מיופתיות דלקתיות - טיפול

טיפול במיופתיה דלקתית

השימוש בתרופות במיופתיה דלקתית הוא אמפירי. יעילותן לא אושרה בניסויים גדולים, כפולי סמיות מבוקרי פלצבו. יתר על כן, ניסויים קליניים רבים לא זיהו תת-קבוצות של חולים עם דרמטומיוזיטיס ופולימיוזיטיס. לכן, מהלך הטיפולים והיעילות האמיתית שלהם עבור כל אחת מהמחלות השונות הללו נותרים לא ברורים. לפיכך, משטרי הטיפול הנוכחיים מבוססים לעתים קרובות על דיווחי מקרים בודדים. למרות היעדר מידע מקיף, רוב המומחים מסכימים כי טיפול מדכא חיסון יעיל בחולים רבים עם מיופתיה דלקתית. זה ייצור קשיים אתיים בביצוע ניסויים מבוקרים בקנה מידה גדול של תרופות אלו בעתיד. עם זאת, למחקרים כאלה יש חשיבות רבה להערכת יעילותן של גישות חדשות וספציפיות יותר לטיפול במיופתיה דלקתית המכוונות נגד "מטרות" אימונולוגיות שאינן מטופלות כיום (למשל, "התקפה" הומורלית בתיווך משלים על כלי דם פרימיזיאליים בדרמטומיוזיטיס או התקפה אוליגוקלונלית ציטוטוקסית של לימפוציטים מסוג T על סיבי שריר בפולימיוזיטיס).

הטיפול הן בדרמטומיוזיטיס והן בפולימיוזיטיס מתחיל בדרך כלל בקורטיקוסטרואידים. מינונים ראשוניים של פרדניזולון דרך הפה נעים בין 30 ל-100 מ"ג ליום, אך גישה אגרסיבית יותר עדיפה מכיוון שככל שהמינון הכולל גבוה יותר, כך התועלת הקלינית גדולה יותר בחודשים הראשונים לטיפול. בנוסף, ככל שהטיפול מתחיל מוקדם יותר, כך התוצאה צפויה להיות טובה יותר. התחלה מאוחרת של הטיפול מפחיתה את יעילותו. פרדניזולון ניתן בדרך כלל פעם ביום בבוקר (80 עד 100 מ"ג, או 1 מ"ג/ק"ג) למשך 4 עד 6 שבועות עד לשיפור כוח השרירים ו/או רמות CPK מתחילות לרדת. למרות שדווח כי ירידה ברמות CPK בדרך כלל מקדימה עלייה בכוח השרירים, ראינו מספר חולים שבהם ירידה בפעילות CPK התרחשה זמן מה לאחר שיפור חולשת השרירים. לכן, בעת קביעת מינון הקורטיקוסטרואיד, ניתן להסתמך על שני האינדיקטורים, אך התגובה הקלינית נחשבת אמינה יותר, ולא שינוי באינדיקטור מעבדתי זה או אחר.

אם התגובה חיובית ואין תופעות לוואי לא רצויות, ניתן להפחית בהדרגה את מינון הפרדניזולון ב-20 מ"ג כל 3-4 שבועות עד להגעה למינון תחזוקה של 15-20 מ"ג מדי יום או 30 מ"ג כל יומיים (בדרך כלל לאחר 4-6 חודשים). הפחתות מינון נוספות מתבצעות באיטיות רבה - ב-2.5 מ"ג (לשימוש יומיומי) או 5 מ"ג (כל יומיים) כל 4-6 שבועות, בתנאי שהאפקט הטיפולי נשמר או מוגבר. שמירה על ההשפעה דורשת לעיתים קרובות נטילת מינון תחזוקה של פרדניזולון (< 10-20 מ"ג כל יומיים) במשך חודשים רבים, אפילו בחולים שהגיבו היטב לסטרואידים. ניתוח רטרוספקטיבי של יעילותם של קורטיקוסטרואידים ותרופות מדכאות חיסון פומיות אחרות ב-113 חולים עם מיופתיה דלקתית הראה כי דרמטומיוזיטיס הגיבה טוב יותר לטיפול בפרדניזולון: 30% מהחולים חוו נסיגה מלאה של התסמינים, 60% חוו השפעה חלקית, ורק 10% מהחולים היו עמידים לטיפול. בקרב חולים עם פולימיוזיטיס, נצפתה נסיגה מלאה של התסמינים ב-10% מהחולים, שיפור חלקי ב-73%, וחוסר השפעה ב-17%. במיוזיטיס עם תסמינים כלליים, נתונים אלה היו 0, 58 ו-42%, בהתאמה.

