סקלרודרמה ונזק לכליות - גורמים

הגורמים לסקלרודרמה לא נחקרו מספיק. כיום, מיוחסת חשיבות רבה לגורמים סביבתיים בהתפתחות המחלה. השפעות חיצוניות ואנדוגניות שליליות (זיהומים, קירור, תרופות, חומרים כימיים תעשייתיים וביתיים, רעידות, לחץ, הפרעות אנדוקריניות) משחקות ככל הנראה תפקיד מעורר בהתפתחות המחלה אצל אנשים עם נטייה גנטית. האחרונה אושרה על ידי גילוי אנטיגנים היסטו-תאימות מסוימים: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A ואחרים - אצל חולים עם סקלרודרמה.

הפתוגנזה של סקלרודרמה כוללת שלושה חוליות עיקריות: חסינות לקויה, מיקרו-סירקולציה ופיברוזיס. הצטברות מוגזמת של מטריצה חוץ-תאית עשירה בקולגן בעור ובאיברים הפנימיים בסקלרודרמה מערכתית היא השלב הסופי של תהליך פתוגנטי מורכב המשלב מנגנונים חיסוניים, כלי דם ופיברוזיס. האינטראקציה בין מנגנונים אלה מובטחת על ידי ציטוקינים, גורמי גדילה ומגשרים אחרים המיוצרים על ידי לימפוציטים, מונוציטים, טסיות דם, תאי אנדותל ופיברובלסטים. בשנים האחרונות נקבע תפקידן של הפרעות חיסוניות בהתפתחות נזק כלי דם ופיברוזיס בסקלרודרמה מערכתית.

• תפקוד לקוי של מערכת החיסון. בחולים עם צורות קליניות שונות של סקלרודרמה מערכתית, מתגלים נוגדנים עצמיים שונים בתדירות גבוהה, כולל ספציפיים - אנגיוגנזה, אנטיטופואיזומראז (שנקרא בעבר aHm-Scl-70), אנטי-RNA פולימראז, כמו גם ANCA, אנטי-אנדותל וכו'. המתאמים שהתגלו בין נוגדנים עצמיים ספציפיים לסקלרודרמה מערכתית, ביטויים קליניים וסמנים גנטיים של המחלה מצביעים על כך שנשיאת אנטיגנים מסוימים של HLA קשורה לסינתזה של נוגדנים שונים וליצירת תת-סוגים שונים של המחלה. לפיכך, נמצא כי נוגדנים עצמיים אנטי-RNA פולימראז בצורה עורית מפושטת של סקלרודרמה מערכתית יכולים להיות קשורים לתדירות גבוהה של נזק לכליות ופרוגנוזה שלילית, ו-ANCA מתגלה לעתים קרובות יותר בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית.
• הפרעות במיקרו-סירקולציה. הפרעות במיקרו-סירקולציה ממלאות תפקיד חשוב בפתוגנזה של סקלרודרמה מערכתית. הן מבוססות על נזק לאנדותל של עורקים קטנים, מה שמוביל לעווית כלי דם, הפעלת טסיות דם, התפתחות קרישת דם תוך-וסקולרית והתפשטות של תאי מיואינטימל. התוצאה הסופית של תהליכים אלה היא התכווצות כלי דם ואיסכמיה של רקמות. הגורם להפעלת תאי אנדותל יכול להיות הן נזק בתיווך חיסוני (ציטוקינים, נוגדנים) והן השפעת גורמים שאינם חיסוניים (פרוטאזות במחזור הדם, ליפופרוטאינים מחומצנים וכו').
• פיברופורמציה לקויה. אנומליות בכלי הדם קודמות לפיברוזיס. בתגובה לפגיעה, תאי אנדותל משחררים מתווכים שעשויים להפעיל פיברובלסטים סביב כלי הדם. פיברובלסטים מחולים עם טרשת מערכתית מסנתזים כמויות מוגזמות של פיברונקטין, פרוטאוגליקנים, ובמיוחד קולגן מסוג I ו-III, מה שמוביל לפיברוזיס. טסיות דם המופעלות באתרי פגיעה באנדותל משחררות גורמי גדילה המגבירים את הפיברוזיס. לפיכך, פיברופורמציה מוגזמת בטרשת מערכתית אינה הפרעה ראשונית אלא תוצאה של השפעות משולבות של ציטוקינים ומתווכים אחרים על תאי אנדותל ומיואינטימליים עורקיים ופיברובלסטים. פיברוזיס מוגברת על ידי איסכמיה של רקמות כתוצאה מפגיעה באנדותל, קרישה תוך-וסקולרית ועווית כלי דם. שינויים מבניים במיטת המיקרו-מחזור הדם בסקלרודרמה מערכתית עומדים בבסיס ביטויי איברים: נגעים בעור, בלב, בריאות, במערכת העיכול, בכליות, וקובעים ברוב המקרים את הפרוגנוזה של המחלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

