פתוגנזה של גליקוגנוזה

גליקוגנוזיס סוג 0

גליקוגן סינתאז הוא אנזים מפתח בסינתזת גליקוגן. אצל חולים, ריכוז הגליקוגן בכבד מופחת, מה שמוביל להיפוגליקמיה בצום, קטומיה והיפרליפידמיה בינונית. ריכוז הלקטט בצום אינו עולה. לאחר עומס מזון, מתרחש לעיתים קרובות פרופיל מטבולי הפוך עם היפרגליקמיה ורמות לקטט מוגברות.

גליקוגנוזיס מסוג I

גלוקוז-6-פוספטאז מזרז את התגובה הסופית של גלוקונאוגנזה והידרוליזה של גליקוגן, ומפרק גלוקוז-6-פוספט לגלוקוז ופוספט אנאורגני. גלוקוז-6-פוספטאז הוא אנזים מיוחד מבין אלו המעורבים במטבוליזם של גליקוגן בכבד. המרכז הפעיל של גלוקוז-6-פוספטאז ממוקם בלומן של הרשתית האנדופלסמית, דבר המחייב הובלת כל הסובסטרטים ותוצרי התגובה דרך הממברנה. לכן, מחסור בחלבון נשא באנזים או בסובסטרט מוביל לתוצאות קליניות וביוכימיות דומות: היפוגליקמיה אפילו עם רעב קל ביותר עקב חסימת גליקוגנוליזה וגלוקונאוגנזה והצטברות גליקוגן בכבד, בכליות וברירית המעי, מה שמוביל לתפקוד לקוי של איברים אלה. העלייה ברמת הלקטט בדם קשורה לעודף של גלוקוז-6-פוספט, שאינו יכול להתפרק לגלוקוז ולכן נכנס לגליקוליזה, שתוצריה הסופיים הם פירובט ולקטט. תהליך זה מגורה בנוסף על ידי הורמונים, מכיוון שגלוקוז אינו נכנס לדם. סובסטרטים אחרים, כגון גלקטוז, פרוקטוז וגליצרול, דורשים גם הם גלוקוז-6-פוספטאז לצורך מטבוליזם לגלוקוז. בהקשר זה, צריכת סוכרוז ולקטוז מובילה גם היא לעלייה ברמת הלקטט בדם, ומעלה רק מעט את רמת הגלוקוז. גירוי הגליקוליזה מוביל לעלייה בסינתזה של גליצרול ואצטיל-CoA - סובסטרטים וקופקטורים חשובים לסינתזה של טריגליצרידים בכבד. לקטט הוא מעכב תחרותי של הפרשת שתן בכליות, ולכן עלייה בתכולתו מובילה להיפרוריקמיה והיפווריקוסוריה. בנוסף, כתוצאה מדלדול פוספט תוך-כבדי ופירוק מואץ של נוקלאוטידים אדנין, מתרחשת ייצור יתר של חומצת שתן.

גליקוגנוזיס מסוג II

גלוקוזידאז aD ליזוזומי מעורב בהידרוליזה של גליקוגן בשרירים ובכבד; מחסור בו מוביל לשקיעת גליקוגן שאינו עובר הידרוליזה בליזוזומים של שרירים - לבביים ושלדיים, דבר המשבש בהדרגה את חילוף החומרים של תאי שריר ומוביל למותם, המלווה בתמונה של ניוון שרירים מתקדם.

גליקוגנוזיס מסוג III

אמילו-1,6-גלוקוזידאז מעורב במטבוליזם של גליקוגן בנקודות ההסתעפות של "עץ" הגליקוגן, והופך את המבנה המסועף למבנה ליניארי. האנזים הוא דו-תפקודי: מצד אחד, הוא מעביר גוש של שאריות גליקוזיל מענף חיצוני אחד לאחר (פעילות אוליגו-1,4-»1,4-גלוקנטרנספראז), ומצד שני, הוא מבצע הידרוליזה של הקשר α-1,6-גלוקוזידי. ירידה בפעילות האנזים מלווה בהפרה של תהליך הגליקוגלויזיס, מה שמוביל להצטברות של מולקולות גליקוגן בעלות מבנה לא תקין ברקמות (שרירים, כבד). מחקרים מורפולוגיים של הכבד מגלים, בנוסף למשקעי גליקוגן, כמויות קטנות של שומן ופיברוזיס. הפרה של תהליך הגליקוגלויזיס מלווה בהיפוגליקמיה והיפרקטונמיה, שאליהן ילדים מתחת לגיל שנה רגישים ביותר. מנגנוני היווצרות היפוגליקמיה והיפרליפידמיה זהים לאלו בגליקוגנוזיס מסוג I. שלא כמו בגליקוגנוזיס מסוג I, בגליקוגנוזיס מסוג III ריכוז הלקטט אצל חולים רבים נמצא בטווח הנורמלי.

