנדרוגנים טהורים")

חסימת קולטני אנדרוגן באמצעות אנטי-אנדרוגנים מגבירה את ריכוז ה-LH והטסטוסטרון פי 1.5 בקירוב עקב מנגנון המשוב החיובי עם ההיפותלמוס. היעדר ירידה ברמות הטסטוסטרון מאפשר הימנעות ממספר תופעות לוואי הנגרמות מהיפוגונדיזם: אובדן ליבידו, בריאות לקויה, אוסטאופורוזיס.

למרות שלא נערכה השוואה ישירה בין שלוש התרופות המשמשות (ביקאלוטמיד, פלוטמיד, נילוטמיד) במונותרפיה, הן כמעט זהות בחומרת תופעות הלוואי הפרמקולוגיות: גינקומסטיה, מסטודיניה, גלי חום. עם זאת, בקאלוטמיל בטוח יותר במקצת בהשוואה לנילוטמיד ופלוטמיד.

גינקומסטיה, מסטודיניה וגלי חום נגרמים על ידי ארומטיזציה היקפית של עודף טסטוסטרון לאסטרדיול.
רעילות במערכת העיכול (בעיקר שלשולים) שכיחה יותר בחולים הנוטלים פלוטמיל. כל האנטי-אנדרוגנים הם הפטוטוקסיים בדרגות שונות (מצורות קלות ועד צורות חריפות), ולכן יש צורך בניטור תקופתי של תפקודי הכבד.

למרות העובדה שמנגנון הפעולה של אנטי-אנדרוגנים "טהורים" אינו כרוך בירידה ברמות הטסטוסטרון, שימור ארוך טווח של תפקוד הזקפה אפשרי רק בכל מטופל חמישי.

נילוטמיד: נכון לעכשיו, אין מחקרים בנוגע לשימוש בתרופה זו כטיפול יחיד לסרטן הערמונית בהשוואה לאנטי-אנדרוגנים אחרים או לסירוס.

מחקרים שנערכו לאחרונה על השימוש בנילוטמיד כתרופה קו שני לטיפול בחולים בסרטן הערמונית עמיד לאנדרוגנים הראו תגובה טובה לטיפול.

תופעות לוואי לא תרופתיות של נילוטמיד כוללות פגיעה בראייה (הסתגלות ממושכת לחושך לאחר אור בהיר - כ-25% מהחולים), דלקת ריאות אינטרסטיציאלית (עד פיברוזיס ריאתי) אפשרית ב-1% מהחולים, רעילות בכבד, בחילות ורגישות לאלכוהול.

זמן מחצית החיים של נילוטמיד הוא 56 שעות. הפינוי מתרחש בהשתתפות מערכת ציטוכרום P450 של הכבד. המינון המומלץ של התרופה הוא 300 מ"ג פעם ביום למשך חודש, ולאחר מכן מינון תחזוקה של 150 מ"ג פעם ביום.

פלוטמיד היא התרופה הראשונה ממשפחת האנטי-אנדרוגנים ה"טהורים". פלוטמיד היא תרופה קדמונית. זמן מחצית החיים של המטבוליט הפעיל, 2-הידרוקסיפלוטמיד, הוא 5-6 שעות, מה שמחייב משטר מינון של 3 פעמים ביום (250 מ"ג 3 פעמים ביום). 2-הידרוקסיפלוטמיד מופרש על ידי הכליות. בניגוד לאנטי-אנדרוגנים סטרואידים, אין תופעות לוואי עקב אצירת נוזלים או סיבוכים תרומבואמבוליים.

השימוש בפלוטמיד כטיפול יחיד בהשוואה לארכיקטומיה וחסימת אנדרוגנים מקסימלית אינו משפיע על הישרדות בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם.

תופעות לוואי לא תרופתיות - שלשולים, רעילות בכבד (לעתים רחוקות - צורות סוערות).

ביקלוטמיד הוא נוגד אנדרוגן שאינו סטרואידי בעל זמן מחצית חיים ארוך (6 ימים). ביקלוטמיד ניתן פעם ביום ומאופיין בהיענות גבוהה לטיפול.