פתומורפולוגיה של סקלרודרמה מערכתית

הבסיס לפתולוגיה של הכליות בסקלרודרמה מערכתית הוא נזק לעורקי הכליה בקליבר בינוני וקטן. שינויים מורפולוגיים משתנים בהתאם לחומרת הפגיעה בכלי הדם ולחומרתה.

בנפרופתיה סקלרודרמה חריפה, נצפים באופן מקרוסקופי גודל כליות תקין ומשטח חלק. בהתפתחות אי ספיקת כליות חריפה על רקע נזק כרוני, פני הכליות עשויים להיות גרגיריים, עם כתמים דימומים ואוטמים מרובים. באופן מיקרוסקופי, מתגלים שני סוגים של נזק כלי דם חריף:

• בצקת, נפיחות רירית והתפשטות של תאים אינטימליים, בעיקר של העורקים הבין-אונתיים, ובמידה פחותה, של העורקים המקושתים;
• נמק פיברינואידי של עורקיקים, כולל עורקים מביאים ומוציאים, כמו גם נימים גלומרולריים, שאינם ניתנים להבחנה מהשינויים המתרחשים ביתר לחץ דם עורקי ממאיר.

כתוצאה משני סוגי הנזק, חלל כלי הדם הפגוע מצטמצם באופן משמעותי, דבר שמקל גם על ידי הצטברות ופיצול של אריתרוציטים, דבר המשקף את תהליכי המיקרואנגיופתיה התרומבוטית. היצרות חדה של כלי הדם מובילה לאיסכמיה של הרקמה המזורגגת. שינויים כרוניים בכלי הדם מיוצגים על ידי פיברואלסטוזיס של האינטימה העורקית, עיבוי סיבי של האדוונטיטיה וטרשת עורקים.

בהתפתחות של נפרופתיה סקלרודרמה חריפה חמורה, מתפתחים שינויים לא רק בכלי הדם, אלא גם בפקעיות הדם. נצפים תרומבי פיברין בהילום הפקעיות או בלומן הנימים, בעלי אופי מוקדי או מפושט, מזנגיוליזה והיפרפלזיה של תאי JGA.

שינויים כרוניים בפקעיות הדם מיוצגים על ידי גלומרולוסקלרוזיס, בדומה לאלה הנצפים במחלות המתרחשות עם קרישה תוך-וסקולרית של הדם ואיסכמיה של הפקעיות - תסמונת אורמית המוליטית ויתר לחץ דם עורקי ממאיר.

יחד עם שינויים בכלי הדם והגלומרולריים בסקלרודרמה מערכתית, נצפים גם שינויים טובולו-אינטרסטיציאליים. במקרים חמורים של נפרופתיה חריפה של סקלרודרמה, מדובר באוטמים קורטיקליים עם נמק פרנכימה, ובמקרים קלים יותר, אוטמים של קבוצות קטנות של צינוריות. נזק כרוני טובולו-אינטרסטיציאלי מיוצג על ידי ניוון צינורי, פיברוזיס וחדירה לימפוציטית של האינטרסטיציום.

וריאנטים קליניים ופתוגנזה של נזק כלייתי בסקלרודרמה מערכתית

נפרופתיה סקלרודרמה היא פתולוגיה של כלי הדם של הכליות הנגרמת על ידי נזק חסימה לכלי הדם התוך-כלייתיים, המוביל לאיסכמיה של איברים ומתבטאת ביתר לחץ דם עורקי ותפקוד כלייתי לקוי בדרגות חומרה משתנות. ישנן שתי צורות של נזק לכליות בסקלרודרמה מערכתית - חריפה וכרונית.

