פתוגנזה של מיופתיה דלקתית

נוכחותם של חדירות דלקתיות בדרמטומיוזיטיס, פולימיוזיטיס ודלקת גופי הכלה מצביעה בעיקר על חשיבותם של מנגנונים אוטואימוניים בפתוגנזה של מחלות אלו. מחקרים על אנטיגנים של HLA הראו כי לחולים עם דרמטומיוזיטיס ופולימיוזיטיס יש לעתים קרובות יותר אנטיגן HLA-DR3 בחוסר שיווי משקל עם HLA-B8. עם זאת, באף אחת מהמחלות הללו לא ניתן היה לזהות אנטיגן שיהיה ספציפי מספיק כדי לעמוד בקריטריונים למחלה אוטואימונית.

בדרמטומיוזיטיס, נצפית אנגיופתיה חמורה של כלי הדם התוך-שריריים עם חדירת לימפוציטים B ניכרת, ובדופן כלי הדם הפרימיזיאליים נמצאים משקעים של אימונוגלובולינים ורכיב המשלים C3. ניתן לזהות רכיבים של קומפלקס התקפת הממברנה (MAC) של המשלים C5b-9 באופן אימונוהיסטוכימי באמצעות מיקרוסקופ אור ואלקטרונים. מקרופאגים ולימפוציטים ציטוטוקסיים של T נמצאים גם הם, אך במידה פחותה. נתונים אלה מצביעים על כך שנזק תלוי-משלים לנימים תוך-שריריים מתווך על ידי אימונוגלובולינים או קומפלקסים חיסוניים וכנראה מוביל לירידה בצפיפות הנימים עם התפתחות איסכמיה, מיקרו-אוטמים ונזק דלקתי לשרירים לאחר מכן. בדרמטומיוזיטיס (אך לא בפולימיוזיטיס), מתגלים הבדלים מקומיים בפעילות ציטוקינים כאשר חוקרים את הביטוי של מתמר אות ומפעיל שעתוק 1 (STAT 1). ריכוז תרכובת זו גבוה במיוחד בסיבים פריפאסיקולריים אטרופיים. מאחר וידוע שגמא אינטרפרון מפעיל STAT 1 במבחנה, ייתכן שהוא, יחד עם איסכמיה, גורם להתפתחות שינויים פתולוגיים בסיבים הפריפסקיקולריים בדרמטומיוזיטיס.

בפולימיוזיטיס, בניגוד לדרמטומיוזיטיס, מנגנוני החיסון ההומורליים פחות חשובים מאלה התאיים, והמטרה העיקרית של התקפת החיסון היא האנדומיזיום, ולא הפרימיזיום. סיבי שריר שאינם נמקיים מוקפים ומסתננים על ידי לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג CD8 ⁺, אשר האוליגושקלונליות שלהם מתגלה על ידי טיפוס קולטני תאי T. לימפוציטים מסוג B, לימפוציטים מסוג CD ⁺ ומקרופאגים פחות שכיחים באזורים הנגועים של האנדומיזיום. נתונים אלה מצביעים על כך שנזק לסיב שריר בפולימיוזיטיס מתווך על ידי לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג CD8 ⁺, אשר מזהים פפטידים אנטיגניים הקשורים למולקולות MHC I (histocompatibility complex major histocompatibility complex) על פני סיבי השריר. אחד המנגנונים לנזק לסיב שריר על ידי תאים ציטוטוקסיים הוא שחרור של המתווך פרפורין. במחקר של ביופסיות שריר שהתקבלו מחולים עם דרמטומיוזיטיס ופולימיוזיטיס, באמצעות PCR חצי-כמותי, אימונוהיסטוכימיה ומיקרוסקופ לייזר קונפוקלי, נמצא כי בכמעט 50% מהלימפוציטים מסוג CD8 ⁺, וקטור האוריינטציה של הפרפורין מכוון לעבר סיב השריר שאיתו לימפוציטים אלה באים במגע. בדרמטומיוזיטיס, הפרפורין בציטופלזמה של תאי T דלקתיים היה אוריינטציה בצורה כאוטית יותר. לפיכך, האינטראקציה בין האנטיגן על פני סיב השריר לקולטן תאי T יכולה ליזום את הפרשת הפרפורין, מה שגורם נזק לסיב שריר בפולימיוזיטיס.