במקרים חמורים, משתמשים לעיתים קרובות במתילפרדניזולון במינון גבוה תוך ורידי (1 גרם/יום). למרות שלא נערכו מחקרים מבוקרים המשווים את יעילותם של דרכי מתן דרך הפה והווריד, היעילות הגבוהה של סטרואידים תוך ורידיים במינון גבוה במחלות דלקתיות הקשורות ככל הנראה למנגנונים אימונולוגיים (למשל, דלקת כלי דם ומחלות רקמת חיבור) מצדיקה את השימוש בשיטה זו בטיפול בדרמטומיוזיטיס ופולימיוזיטיס. הניסיון מראה כי מתן יומי של מתילפרדניזולון (1 גרם תוך ורידי בבוקר למשך שעתיים) במשך 3-5 ימים מאפשר הקלה אקטיבית מוקדמת של התהליך הדלקתי. שיטת טיפול זו יכולה להתבצע במסגרת אשפוז יום, בתנאי שרמות האלקטרוליטים, הגלוקוז, התפקודים החיוניים ותגובות רגשיות שליליות מנוטרות בקפידה. במקרים מסוימים, יש להפסיק את מתן קורטיקוסטרואידים במינון גבוה עקב התפתחות היפראקטיביות חמורה או, לחלופין, דיכאון חמור. לאחר השלמת מתן תוך ורידי, המטופלים מועברים לפרדניזולון דרך הפה. בתחילה, נקבע מינון גבוה יחסית - 80 מ"ג/יום, אותו המטופלים נוטלים במשך שבועיים. לאחר מכן המינון מופחת בהדרגה, תחילה ל-60 מ"ג/יום (למשך 3-4 שבועות), לאחר מכן ל-50 מ"ג/יום (3-4 שבועות) ו-40 מ"ג/יום (3-4 שבועות). חלופה לתוכנית זו היא מתן חד פעמי ("בוסטר") תוך ורידי של מתילפרדניזולון כל 3-4 שבועות, אך גישה זו יקרה יותר ופחות נוחה בפועל.

בהיעדר סימנים אובייקטיביים של שיפור (עלייה בכוח השרירים) 3 חודשים לאחר תחילת טיפול בקורטיקוסטרואידים דרך הפה או תוך ורידי, ניתן לאבחן עמידות לקורטיקוסטרואידים - במקרה זה יש להאיץ את גמילה מהתרופה.

בעת מתן קורטיקוסטרואידים, יש לבדוק את המטופל בקפידה כדי לשלול מחלות נלוות המגבירות את הסיכון לתופעות לוואי. קורטיקוסטרואידים אינם מומלצים בנוכחות סוכרת, דלקת קיבה, כיב קיבה, יתר לחץ דם עורקי, אוסטאופורוזיס או זיהום עקב הסיכון לסיבוכים. אך גם בהיעדר מצבים אלה, תופעות לוואי כגון עלייה במשקל, סבילות לקויה לגלוקוז, מאפייני קושינגואידים, לחץ דם גבוה, דלקת קיבה וכיב קיבה, אוסטאופורוזיס, נמק אווסקולרי של הירך, קטרקט, גלאוקומה, עצבנות ועיכוב בגדילה אצל ילדים עלולות להתפתח במהלך הטיפול בקורטיקוסטרואידים. מתן התרופה כל יומיים מפחית את הסבירות לתופעות לוואי אלה. למרות שאין מחקרים המוכיחים כי יעילות הטיפול במתן כל יומיים נמוכה יותר מאשר במתן יומי של התרופה, רוב הרופאים מעדיפים לרשום קורטיקוסטרואיד מדי יום במשך מספר חודשים עד להופעת אפקט טיפולי, ולאחר מכן להעביר את המטופל למשטר של כל יומיים. כדי למנוע תופעות לוואי, נקבעים נוגדי חומצה ואנטגוניסטים לקולטן H2, מומלצת דיאטה דלת קלוריות וצריכת מלח מוגבלת. אדמומיות בפנים ועצבנות כללית שכיחים, אך מטופלים רבים מוכנים להשלים עם תופעות לוואי אלו לאחר שילמדו שהן ישככו לאחר הפחתת מינון הקורטיקוסטרואידים. ניתן להפחית נדודי שינה על ידי מתן פרדניזולון מוקדם בבוקר. אם מופיעות תופעות לוואי בלתי נסבלות, יש להפחית את מינון הפרדניזולון או להפסיק את התרופה.

