פתוגנזה של אוסטאופורוזיס אצל ילדים

רקמת עצם היא מערכת דינמית שבה, לאורך החיים, מתרחשים בו זמנית תהליכי ספיגה של עצם ישנה ויצירת עצם חדשה, מה שמהווה מעגל של עיצוב מחדש של רקמת העצם.

בילדות, העצם עוברת שיפוץ אינטנסיבי יותר, במיוחד בתקופות של גדילה נמרצת. תהליכי הגדילה והמינרליזציה של העצם האינטנסיביים ביותר מתרחשים במהלך הילדות המוקדמת, טרום גיל ההתבגרות. במהלך גיל ההתבגרות ואחריו, מתרחשת גם גדילה משמעותית של השלד, ומסת העצם ממשיכה לגדול.

גדילה אינטנסיבית עם התבגרות היסטולוגית בו זמנית יוצרת עמדה מיוחדת לעצם הילד, שבה היא רגישה מאוד לכל השפעות שליליות (הפרעות תזונה, משטר מוטורי, טונוס שרירים, תרופות וכו').

תהליכי הספיגה והיווצרות רקמת עצם חדשה המתרחשים ללא הרף מווסתים על ידי גורמים שונים.

אלה כוללים:

• הורמונים המווסתים סידן (הורמון פאראתירואיד, קלציטונין, מטבוליט פעיל של ויטמין D3 קלציטריול);
• הורמונים אחרים (גלוקוקורטיקוסטרואידים, אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה, הורמוני מין, תירוקסין, הורמון סומטוטרופי, אינסולין);
• גורמי גדילה (גורמי גדילה דמויי אינסולין - IGF-1, IGF-2, גורם גדילה פיברובלסטי, גורם גדילה טרנספורמטיבי בטא, גורם גדילה שמקורו בטסיות דם, גורם גדילה אפידרמלי);
• גורמים מקומיים המיוצרים על ידי תאי עצם (אינטרלוקינים, פרוסטגלנדינים, גורם מפעיל אוסטאוקלסטים).

התקדמות משמעותית בהבנת מנגנוני התפתחות אוסטאופורוזיס הושגה באמצעות גילוי חברים חדשים במשפחת הליגנדים של גורם נמק הגידול a (אוסטאופרוטגרין) וקולטנים חדשים (קולטני הפעלת גורם שעתוק גרעיני). הם ממלאים תפקיד מפתח ביצירתם, התמיינותם ופעילותם של תאי עצם, ועשויים להיות מתווכים מולקולריים של מתווכים אחרים של עיצוב מחדש של רקמת עצם.

שיבוש בייצור הגורמים המפורטים, האינטראקציה ביניהם ורגישות הקולטנים המתאימים אליהם מוביל להתפתחות תהליכים פתולוגיים ברקמת העצם, שהנפוץ שבהם הוא אוסטאופורוזיס עם שברים לאחר מכן.

ירידה במסת העצם באוסטאופורוזיס מתרחשת עקב חוסר איזון בתהליכי שיפוץ העצם.

במקרה זה, נבדלים שני מאפיינים פתולוגיים עיקריים של מטבוליזם העצם:

• אוסטאופורוזיס עם עוצמה גבוהה של תחלופת עצם, שבה ספיגה מוגברת אינה מפוצה על ידי תהליך תקין או מוגבר של היווצרות עצם;
• אוסטאופורוזיס עם תחלופת עצם נמוכה, כאשר תהליך הספיגה הוא ברמה תקינה או מעט מוגברת, אך יש ירידה בעוצמת תהליך יצירת העצם.

שני סוגי האוסטאופורוזיס יכולים להתפתח במצבים שונים אצל אותו מטופל.

הצורה החמורה ביותר של אוסטאופורוזיס משנית בילדים מתפתחת במהלך טיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים. משך הטיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים, המינון, גיל הילד, חומרת המחלה הבסיסית ונוכחות גורמי סיכון נוספים לאוסטאופורוזיס הם בעלי חשיבות רבה. ההנחה היא שאין מינון "בטוח" של גלוקוקורטיקוסטרואידים לילדים מבחינת השפעתם על רקמת העצם.

אוסטאופורוזיס גלוקוקורטיקואידית נגרמת על ידי ההשפעות הביולוגיות של הורמונים טבעיים של קליפת האדרנל - גלוקוקורטיקוסטרואידים, המבוססים על אינטראקציות מולקולריות של גלוקוקורטיקוסטרואידים עם הקולטנים המתאימים על תאי רקמת העצם.