גליקוגנוזיס מסוג IV

אמילו-1,4:1,6-גלוקנטרנספראז, או אנזים מסתעף, מעורב במטבוליזם של גליקוגן בנקודות הסתעפות של "עץ" הגליקוגן. הוא מחבר קטע של לפחות שישה שיירים גלוקוזידיים הקשורים ל-α-1,4 של שרשראות הגליקוגן החיצוניות ל"עץ" הגליקוגן באמצעות קשר α-1,6-גליקוזידי. מוטציה של האנזים משבשת את הסינתזה של גליקוגן בעל מבנה רגיל - מולקולות כדוריות מסיסות יחסית. עם מחסור באנזים, עמילופקטין יחסית בלתי מסיס מושקע בתאי הכבד והשריר, מה שמוביל לנזק לתאים. הפעילות הספציפית של האנזים בכבד גבוהה יותר מאשר בשרירים, לכן, עם מחסור בו, שוררים תסמינים של נזק לתאי הכבד. היפוגליקמיה בצורה זו של גליקוגנוזיס היא נדירה ביותר ותוארה רק בשלב הסופי של המחלה בצורת הכבד הקלאסית.

גליקוגנוזיס מסוג V

ידועות שלוש איזופורמים של גליקוגן פוספורילאז - המתבטאים ברקמת הלב/עצב, בכבד וברקמת שריר; הם מקודדים על ידי גנים שונים. גליקוגנוזיס מסוג V קשורה לחסר באיזופורם השרירי של האנזים - מיופוספורילאז. מחסור באנזים זה מוביל לירידה בסינתזת ATP בשריר עקב גליקוגנוליזה לקויה.

גליקוגנוזיס מסוג VII

PFK הוא אנזים טטרמרי הנשלט על ידי שלושה גנים. הגן PFK-M ממופה לכרומוזום 12 ומקודד לתת-היחידה של השריר; הגן PFK-L ממופה לכרומוזום 21 ומקודד לתת-היחידה של הכבד; והגן PFK-P בכרומוזום 10 מקודד לתת-היחידה של תאי דם אדומים. בשריר אנושי, רק תת-היחידה M באה לידי ביטוי, והאיזופורם של PFK הוא הומוטטרמר (M4), בעוד שבאריתרוציטים, המכילים גם תת-יחידות M וגם L, נמצאים חמישה איזופורמים: שני הומוטטרמרים (M4 ו-L4) ושלושה איזופורמים היברידיים (M1L3; M2L2; M3L1). בחולים עם חסר קלאסי ב-PFK, מוטציות ב-PFK-M מובילות לירידה כללית בפעילות האנזים בשריר ולירידה חלקית בפעילות בתאי דם אדומים.

גליקוגנוזיס מסוג IX

פירוק גליקוגן נשלט ברקמת השריר ובכבד על ידי מפל של תגובות ביוכימיות המובילות להפעלת פוספורילאז. מפל זה כולל את האנזימים אדנילט ציקלאז ופוספורילאז קינאז (RNA). RNA הוא חלבון דקהקסמרי המורכב מתת-יחידות a, בטא, גמא וסיגמא; תת-יחידות אלפא ובטא הן רגולטוריות, תת-יחידות גמא הן קטליטיות, תת-יחידות סיגמא (קלמודולין) אחראיות על רגישות האנזים ליוני סידן. תהליכי גליקוגנוליזה בכבד מווסתים על ידי גלוקגון, ובשרירים - על ידי אדרנלין. הם מפעילים אדנילט ציקלאז הקשור לממברנה, אשר ממיר ATP ל-cAMP ומקיים אינטראקציה עם תת-היחידה הרגולטורית של חלבון קינאז תלוי cAMP, מה שמוביל לזרחון של פוספורילאז קינאז. לאחר מכן, הפוספורילאז קינאז המופעל ממיר גליקוגן פוספורילאז לקונפורמציה פעילה. תהליך זה הוא שמושפע בגליקוגנוזיס מסוג IX.