• נפרופתיה סקלרודרמה חריפה (syn. - סקלרודרמה אמיתית בכליות, סקלרודרמה כליית משבר) היא אי ספיקת כליות חריפה המתפתחת בחולים עם סקלרודרמה מערכתית בהיעדר סיבות אחרות לנפרופתיה ומופיעה ברוב המקרים עם יתר לחץ דם עורקי חמור, לעיתים ממאיר.
• נפרופתיה סקלרודרמה כרונית היא פתולוגיה בעלת תסמינים נמוכים, המבוססת על ירידה בזרימת הדם הכלייתית ולאחר מכן ירידה ב-SCF. בשלבים המוקדמים של המחלה, הדבר נקבע על ידי פינוי קריאטינין אנדוגני (מבחן רברג) או שיטות איזוטופיות. ככלל, ירידה ב-SCF משולבת עם פרוטאינוריה מינימלית או בינונית, יתר לחץ דם עורקי וסימנים ראשוניים של אי ספיקת כליות כרונית נצפים לעיתים קרובות.

בפתוגנזה של שתי צורות הנפרופתיה של סקלרודרמה, התפקיד העיקרי ממלאות הפרעות בכלי הדם, הן מבניות והן תפקודיות. שינויים פתומורפולוגיים חריפים (נפיחות רירית של האינטימה העורקית, נמק פיברינואידי של העורקים, טרומבוז גלומרולרי תוך-נימי, אוטם כלייתי), שהם בעלי אופי מפושט בולט, נצפים באופן קבוע בחולים עם סקלרודרמה אמיתית בכליות, כולל בהיעדר יתר לחץ דם עורקי חמור. שינויים מוקדיים חריפים יכולים במקרים מסוימים להתגלות בחולים עם אי ספיקת כליות בינונית, יתר לחץ דם עורקי או פרוטאינוריה. שינויים כרוניים בצורת טרשת עורקית אינטימלית, טרשת עורקים, גלומרולוסקלרוזיס, ניוון צינורי ופיברוזיס אינטרסטיציאלי אופייניים לחולים עם נפרופתיה סקלרודרמה מתקדמת באיטיות, המתבטאת קלינית באי ספיקת כליות יציבה, פרוטאינוריה בינונית עם או בלי יתר לחץ דם עורקי. שינויים דומים ניתן לראות בחולים שסבלו מנפרופתיה סקלרודרמה חריפה, שלאחריה תפקוד הכליות לא התאושש לחלוטין.

בנוסף לשינויים מבניים המובילים להיצרות חלל כלי הדם, עווית של עורקי הכליה הקטנים תורמת גם היא להתפתחות איסכמיה כלייתית, מה שמגביר את ההפרעות בזרימת הדם התוך-כליתית. בחולים עם נפרופתיה סקלרודרמה, התכווצות כלי דם תפקודית של כלי דם תוך-איבריים נחשבת למקבילה הכלייתית מקומית לתסמונת ריינו מוכללת. מנגנון התופעה אינו מובן במלואו, אך התפתחות תסמונת ריינו הכלייתית בחשיפה לקור, שהוכחה במספר מחקרים, מצביעה על תפקיד חשוב של מערכת העצבים הסימפתטית.

הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אנגיוטנסין (RAAS) חשובה מאוד בהתפתחות פתולוגיה כלייתית בסקלרודרמה מערכתית. רמות מוגברות של רנין בפלזמה נצפות בחולים עם סקלרודרמה אמיתית כבר בתחילת התהליך, כמו גם ביתר לחץ דם בינוני במקרה של נפרופתיה כרונית של סקלרודרמה. עובדה זו, בשילוב עם ההשפעה החיובית הברורה של מעכבי ACE בסקלרודרמה מערכתית, מאשרת את ההשערה בדבר השתתפותו של RAAS בשיבוש זרימת הדם הכלייתית. ניתן לייצג את מנגנון ההשפעה הזו באופן הבא. התכווצות כלי דם תפקודית של כלי הדם הכלייתיים מוטלת על השינויים המבניים שלהם, מה שמוביל לפגיעה בפרפוזיה הכלייתית. האיסכמיה הנובעת מכך של כלי הדם הקדמיים של הכליה מלווה בהפרשת רנין מוגברת, היווצרות של עודף אנגיוטנסין II, אשר בתורו גורם להתכווצות כלי דם כללית ומקומית בכליות, מה שמחמיר את ההפרעות הקיימות. לפיכך, הפעלת RAAS בנפרופתיה של סקלרודרמה היא תופעה משנית, אשר, עם זאת, תורמת תרומה חשובה להיווצרות מעגל קסמים של התכווצות כלי דם ונזק וסקולרי העומד בבסיס הפתולוגיה הכלייתית.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]