פתוגנזה של מיופתיה דלקתית

נוכחותם של דלקתיות חודר עם dermatomyositis, פולימיוסיטיס ו myositis עם תכלילים, קודם כל, מדגים את החשיבות של מנגנוני אוטואימוניות פתוגנזה של מחלות אלה. מחקרים של אנטיגנים HLA הראו כי חולים עם dermatomyositis ו פולימיוסיטיס נוטים יותר להיות אנטיגן HLA-DR3 ב איזון מחייב לא HLA-B8. עם זאת, אף אחת מהמחלות האלה לא הצליחה לזהות אנטיגן ספציפי מספיק כדי לעמוד בקריטריונים למחלה אוטואימונית.

Dermatomyositis חשף כלי שרירית angiopathy חמורה עם חדירה ניכרת של B-לימפוציטים perimysium קיר כלי הדם - בתצהיר של אימונוגלובולינים ולהשלים SOC רכיב. הרכיבים של מתחם ההתקפה הממברנה (MAC) של השלמת C5b-9 ניתן לאתר immunohistochemically באמצעות מיקרוסקופ אור אלקטרונים. יש גם מקרופאגים ציטוקוקסי T- לימפוציטים, אבל במידה פחותה. נתונים אלה מצביעים על כך אימונוגלובולינים נימי משלימים תלויים שריריות בתיווך ניזק או מתחמים חיסוניים וכנראה מובילים לירידה בצפיפות נימים להתפתחות microinfarcts איסכמיה ונגעי שריר דלקתיים עוקבים. Dermatomyositis (אך לא כאשר פולימיוזיטיס) זוהה ההבדלים המקומיים בפעילות ציטוקינים על מחקר ביטוי מתמר אותות activator של שעתוק 1 (STAT 1). הריכוז של תרכובת זו הוא גבוה במיוחד סיבי שריר אטרופית periphasicular. מאחר וידוע כי-אינטרפרון גאמא מפעיל STAT 1 במבחנה, יתכן כי זה, יחד עם איסכמיה, גורם להתפתחות של שינויים פתולוגיים סיבי שריר perifastsikulyarnyh Dermatomyositis.

כאשר פולימיוזיטיס, Dermatomyositis, בניגוד מנגנוני לחות חיסוניים חשוב פחות התא, ואת היעד העיקרי התקפה חיסונית הוא endomysium, perimysium במקום. לא נתון נמק של סיבי השריר מוקפים והסתנן CD8 ⁺ - לימפוציטים ציטוטוקסיים, אשר מתגלות על ידי הקלדת oligoclonality של קולטני תאי T. B- לימפוציטים, CD ⁺ לימפוציטים ומקרופאגים נפוצים פחות באזורים מושפעים של אנדומיזיה. נתונים אלה מראים כי הניזק של סיבי שריר עם CD8 ציטוטוקסיים בתיווך פולימיוזיטיס ⁺ לימפוציטים מכירים חלבונים אנטיגני המאוגדים המולקולות של מתחם histocompatibility הגדול (MHC) ואני על פני השטח של סיבי השריר. אחד המנגנונים של נזק לשריר סיבים על ידי תאים ציטוטוקסיים הוא בידוד של המתווך של perforin. במחקר של ביופסיות שריר המתקבל חולים עם פולימיוזיטיס ו Dermatomyositis, באמצעות semiquantitative PCR, אימונוהיסטוכימיה ו מיקרוסקופ לייזר confocal חשף כי כמעט 50% של CD8 ⁺ לימפוציטים perforin וקטור הכיוון מצביע לכיוון סיבי השריר שבה תאים אלה הם פנו. עם dermatomyositis, perforin בציטופלזמה של תאי T דלקתיים היה יותר מכוונת אקראית. לפיכך, את האינטראקציה בין אנטיגן על פני השטח של סיבי השריר ואת קולטני תא T עשויה לעורר הפרשת perforin, הגורמת לנזק של סיבי השריר עם פולימיוזיטיס.