המאפיין העיקרי של גלוקוקורטיקוסטרואידים הוא השפעתם השלילית על שני התהליכים המהווים את הבסיס לעיצוב מחדש של רקמת העצם. הם מחלישים את היווצרות העצם ומאיצים את ספיגת העצם. הפתוגנזה של אוסטאופורוזיס סטרואידי היא רב-מרכיבית.

מצד אחד, לגלוקוקורטיקוסטרואידים יש השפעה מעכבת ישירה על תפקוד האוסטאובלסטים (תאי רקמת עצם האחראים על אוסטאוגנזה):

• להאט את התבגרות תאי האוסטאובלסטים;
• לעכב את ההשפעה המגרה אוסטאובלסטים של פרוסטגלנדינים וגורמי גדילה;
• לשפר את ההשפעה המעכבת של הורמון פאראתירואיד על אוסטאובלסטים בוגרים;
• לקדם אפופטוזיס של אוסטאובלסטים ולדכא את הסינתזה של חלבון מורפוגני בעצם (גורם חשוב באוסטאובלסטוגנזה).

כל זה מוביל להאטה ביצירת העצם.

מצד שני, לגלוקוקורטיקוסטרואידים יש השפעה מגרה עקיפה על ספיגת עצם:

• להאט את ספיגת הסידן במעי על ידי השפעה על תאי הקרום הרירי;
• להפחית את ספיגת הסידן מחדש בכליות;
• להוביל למאזן סידן שלילי בגוף ולהיפוקלצמיה חולפת;
• זה, בתורו, מגרה את הפרשת הורמון הפרתירואיד ומגביר את ספיגת העצם.

אובדן סידן נובע בעיקר מדיכוי סינתזת ויטמין D וביטוי קולטני התא שלו.

ההשפעה הכפולה של גלוקוקורטיקוסטרואידים על העצם גורמת להתפתחות מהירה של אוסטאופורוזיס, וכתוצאה מכך, לעלייה בסיכון לשברים במהלך 3-6 החודשים הראשונים של טיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים. אובדן רקמת העצם הגדול ביותר (מ-3-27% ל-30-50%, על פי מחברים שונים) אצל מבוגרים וילדים מתפתח גם בשנה הראשונה לשימוש בגלוקוקורטיקוסטרואידים. למרות שהירידה שלאחר מכן בצפיפות העצם פחות בולטת, הדינמיקה השלילית נמשכת לאורך כל תקופת השימוש בגלוקוקורטיקוסטרואידים. אצל ילדים, השפעה זו מחמירה עקב מאפיינים הקשורים לגיל של רקמת העצם, מכיוון שגלוקוקורטיקוסטרואידים פועלים על עצם הגדלה. נזק לגלוקוקורטיקואידים לשלד בילדות מלווה בדרך כלל בעיכוב בגדילה ליניארית.

כאשר מתפתחת אוסטאופורוזיס, גם רקמת העצם הקורטיקלית וגם רקמת העצם הטרבקולרית סובלת. עמוד השדרה מורכב מכמעט 90% מרקמת העצם הטרבקולרית, ובעצם הירך תכולתה אינה עולה על 20%. ההבדלים המבניים בין עצם קורטיקלית לעצם טרבקולרית הם במידת המינרליזציה שלהן. עצם קורטיקלית מסוידת בממוצע ב-85%, עצם טרבקולרית - ב-17%.

המאפיינים המבניים של העצם קובעים את ההבדלים התפקודיים שלה. עצם קורטיקלית מבצעת פונקציות מכניות ומגנות, עצם טרבקולרית - מטבולית (הומאוסטטית, שמירה על ריכוז קבוע של סידן וזרחן, עיצוב מחדש).

תהליכי שיפוץ מתרחשים באופן פעיל יותר בעצם הטרבקולרית, לכן סימנים של אוסטאופורוזיס, במיוחד בעת שימוש בתרופות גלוקוקורטיקוסטרואידים, מופיעים מוקדם יותר בחוליות, ומאוחר יותר - בצוואר הירך. דילול הטרבקולות ושיבוש המבנה שלהן נחשבים לפגם העיקרי באוסטאופורוזיס, שכן במצבים של שיפוץ לקוי, היווצרות מספקת של רקמת עצם חדשה באיכות גבוהה אינה אפשרית, מתרחש אובדן עצם.

עצם קליפת המוח הופכת דקה יותר עקב חללי ספיגה, מה שמוביל לנקבוביות של רקמת העצם. אובדן עצם, נקבוביות והופעת מיקרו-שברים הם הבסיס לשברים בעצמות ישירות בילדות ו/או מאוחר יותר בחיים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]