לביקאלוטמיד הפעילות הגבוהה ביותר ופרופיל הבטיחות הטוב ביותר מבין האנטי-אנדרוגנים "טהורים". הפרמקוקינטיקה של התרופה אינה מושפעת מגיל, מאי ספיקת כליות וכבד קלה עד בינונית.

ברוב החולים, רמת הטסטוסטרון בדם נותרת ללא שינוי. השימוש בביקאלוטמיד במינון של 150 מ"ג בחולים עם צורות מקומיות מתקדמות וגרורתיות של המחלה דומה ביעילותו לסירוס כירורגי או רפואי. יחד עם זאת, יש לו סבילות טובה בהרבה מבחינת פעילות מינית וגופנית. עם זאת, שכיחות הגינקומסטיה (66.2%) והמסטודיניה (72.8%) בקבוצת חולים זו גבוהה.

ביקלוטמיד אינו מומלץ לחולים עם מחלה מוגבלת מכיוון שהוא קשור לירידה בתוחלת החיים.

לאחר מתן תרופות הגורמות לחסך אנדרוגני, ההשפעה פחות או יותר ברורה אצל רוב החולים. בהתחשב בכך שהמטרה לטיפול הורמונלי היא תאי ערמונית רגישים לאנדרוגן, השפעה לא שלמה או מחוקה מעידה על נוכחות של אוכלוסייה של תאים עמידים לאנדרוגן. ל-PSA כסמן ביולוגי יש יכולת ניבוי מסוימת לגבי התגובה לטיפול הורמונלי. לדוגמה, בחולים עם דינמיקת ירידה של יותר מ-80% ב-PSA לאחר חודש של טיפול הורמונלי, תוחלת החיים ארוכה משמעותית. למדדים כמו שפל ב-PSA ורמות טסטוסטרון לפני הטיפול יש גם יכולת ניבוי.

ההסתברות למעבר לסרטן ערמונית עמיד לאנדרוגנים תוך 24 חודשים גבוהה פי 15 בחולים שרמת ה-PSA שלהם לא הגיעה לערכים בלתי ניתנים לגילוי בדם במהלך טיפול הורמונלי. עלייה בנקודה אחת בסכום גליסון מגדילה את ההסתברות לפתח סרטן עמיד לאנדרוגנים ב-70%.

בעת חישוב ההסתברות להתקדמות המחלה, יש לקחת בחשבון את הדינמיקה של גידול רמת ה-PSA לפני תחילת הטיפול ואת הירידה ברמה במהלך הטיפול ההורמונלי. עלייה מהירה ברמת ה-PSA לפני תחילת הטיפול וירידתה האיטית הן גורמים שליליים מבחינה פרוגנוסטית ביחס לתוחלת החיים של החולים.

כמעט כל החולים, ללא יוצא מן הכלל, שאינם מגיבים קלינית לטיפול הורמונלי (מעבר לסרטן ערמונית עמיד לאנדרוגנים) צריכים להיות במצב של חסימת אנדרוגנים, מכיוון שתאי הערמונית נותרים עמידים להיעדר אנדרוגנים, ולכן רגישים אליהם. לדברי חלק מהמחברים, גורמים מנבאים לתוחלת חיים בקבוצת חולים זו הם המצב הסומטי הכללי, פעילות LDH ופוספטאז אלקליין בסרום הדם, רמת ההמוגלובין וחומרת התגובה לטיפול קו שני. גורמים מנבאים נוספים הם ירידה של 50% ברמת ה-PSA במהלך כימותרפיה, נוכחות או היעדר מחלות של האיברים הפנימיים, ורמת ה-PSA ההתחלתית.

טיפול הורמונלי משולב

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

חסימה מינימלית של אנדרוגנים (חסימה פריפרית של אנדרוגנים)

זה כרוך בשימוש בו זמנית במעכב 5-α-רדוקטאז ובתרופה אנטי-אנדרוגנית לא סטרואידית. היתרונות של משטר טיפול זה הם שמירה על איכות חיים ותפקוד מיני ברמה מקובלת.

עד לקבלת התוצאות הסופיות של הניסויים הקליניים, השימוש במשטר טיפול זה אינו מומלץ.