מנגנון אפשרי נוסף של נזק לסיבי שריר קשור עם הפעלת Fas, אשר יוזם מפל של מוות תאים מתוכנת (אפופטוזיס). תהליך זה נחקר בשלושה חולים עם dermatomyositis, חמישה מטופלים עם פולימיוסיטיס, ארבעה מטופלים עם MW ושלושה חולים עם Duchenne Discular Dystrophy (DMD). פאס לא זוהה בשרירי קבוצת הביקורת, אך נמצא בסיבי שריר ובתאי דלקת בכל ארבע המחלות. עם פולימיוסיטיס ו- MB, Fas זוהה באחוז גבוה יותר של סיבי שריר מאשר עם dermatomyositis ו- MDC. עם זאת, ב polyiositis ו myositis עם תכלילים באחוז גבוה יותר של סיבים, B12 זוהה גם, אשר מגן על תאים מאפופטוזיס. לכן, את הרגישות הפוטנציאלית של אפופטוזיס Fas- המושרה ניתן לאזן על ידי שיפור ההשפעה המגנה של B12. יש לציין כי אין כיום ראיות לכך מפל של אפופטוזיס מתפתח סיבי שריר או תאים דלקתיים ב פולימיוסיטיס, dermatomyositis או דלקת המעי הגס עם תכלילים.

נמק של סיבי שריר מתרחשת עם פולימיוסיטיס, אך נחותה חשיבות לנזק סיבים לא נמק. באזורי הנמק, מקרופאגים עשויים לשלוט, ואילו לימפוציטים מסוג CD8 + נפוצים פחות. לכן, ב פולימיוסיטיס, תהליך החיסון הומור יכול להתרחש גם שבו נזק סיבי השריר מתווך על ידי נוגדנים, ואולי, על ידי השלמה, ולא על ידי לימפוציטים T ציטוטוקסי.

האנטיגן המפעיל תגובה חיסונית בדלקת פולימזיטיס אינו ידוע כיום. ההנחה היתה כי וירוסים אלה או אחרים יכולים לעורר תפקיד פרובוקטיבי, אבל כל הניסיונות לבודד אנטיגנים ויראליים ספציפיים משרירים בדלקת פולימזיטיס נכשלו. עם זאת, יש הצעות כי וירוסים עדיין יכול להשתתף ביוזמת תגובה אוטואימונית נגד אנטיגנים שרירים אצל אנשים נטייה. תכלילים בדלקת המיאוסיטיס עם תכלילים זוהו לראשונה כ"מבנים דמויי מיקסובירוס ", אך אישוש נוסף של מקור ויראלי של תכלילים או חוטים עם Mstrong לא נמצא. עם זאת, עם מיוסיטיס עם תכלילים, כמו עם פולימזיטיס, וירוסים יכולים להיות אחראים ליזום תגובה "המארח" המוביל נזק לשרירים.

האטיולוגיה האוטואימונית של דלקת המיאוסיטיס נחשבת להשערה הדומיננטית, בהתחשב באופי הדלקתיות של מיופתיה ודמיון קליני עם פולימיוסיטיס. עם זאת, ההתנגדות ביחס אימונוסופרסיבי טיפול ונוכחות בלתי צפויה של בטא-עמילואיד, סיבים ומסולסלים זיווג וחלבון טאו hyperphosphorylated בסיבי השריר עולה כי בפתוגנזה של שָׁרֶרֶת עם תכלילים עשויה להיות דומה בפתוגנזה של מחלת האלצהיימר וכי המטבוליזם עמילואיד השונה עשוי להיות גורם מפתח בפתוגנזה. עם זאת, למרות myositis עם תכלילים היא מיופתיה הנפוצה ביותר של קשישים, שילוב של אלצהיימר ו myositis עם תכלילים הוא נדיר. יתר על כן, עם מיוסיטיס עם תכלילים, סיבים שאינם necroizing שחדר עם תאי T ציטוטוקסי הם מספר פעמים יותר נפוץ מאשר סיבים עם תכלילים עמילואיד קונגילילי. בנוסף, שינויים בשרירים עם מיוסיטיס עם תכלילים אינם ספציפיים לחלוטין - שלפוחיות קרום תכלילים נלוים מתוארים ניוון oculopharyngeal. לפיכך, תגובה אוטואימונית עדיין נראה יותר סביר הגורם שיזם הביאו לנזק בשריר מאשר הפרעות בחילוף החומרים הספציפיים עמילואיד הגורמות נזק נוירונים במחלת האלצהיימר.