מנגנון אפשרי נוסף של נזק לסיבים שריריים כרוך בהפעלת Fas, אשר יוזם מפל של מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס). תהליך זה נחקר בשלושה חולים עם דרמטומיוזיטיס, חמישה חולים עם פולימיוזיטיס, ארבעה חולים עם CF ושלושה חולים עם ניוון שרירים על שם דושן (DMD). Fas לא זוהה בשריר הביקורת, אך זוהה בסיבים שריריים ובתאים דלקתיים בכל ארבע המחלות. בפולימיוזיטיס וב-CF, Fas זוהה באחוז גבוה יותר של סיבי שריר מאשר בדרמטומיוזיטיס ו-DMD. עם זאת, ויטמין B12, המגן על התאים מפני אפופטוזיס, זוהה גם באחוז גבוה יותר של סיבים בפולימיוזיטיס ובמיוזיטיס של גוף הכלה. לפיכך, רגישות פוטנציאלית לאפופטוזיס המושרה על ידי Fas עשויה להיות מאוזנת על ידי ההשפעה המגנה המוגברת של ויטמין B12. יש לציין כי נכון לעכשיו אין ראיות לכך שמפל אפופטוזי מתפתח בסיבים שריריים או בתאים דלקתיים בפולימיוזיטיס, דרמטומיוזיטיס או מיוזיטיס של גוף הכלה.

נמק סיבי שריר מתרחש גם בפולימיוזיטיס, אך הוא פחות משמעותי מנזק לסיבים שאינם נמקיים. מקרופאגים עשויים להשתלט באזורים נמקיים, בעוד שלימפוציטים מסוג CD8+ נפוצים הרבה פחות. לכן, תהליך חיסוני הומורלי עשוי להתרחש גם בפולימיוזיטיס, כאשר נזק לסיבי שריר מתווך על ידי נוגדנים ואולי גם על ידי משלים ולא על ידי לימפוציטים מסוג T ציטוטוקסיים.

האנטיגן המעורר את התגובה החיסונית בפולימיוזיטיס נותר לא ידוע כיום. הוצע כי וירוסים עשויים למלא תפקיד מעורר, אך כל הניסיונות לבודד אנטיגנים ויראליים ספציפיים משריר בפולימיוזיטיס נכשלו. עם זאת, ישנן הצעות לכך שוירוסים עדיין עשויים להיות מעורבים ביישום תגובה אוטואימונית כנגד אנטיגני שריר אצל אנשים רגישים. גופי ההכלה במיוזיטיס של גוף ההכלה זוהו בתחילה כ"מבנים דמויי מיקסו-וירוס", אך לא נמצאו ראיות נוספות למקור ויראלי של התכלילים או הסיבים ב-Mstrong. עם זאת, במיוזיטיס של גוף ההכלה, כמו בפולימיוזיטיס, וירוסים עשויים להיות אחראים ליזום תגובת המארח המובילה לנזק לשרירים.

האטיולוגיה האוטואימונית של מיוזיטיס בגוף הכלה נחשבת להשערה הדומיננטית, בהתחשב באופי הדלקתי של המיופתיה ובדמיון הקליני לפולימיוזיטיס. עם זאת, העמידות היחסית לטיפול מדכא חיסון והנוכחות הבלתי צפויה של בטא-עמילואיד, פילמנטים מפותלים מזווגים וחלבון טאו היפר-פוספורילציה בסיבים שריריים מצביעים על כך שהפתוגנזה של מיוזיטיס בגוף הכלה עשויה להיות דומה לזו של מחלת אלצהיימר וכי מטבוליזם עמילואידי שונה עשוי להיות גורם מפתח בפתוגנזה. עם זאת, למרות שמיוזיטיס בגוף הכלה היא המיופתיה הנפוצה ביותר בקרב קשישים, השילוב של מחלת אלצהיימר ודלקת מיוזיטיס בגוף הכלה הוא נדיר. יתר על כן, במיוזיטיס בגוף הכלה, סיבים לא נמקיים שחודרים על ידי תאי T ציטוטוקסיים שכיחים פי כמה מסיבים עם משקעי עמילואיד קונגופיליים. יתר על כן, השינויים בשרירים במיוזיטיס בגוף הכלה אינם ספציפיים לחלוטין - שלפוחיות קרומיות ותכלילים פיליפורמיים תוארו בדסטרופיה אוקולופרינגיאלית. לכן, תגובה אוטואימונית עדיין נראית כגורם ייזום סביר יותר המוביל לנזק לשרירים מאשר הפרעות ספציפיות בחילוף החומרים של עמילואיד האחראיות לנזק עצבי במחלת אלצהיימר.