חסימת אנדרוגנים מקסימלית

בהתחשב בכך שלאחר סירוס כירורגי או רפואי נשמרת רמה נמוכה מסוימת של אנדרוגנים המופרשים על ידי בלוטות יותרת הכליה בדם, הרעיון של חסימת אנדרוגנים מקסימלית (שילוב של סירוס ואנטי-אנדרוגנים) הוא מעניין.

עם זאת, התועלת הקלינית של משטר טיפול כזה מוטלת בספק בפרקטיקה הקלינית היומיומית.

סקירות שיטתיות ומטה-אנליזות של מחקרים רחבי היקף שהושלמו לאחרונה הראו כי הישרדות של 5 שנים של חולים שטופלו בחסימת אנדרוגן מקסימלית גבוהה בפחות מ-5% מזו של חולים שטופלו במונותרפיה (סירוס).

השימוש בחסימת אנדרוגנים מקסימלית בחולים עם צורות מתקדמות של סרטן הערמונית קשור לשכיחות גבוהה וחומרת תופעות לוואי, כמו גם לעלייה משמעותית בעלות הטיפול.

טיפול הורמונלי מתמשך או לסירוגין

לאחר זמן מה מתחילת טיפול במניעת אנדרוגנים, תאי סרטן הערמונית הופכים עמידים לאנדרוגנים: היעדר אנדרוגנים כבר אינו גורם לאפופטוזיס עבור שורות תאים מסוימות.

הרעיון של טיפול הורמונלי לסירוגין מבוסס על ההנחה שכאשר הטיפול ההורמונלי מופסק, מתרחשת התפתחות גידול נוספת עקב התמיינות של קו התאים הרגיש לאנדרוגן. כך, ניתן להשתמש שוב ושוב בתופעת גמילה מאנדרוגנים. זו הסיבה לכך שהמעבר של סרטן הערמונית לסרטן עמיד לאנדרוגן יכול להתעכב בזמן.

בנוסף, טיפול הורמונלי לסירוגין יכול לשפר את איכות חייהם של המטופלים בין מחזורי טיפול ולהפחית את עלויות הטיפול.

השקילות בין גישות לסירוגין וגישות רציפות בטיפול בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי, כמו גם בהישנות לאחר טיפול רדיקלי, אושרה על ידי מספר מחקרים קליניים.

במחקר אחד, רמת ה-PSA הנמוכה ביותר שהושגה לאחר 9 חודשי טיפול הורמונלי ראשוני שימשה כגורם פרוגנוסטי עצמאי להישרדות המטופל. ירידה ברמות ה-PSA לאחר מחזור הטיפול הראשוני של פחות מ-0.2 ננוגרם/מ"ל, פחות מ-4 ננוגרם/מ"ל או יותר מ-4 ננוגרם/מ"ל התאימה להישרדות חציונית של 75 חודשים, 44 חודשים ו-13 חודשים, בהתאמה, בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

טיפול הורמונלי מיידי או מושהה

נכון לעכשיו, אין דעה ברורה לגבי מועד תחילת הטיפול ההורמונלי. משטרי טיפול שהוצעו בעבר מצביעים על האפשרות להתחיל טיפול הן מיד לאחר כישלון הטיפול הרדיקלי והן לאחר הופעת סימנים קליניים של גרורות.

מצב זה קשור לחוסר האפשרות ליישם את תוצאות המחקרים הקליניים, בשל מגבלותיהם, לפרקטיקה היומיומית.

מהלך סרטן הערמונית והשימוש בטיפול הורמונלי מאופיינים במספר עובדות.

ראשית, אפילו אצל גברים שאינם הורמונליים בריאים, סרטן הערמונית מתקדם לאורך תקופה ארוכה. מחקרים מראים שלאחר הישנות של סרטן הערמונית, לוקח 8 שנים להופעת גרורות. עוד 5 שנים מרגע הגרורות ועד למותו של המטופל.

שנית, אצל 20% מהגברים שעוברים טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית, סיבת המוות לא תהיה קשורה למחלה זו, בעוד שבשאר, סיבת המוות היא מעבר הסרטן לצורה עמידה להורמונים. אחד המחקרים האקראיים הפרוספקטיביים מראה כי 10 שנים לאחר תחילת הטיפול ההורמונלי, רק 7% מקבוצת החולים נותרו בחיים. תוחלת החיים הממוצעת לאחר תחילת הטיפול ההורמונלי היא 4.4 שנים, לאחר 8 שנים, כ-4.5% מהחולים נותרו בחיים.

