אוליגופרניה של פנילפירובין או פנילקטונוריה

על פי הסטטיסטיקה, אחד מכל 10-15 אלף יילודים מאובחן עם פתולוגיה נוירו-קוגניטיבית שנקבעה גנטית - אוליגופרניה פנילפירובית, המתפתחת עקב הפרעה מולדת של חילוף החומרים של חומצת האמינו החיונית פנילאלנין.

המחלה זוהתה לראשונה בשנות ה-30 בנורבגיה על ידי הרופא אייבר פולינג, שכינה אותה היפרפנילאלנינמיה. כיום הפתולוגיה נקראת בדרך כלל פנילקטונוריה, קוד ה-ICD 10 שלה הוא E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

גורמים לאוליגופרניה פנילפירובית

סיבות גנטיות לאוליגופרניה פנילפירובית הן תורשה רצסיבית של ילד מהורים נשאים של שני אללים מוטנטיים של האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז (פנילאלנין-4-מונואוקסיגנאז). כתוצאה מכך, הילד חסר לחלוטין או חלקי אנזים זה, הנחוץ לפירוק פנילאלנין (חומצה פרוטאוגנית α-אמינו-β-פנילפרופונית) לטירוזין [חומצה 2-אמינו-3-(4-הידרוקסיפניל)פרופנואית].

גנטיקאים קבעו כי הפתוגנזה של מחלה זו קשורה ליותר מ-500 מוטציות מבניות הומוזיגוטיות או הטרוזיגוטיות שונות בכרומוזום 12 - בגנים של אנזים הכבד פנילאלנין הידרוקסילאז 12q23.2 או 12q22-q24.1. מוטציה גנטית מובילה לכך שרמת האנזים הזה, הדרושה לחמצון פנילאלנין הכלול במזון חלבוני, יורדת פי 4 או יותר.

כתוצאה מכך, מצד אחד, יש הצטברות של עודף פנילאלנין בדם, שהוא רעיל להתפתחות המוח. במקרה זה, פנילאלנין, שאינו ניתן להמרה לטירוזין, מתפרק באמצעות דה-אמינציה ליצירת חומצה פנילפירובית (חומצה 2-אוקסו-3-פנילפרופיונית או פנילפירובט). חומצה זו, בתורה, הופכת לחומצה פנילאצטית (פנילאצטט) וחומצה פנילקטית (פניללקטט), אשר משפיעות לרעה על תאי המוח ומערכת העצבים המרכזית.

מצד שני, הגורמים העיקריים לאוליגופרניה פנילפירובית (חסר מולד בפנילאלנין הידרוקסילאז והתוצאה שלו - עודף פנילאלנין) מובילים לירידה ברמות של חומצות אמינו אחרות במוח (טריפטופן, תראונין, מתיונין, ואלין, איזולאוצין, לאוצין), מה שמשבש לחלוטין את תהליך הביוסינתזה של נוירוטרנסמיטרים המעבירים דחפים עצביים - דופמין ונוראפינפרין - וגורם לפגיעה הדרגתית בהתפתחות השכלית והפיזית אצל ילדים.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

תסמינים של אוליגופרניה פנילפירובית

עודף פנילאלנין בגוף מתבטא אצל תינוקות, והסימנים הראשונים שלו הם: עייפות ונמנום; בעיות מציצה; עוויתות; הקאות; נגעים אקזמטיים של האפידרמיס; ריח מעופש (עכברי) של הגוף, השתן והנשימה (עקב תכולה מוגברת של פנילאצטט, אשר מתחמצן לפנילקטונים).

התסמינים האופייניים הבאים של אוליגופרניה פנילפירובית נצפים: פיגור בגדילה; היפרקינזיס שרירים, רעד או ירידה בטונוס שרירים; התקפים פסיכוטיים המלווים בעצבנות וכעס חסרי מוטיבציה; ירידה ביכולות אינטלקטואליות או פיגור שכלי.

ילדים הסובלים מפנילקטונוריה סובלים גם מהיפופיגמנטציה - צבע עור, שיער ועיניים בהירים ודקים משמעותית בהשוואה להוריהם. הסיבה המיידית לתסמין זה היא מחסור בטירוזין, אשר כאשר הוא מתחמצן במלנוציטים של האפידרמיס, יוצר את הפיגמנט מלנין.

כפי שציינו מומחים בתחום פסיכיאטריה של ילדים, התמונה הקלינית של אוליגופרניה פנילפירובית תלויה במידת הנזק לתאי המוח, ותינוק עם הפתולוגיה עשוי להיראות נורמלי במהלך החודשים הראשונים לחייו. אם המחלה לא זוהתה מיד לאחר הלידה, והילד לא קיבל טיפול במשך זמן רב, אזי ההשלכות הן: נזק מוחי בלתי הפיך וסיבוכיו בצורה של פיגור שכלי חמור או עמוק (אימבציליות או אידיוטיות).

ואז עשויים להופיע התסמינים הבאים של אוליגופרניה פנילפירובית: קומה נמוכה, אנומליות קרניופאציאליות (מיקרוצפליה, לסת עליונה בולטת, שיניים מרווחות, התפתחות לקויה של אמייל השן), טונוס שרירים מוגבר ורפלקסים של גידים, היפראקטיביות, תיאום תנועות לקוי והליכה מגושמת, עצבנות מוגברת ובעיות התנהגותיות ונוירולוגיות אחרות עד להפרעות נפשיות.