האטיולוגיה אוטואימוניות ומאשרת קשר, לפיה בשבעת חולים עם סיבי nonnecrotizing MW זוהו כי הביע MHC-1 ו הסתננו CD8 + לימפוציטים. Allele DR3 זוהה בכל שבעת החולים. במחקר אחר, מתואר שימוש מוגבל יותר Va- ו- VB-משפחות של קולטני תאי T בשריר, לעומת לימפוציטים מדם פריפרי, המציין כי הביות סלקטיבית מקומיים התפשטות של לימפוציטים מסוג T באזורים של דלקת על שָׁרֶרֶת עם תכלילים. כמו כן, חלה עלייה בזיהוי של paraproteinemia (22.8%) בחולים עם מיוסיטיס עם תכלילים. עם זאת, בתוך סיבי השריר שָׁרֶרֶת עם תכלילים מציגים רבים של רכיבים של הפלאק עמילואיד מאפיין של מחלת אלצהיימר, אשר, כמובן, דורש הסבר. העברה ישירה הגן חלבון מקדים עמילואיד-חלבון בתרבות של סיבי שריר תקינים האדם יכול להוביל את המראה kongofilii, סיבים בטא חיובית-עמילואיד תכלילים tubulo-filamentous גרעיני. זה מצביע על כך ביטוי מוגבר של עמילואיד יכול לגרום מפל פתולוגי. יתר על כן, הוא הראה כי רוב החלבונים צבירת במהלך MW (כולל בטא-עמילואיד, חלבון טאו) הוא נוכח סינפסה עצבית-שרירית בבני אדם.

השערות מקשרות תכלילים שָׁרֶרֶת פיתוח עם תהליך אוטואימוניות וחילוף חומרים עמילואיד פרה, אינן סותרות. יתכן כי תגובה אוטואימונית יוזמת את תהליך המחלה, אשר משופר לאחר מכן על ידי ביטוי יתר של עמילואיד. ההתנגדות של רוב החולים עם תכלילים שָׁרֶרֶת כדי אימונוסופרסיבי טיפול אינה שוללת ואת ההשערה אוטואימוניות עשויה להיות מוסברת על ידי העובדה כי תגובה אוטואימונית מתחילה רק מפל פתולוגי, כולל הפרעה מטבולית הכולל עמילואיד, ולקדם אותו כבר מתרחש ללא קשר לתהליכים אימונולוגיות. לדוגמה, 75% סיבי השריר vacuolated בחולים עם שָׁרֶרֶת עם תכלילים מכילים תכלילים כי כתם על synthase ו nitrotyrosine תחמוצת חנקתית העצבית ו מושרה. זה מצביע על האפשרות של ייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים, אשר יכול לשחק תפקיד בפתוגנזה, אך עמיד לטיפול אימונוסופרסיבי. מתח חמצוני יכול לתרום להיווצרות של מחיקות מרובות בדנ"א המיטוכונדריאלי שנמצא בדלקת המיאוסים עם תכלילים. גם אם נניח כי תהליך פתולוגי מתחיל תגובת אנטיגן, לאופי ידוע של אנטיגן, הפעלת T ציטוטוקסיים-תאי, וחוסר בהירות בנושא פיקדונות עמילואיד עולה כי לא תהליך אוטואימוניות, או ביטוי יתר ההשערה של עמילואיד לבד לא יכול באופן משביע רצון להסביר בפתוגנזה של שָׁרֶרֶת עם תכלילים. לפיכך, השערות אלה אינן יכולות לשמש בסיס לבחירה רציונלית של הטיפול במחלה זו.

[1], [2], [3], [4], [5]