שלישית, טיפול הורמונלי אינו מזיק. ללא קשר לתופעות הלוואי של הטיפול, גברים המקבלים טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית מזדקנים הרבה יותר מהר, מה שמוביל למוות מוקדם מסיבות הקשורות לגיל.

לכן, יש צורך בגישה רציונלית לתזמון תחילת הטיפול ההורמונלי בחולים עם סרטן הערמונית.

כיום קיימת עמדה ברורה מאוד בנוגע לטיפול הורמונלי בחולים עם סרטן ערמונית מקומי. תוחלת החיים של קבוצת חולים זו המטופלת בטיפול הורמונלי נמוכה משמעותית מזו המטופלת באסטרטגיית טיפול מושהית. זאת בשל העובדה שמינוי טיפול הורמונלי מוביל להזדקנות מהירה של אותם חולים שהסיכון שלהם למוות מסרטן הערמונית ממילא נמוך.

במצב כזה, יש לדון בפירוט עם המטופל על מינוי טיפול הורמונלי.

סרטן הערמונית עם גרורות לבלוטות הלימפה האזוריות

תוצאות הטיפול המיידי והמושהה בתרופות הורמונליות בחולים עם מחלה בשלב pN1-3 (בדיקה היסטולוגית לאחר RP) הוערכו על ידי קבוצת חוקרים מקבוצת האונקולוגיה השיתופית המזרחית (ECOG) ומהארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן שלפוחית השתן.

המחקר הראשון הראה כי לאחר 7.1 שנות מעקב, התמותה הייתה גבוהה יותר בקבוצת הטיפול הנדחה מאשר בקבוצת הטיפול ההורמונלי המיידי. עדכון מאוחר יותר של מחקר זה הראה כי חציון ההישרדות היה 13.9 שנים בקבוצת הטיפול המיידי לעומת 11.3 שנים בקבוצת הטיפול הנדחה. למרות שיעור התמותה הגבוה שאינו מסרטן הערמונית (55% לעומת 11% בקבוצת הטיפול הנדחה), לטיפול הורמונלי מיידי היה יתרון קליני ברור.

עם זאת, הפרשנות הברורה והאובייקטיביות של תוצאות מחקר זה מוגבלות עקב קבוצת החולים הקטנה שנחקרה (100 גברים), היעדר חישוב המתאם בין תוחלת החיים למידת ההתמיינות של תאי הגידול, והיעדר קבוצת חולים שקיבלו טיפול הורמונלי בלבד.

מחקר של קבוצת הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן שלפוחית השתן (302 חולים עם מחלה בשלב pN1-3.M0 ללא טיפול ראשוני בנגע הראשוני) הראה כי זמן ההישרדות הממוצע של חולים שקיבלו טיפול הורמונלי מיד לאחר האבחון היה 7.8 שנים בהשוואה ל-6.2 שנים בקבוצת החולים עם טיפול מושהה.

סרטן ערמונית גרורתי מתקדם מקומית ואסימפטומטי

אחד המחקרים של קבוצת החוקרים לסרטן הערמונית של המועצה למחקר רפואי (934 חולים), שהחל בשנת 1997 (התוצאות הוערכו בשנת 2004), הראה כי עבור חולים בקבוצה זו, מתן מיידי של טיפול הורמונלי משפיע לטובה הן על זמן ההישרדות הספציפי לסרטן והן על חומרת התסמינים הקשורים לסרטן הערמונית. עם זאת, על רקע תצפית ארוכת טווח על חולים, זמן ההישרדות הכולל לא השתנה באופן משמעותי בהתאם למועד תחילת הטיפול ההורמונלי.

מסקנות

• אין להשתמש בטיפול הורמונלי בגברים עם סרטן ערמונית מקומי משום שהוא אינו משפר את ההישרדות הכללית ורק מחמיר את התמותה מסיבות אחרות.
• עבור חולים עם סרטן ערמונית מתקדם מקומית, גרורתי אסימפטומטי וסימפטומטי אך לא בשלבים מוקדמים, השימוש בטיפול הורמונלי מיידי מביא לעלייה משמעותית בהישרדות הספציפית לסרטן מבלי להשפיע על ההישרדות הכוללת.
• בחולים עם סרטן הערמונית בשלב N+ לאחר RP, זמן ההישרדות הממוצע ארוך משמעותית עם טיפול הורמונלי מיידי; עבור חולים ללא טיפול ראשוני, העלייה בזמן ההישרדות אינה משמעותית.