האטיולוגיה האוטואימונית נתמכת גם על ידי דיווח לפיו סיבים לא נמקיים שבטאו MHC-1 והיו חדורים בלימפוציטים מסוג CD8+ זוהו בשבעה חולים עם CF. אלל DR3 זוהה בכל שבעת החולים. מחקר נוסף ציין שימוש מוגבל יותר במשפחות Va ו-Vb של קולטני תאי T בשרירים בהשוואה ללימפוציטים בדם היקפי, דבר המצביע על התמצאות סלקטיבית והתפשטות מקומית של לימפוציטים T באזורים דלקתיים במיוזיטיס של גוף הכלה. שכיחות מוגברת של פאראפרוטאינמיה (22.8%) נצפתה גם בחולים עם מיוזיטיס של גוף הכלה. עם זאת, רכיבים רבים של פלאקי העמילואיד האופייניים למחלת אלצהיימר קיימים בסיבים שריריים במיוזיטיס של גוף הכלה, דבר שבוודאי דורש הסבר. העברה ישירה של גן חלבון מבשר בטא-עמילואיד לתרביות סיבי שריר אנושיים תקינים יכולה לגרום להופעת קונגופיליה, פילמנטים חיוביים לבטא-עמילואיד ותכלילים טובולופילמנטיים גרעיניים, דבר המצביע על כך שביטוי עמילואיד מוגבר עשוי לעורר מפל פתולוגי. יתר על כן, הוכח שרוב החלבונים המצטברים ב-CF (כולל בטא-עמילואיד וטאו) נמצאים בצומת הנוירו-שרירית האנושית.

השערות המקשרות בין התפתחות של מיוזיטיס בגוף הכלה (inclusion body syrup) לבין תהליך אוטואימוני והפרעה במטבוליזם של עמילואיד אינן סותרות זו את זו. ייתכן שתגובה אוטואימונית יוזמת תהליך פתולוגי, אשר לאחר מכן מתחזק על ידי ביטוי יתר של עמילואיד. העמידות של רוב החולים עם מיוזיטיס בגוף הכלה לטיפול מדכא חיסון אינה שוללת את ההשערה האוטואימונית וניתן להסביר אותה על ידי העובדה שהתגובה האוטואימונית מפעילה רק מפל פתולוגי, הכולל הפרעה במטבוליזם של עמילואיד, ולאחר מכן היא מתקדמת באופן עצמאי מתהליכים אימונולוגיים. לדוגמה, 75% מסיבי השריר המאובנים בחולים עם מיוזיטיס בגוף הכלה מכילים תכלילים הצבועים לסינתטאז תחמוצת החנקן הנוירוני והמושרה וניטרובירוזין. זה מצביע על אפשרות לייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים, שיכולים למלא תפקיד מסוים בפתוגנזה, אך עמידים לטיפול מדכא חיסון. עקה חמצונית עשויה לתרום להיווצרות מחיקות מרובות ב-DNA המיטוכונדריאלי הנמצאות במיוזיטיס בגוף הכלה. אפילו אם מניחים שהתהליך הפתולוגי מופעל על ידי תגובה לאנטיגן, אופיים הלא ידוע של תאי T ציטוטוקסיים המפעילים את האנטיגן וחוסר הבהירות בנוגע לסוגיית שקיעת העמילואיד מצביעים על כך שגם התהליך האוטואימוני וגם לא השערת ביטוי יתר של עמילואיד לבדן אינם יכולים להסביר באופן משביע רצון את הפתוגנזה של מיוזיטיס בגוף הכללה. לפיכך, השערות אלו אינן יכולות לשמש בסיס לבחירה רציונלית של טיפול במחלה זו.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]