אבחון של אוליגופרניה פנילפירובית

אבחון מוקדם של אוליגופרניה פנילפירובית וטיפול מהיר הם חשובים ביותר, ומפחיתים את הסיכון לפתח פיגור שכלי מ-80-90% ל-6-8% (על פי CLIMB – המרכז הלאומי למידע למחלות מטבוליות, בריטניה).

לשם כך, יש לבצע בדיקת פנילקטונוריה בילודים ביום השלישי עד הרביעי לאחר הלידה (במקרים חריגים בין היום החמישי ליום השמיני) באמצעות בדיקת דם מיקרוביולוגית לתכולת פנילאלנין - מבחן גוטרי.

בדיקות שתן ביוכימיות לאיתור פנילפירובט מגלות גם פנילקטונוריה בילודים, אך בדיקה זו צריכה להיעשות רק 10-12 ימים לאחר הלידה. לכן, הסטנדרט האבחנתי הבינלאומי הוא קביעת ריכוז הפנילאלנין בפלזמת הדם.

אבחון אינסטרומנטלי מודרני המבוסס על טכנולוגיות חדשות כמו ספקטרומטריית מסות טנדם מאפשר לנו לזהות הפרעות מטבוליות מולדות רבות המובילות ללקויות שכליות. זה מבטיח אבחון מבדל של פתולוגיות מטבוליות גנטיות, כולל: גלקטוזמיה, קטונוריה (הפרעות בחילוף החומרים של לאוצין, איזולאוצין וואלין), הומוציסטינוריה, חומצה גלוטרית, חומצה איזובלרית, אנמיה חרמשית, טירוזינמיה, תת פעילות של בלוטת התריס מולדת ועוד.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

טיפול באוליגופרניה פנילפירובית

טיפול תזונתי הוא כמעט הטיפול היעיל היחיד לאוליגופרניה פנילפירובית, המאפשרת למוח להתפתח כרגיל. אך כאשר מתחילים טיפול בילדים מעל גיל שלוש או ארבע, טיפול תזונתי לא יבטל את תסמיני הפתולוגיה שכבר הופיעו.

תינוקות עם מחסור בפנילאלנין הידרוקסילאז אינם יכולים לצרוך חלב אם, וישנן פורמולות מיוחדות ללא פנילאלנין עבורם - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 ו-pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

הדיאטה אינה כוללת צריכת בשר, דגים, עוף, חלב, ביצים, גבינה, גבינת קוטג', גלידה, קטניות, אגוזים ומוצרים רבים אחרים המכילים חלבון. קזאין הידרוליזט משמש כתחליף מזון למוצרים אסורים לשמירה על איזון החלבונים בגוף - תערובת של חומצות אמינו ללא פנילאלנין המופקת מחלבון חלב (תרופות ברלופן או איפופנט).

אם בעבר האמינו רופאים כי נטילת תערובות ללא פנילאלנין ושמירה על תזונה מיוחדת צריכה להימשך עד 10 שנים (כלומר, עד סוף תהליכי המיאלינציה של המוח), כיום ידוע כי הפסקת הטיפול עלולה להוביל למהלך אינטנסיבי יותר של אוליגופרניה פנילפירובית ולהשלכות בלתי הפיכות. בעוד שחולים המקיימים הגבלות תזונתיות אינם מראים תסמינים כלשהם.

כיום, תרופות לטיפול באוליגופרניה פנילפירובית (פנילקטונוריה) מיוצגות על ידי התרופה קובאן המבוססת על ספרופרטרין דיהידרוכלוריד - תחליף סינתטי לקופקטור של האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז טטרהידרוביופטרין (BH4). טבליות קובאן, מומסות במים, נלקחות פעם ביום - בבוקר, במהלך הארוחות. המינון מחושב באופן אינדיבידואלי - בהתאם למשקל הגוף של המטופל (10 מ"ג לקילוגרם). תופעות הלוואי של התרופה כוללות הפרשות מימיות מהאף, גודש באף, כאב ראש, כאבים בגרון, הקאות, שלשולים, ולעתים - כאבי בטן. נטילת תרופה זו אינה מבטלת את הדיאטה האנטי-פנילאלנין. ההוראות לתרופה מציינות כי השימוש בה בילדים מתחת לגיל ארבע לא נחקר.

במקרה זה, הטיפול באוליגופרניה פנילפירובית מתבצע תוך ניטור מתמיד של רמת הפנילאלנין בדם.

אוליגופרניה פנילפירובית או פנילקטונוריה היא מחלה תורשתית ולא ניתן למנוע אותה. עם זאת, כאשר מתכננים להביא ילדים לעולם, ניתן לבצע מניעה - בדיקת דם אנזימטית ובדיקה גנטית כדי לקבוע האם ההורים העתידיים נשאים של הגן המוטנטי. ניתן לבצע בדיקות פנילאלנין בדם גם במהלך ההריון.

כפי שכותב כתב העת Journal of Inherited Metabolic Disease, "הפרוגנוזה לחולים עם פתולוגיה זו, אם לא מטופלים, היא תוחלת חיים מקסימלית של עד 30 שנה במעמד של אדם עם מוגבלות חמורה בתפקוד המוח (מכיוון שרמת הפנילאלנין בדם תעלה עם הזמן), ועם טיפול - עד גיל מבוגר, עם השכלה גבוהה וקריירה מצליחה."