מעקב אחר חולים בסרטן הערמונית המקבלים טיפול הורמונלי

• המטופלים נבדקים 3 ו-6 חודשים לאחר תחילת הטיפול. היקף הבדיקה המינימלי הוא קביעת רמת PSA, בדיקה רקטלית דיגיטלית והערכה יסודית של התסמינים שמטרתה להשיג ראיות ליעילות הטיפול ולתופעות הלוואי שלו.
• המטופל מנוטר באופן פרטני, תוך התחשבות בתסמינים, גורמים פרוגנוסטיים וטיפול שנקבע.
• חולים בשלב M0 של המחלה שהגיבו היטב לטיפול נבדקים (הערכת תסמינים, בדיקה רקטלית דיגיטלית, קביעת PSA) כל 6 חודשים.
• חולים בשלב M1 של המחלה שהגיבו היטב לטיפול עוברים הערכה (הערכת תסמינים, בדיקה רקטלית דיגיטלית, קביעת PSA, ספירת דם מלאה, קריאטינין, פוספטאז אלקליין) כל 3-6 חודשים.
• במקרים בהם ישנם סימנים להתקדמות המחלה או תגובה לקויה לטיפול, יש צורך בגישה פרטנית לניטור.
• שימוש שגרתי בשיטות בדיקה אינסטרומנטליות (אולטרסאונד, MRI, CT, אוסטאוסצינטיגרפיה) במצב יציב של המטופל אינו מומלץ.

סיבוכים של טיפול הורמונלי בסרטן הערמונית

תופעות לוואי של טיפול הורמונלי לחולים בסרטן הערמונית ידועות מזה זמן רב (טבלה 33-19). חלקן משפיעות לרעה על איכות חייהם של חולים, במיוחד צעירים, בעוד שאחרות יכולות להגביר משמעותית את הסיכון לבעיות בריאותיות הקשורות לשינויים הקשורים לגיל.

תופעות לוואי של טיפול הורמונלי

סירוס
תופעות לוואי	טיפול/מניעה
ירידה בחשק המיני	לֹא
עֲקָרוּת	מעכבי פוספודיאסטראז-5, זריקות תוך-חלליות, טיפול בלחץ שלילי מקומי
גלי חום (55-80% מהחולים)	ציפרוטרון, קלונידין. ונלפקסין
גינקומסטיה, מסטודיניה (50% חסימת אנדרוגנים מקסימלית, 10-20% סירוס)	טיפול קרינתי מונע, כריתת ממה, טמוקסיפן, מעכבי ארומטאז
עלייה במשקל	פעילות גופנית
חולשת שרירים	פעילות גופנית
אנמיה (חמורה ב-13% מהחולים עם חסימת אנדרוגנים מקסימלית)	תכשירים של אריתרופויאטין
אוסטאופניה	פעילות גופנית, תוספי סידן וויטמין D, ביספוספונטים
הפרעות קוגניטיביות	לֹא
פתולוגיה קרדיווסקולרית (אוטם שריר הלב, אי ספיקת לב, שבץ מוחי, טרומבוז ורידים עמוקים, תסחיף ריאתי)	מתן פרנטרלי, נוגדי קרישה
אנטי-אנדרוגנים
סטֵרֵאוֹדִים
תופעות לוואי תרופתיות: ירידה בחשק המיני, אימפוטנציה, לעיתים רחוקות גינקומסטיה
לא תרופתי
לא סטרואידי
תופעות לוואי פרמקולוגיות: מסטודיניה (40-72%), גלי חום (9-13%), גינקומסטיה (49-66%)	טיפול קרינתי מונע, כריתת ממה, טמוקסיפן, מעכבי ארומטאז
לא תרופתי

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

אוסטאופורוזיס

הסיכון לשברים בעצמות בקבוצת החולים המקבלים טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית גבוה משמעותית מאשר באוכלוסייה הכללית. טיפול הורמונלי במשך 5 שנים מגביר את הסיכון לשברים פי 1.5, ובמשך 15 שנים, ביותר מפי 2.

אבחון אוסטאופורוזיס כרוך בביצוע בדיקת רנטגן-אבספורטומטריה לקביעת צפיפות העצם של עצם הירך, המבוצעת בכל הגברים המתוכננים לקבל טיפול הורמונלי.

פעילות גופנית סדירה, הפסקת עישון ונטילת תוספי סידן וויטמין D יכולים לסייע בהגברת צפיפות המינרלים. יש לרשום ביספוספונטים (רצוי חומצה זולדרונית) לכל הגברים עם אוסטאופורוזיס מאומת כדי למנוע אוסטאופורוזיס.

גלי חום

גלי חום הם תחושה סובייקטיבית של חום בפלג הגוף העליון ובראש, המלווה באופן אובייקטיבי בהזעה מוגברת.

ככל הנראה, הגורם לסיבוך זה הוא עלייה בטונוס המרכזים האדרנרגיים בהיפותלמוס, סטיות פתולוגיות בריכוז בטא-אנדורפינים, והשפעת פפטידים הקשורים לגן הקלציטונין על מרכזי התרמו-רגולטוריה של ההיפותלמוס.

טיפול בגלי חום צריך להתבצע רק בחולים שאינם סובלניים לתופעת לוואי זו של טיפול הורמונלי.

ציפרוטרון (מינון התחלתי של 50 מ"ג/יום, ולאחר מכן עלייה במינון עד 300 מ"ג/יום) מפחית משמעותית את תדירות גלי החום עקב השפעתו הפרוגסטוגנית.

השימוש באסטרוגנים (דיאתילסטילבסטרול במינון מינימלי או אסטרדיול טרנסדרמלי) הוא היעיל ביותר (יעילות של יותר מ-90%). עם זאת, מסטודיניה חמורה וסיבוכים תרומבואמבוליים עקב מתן אסטרוגן בדרך כלל מגבילים את השימוש בהם.

תרופות נוגדות דיכאון (במיוחד מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים, ונלפקסין) מפחיתות את תדירות גלי החום ב-50%.

תפקוד מיני

כ-20% מהמטופלים המקבלים טיפול הורמונלי שומרים על רמה מסוימת של תפקוד מיני. הליבידו מושפע לרעה יותר. רק כ-5% מהמטופלים שומרים על רמה גבוהה של עניין מיני.

בקבוצה מסוימת של חולים, מעכבי פוספודיאסטראז מסוג 5 דרך הפה וזריקות תוך-עוריות של אלפרוסטדיל יעילים.

דַדָנוּת

גינקומסטיה נגרמת מעודף אסטרוגן בגוף (טיפול באסטרוגן, טרנספורמציה היקפית של אנדרוגנים לאסטרוגנים במהלך טיפול בתרופות אנטי-אנדרוגניות); עד 66% מהחולים הנוטלים ביקלוטמיד במינון של 150 מ"ג מזהים גינקומסטיה, מתוכם עד 72% מדווחים על כאב בבלוטות החלב.

כדי למנוע או לבטל גינקומסטיה כואבת, נבדקה האפשרות להשתמש בטיפול בקרינה (10 Gy), שאינו יעיל אם גינקומסטיה כבר באה לידי ביטוי. שאיבת שומן וכריתת שד משמשות גם לטיפול בסיבוך זה. טמוקסיפן משמש להפחתת חומרת המסטודיניה.

אֲנֶמִיָה

אנמיה נורמוכרומית-נורמוציטית נמצאה ב-90% מהחולים המקבלים טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית. ככלל, נצפית ירידה של כ-10% בתכולת ההמוגלובין. ריכוז ההמוגלובין יורד לאחר חודש אצל רוב הגברים (87%) וחוזר לערכי הבסיס לאחר 24 חודשים עקב מנגנוני פיצוי.

לטיפול באנמיה, ללא קשר לאטיולוגיה, משתמשים בתכשירים של אריתרופויאטין רקומביננטי. אנמיה הפיכה לאחר הפסקת טיפול הורמונלי תוך שנה.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]