מיופתיה סטרואידית היא אחת מתופעות הלוואי החמורות ביותר וקשה לתיקון. עם שימוש ארוך טווח במינונים גבוהים של פרדניזולון, עלול להתפתח ניוון סלקטיבי של סיבי שריר מסוג 2, מה שמוביל לחולשת שרירים גוברת. חולשה מוגברת במיוחד בשרירים הפרוקסימליים של הגפיים התחתונות, כגון כופפי הירך. אותם שרירים מושפעים לעיתים קרובות במהלך החמרות של דרמטומיוזיטיס או פולימיוזיטיס. לכן, מיופתיה סטרואידית יכולה להיות קשה להבחנה מהתקדמות המיופתיה הדלקתית עצמה. התמשכות של פרפור וגלים חדים חיוביים (כפי שנקבעו על ידי EMG) מצביעה על מיופתיה דלקתית. מנקודת מבט מעשית, חולשת שרירים גוברת נגרמת לרוב על ידי התקדמות המחלה ולכן דורשת עלייה במינון הפרדניזולון. עם זאת, בכל מקרה כזה, יש להעריך בקפידה את מצבו של המטופל - האם ישנם סימנים למחלה מערכתית או זיהום שעלולים לעורר החמרה, האם ההידרדרות קדמה לעלייה במינון הפרדניזולון, באילו קבוצות שרירים החולשה גברה. לדוגמה, אם העלייה בחולשה של השרירים הפרוקסימליים של הגפיים התחתונות מלווה בעלייה בחולשה של כופפי הצוואר ובעלייה בבליעה, אז מיופתיה סטרואידית פחות סבירה. מצד שני, שילוב של מיופתיה סטרואידית והחמרה של מיופתיה דלקתית אפשרי. במקרה זה, יש צורך להפחית את מינון הקורטיקוסטרואידים, ולפצות על כך על ידי מתן מדכא חיסון אחר ("מחליף סטרואידים").

אזתיופרין משמש לעתים קרובות בשילוב עם קורטיקוסטרואידים. בחולים עם דרמטומיוזיטיס ופולימיוזיטיס, הוא נרשם להפחתת מינון הפרדניזולון במקרה של תופעות לוואי או כתרופה העיקרית במקרה של עמידות לקורטיקוסטרואידים. מרשם אזתיופרין לפני השימוש בקורטיקוסטרואידים אינו מוצדק. מינון האזתיופרין הוא 2 מ"ג/ק"ג/יום, אך חלק מהרופאים משתמשים במינונים גבוהים יותר - עד 3 מ"ג/ק"ג/יום. תופעות הלוואי העיקריות של אזתיופרין הן בדרך כלל תלויות במינון ולכן ניתן לבטל אותן על ידי הפחתת מינון התרופה. בעת נטילת אזתיופרין, דיכוי מח עצם עם התפתחות לוקופניה, טרומבוציטופניה ואנמיה, כמו גם נזק רעיל לכבד אפשרי. חיסרון משמעותי של אזתיופרין הוא שהשפעתו מתבטאת תוך 3-6 חודשים, מה שהופך את השימוש בו ללא מתאים במקרים בהם נדרשת השפעה מהירה. לכן, הגיוני להוסיף אזתיופרין למשטר הטיפול רק אם קורטיקוסטרואידים אינם יעילים מספיק.

דווח כי מתוטרקסט יעיל בחולים עם מיופתיה דלקתית עמידה לקורטיקוסטרואידים. מתוטרקסט פועל מהר יותר מאזתיופרין, אם כי ספיגתו משתנה כאשר נלקח דרך הפה. למתוטרקסט יכולה להיות השפעה הפטוטוקסית, לגרום לדלקת סטומטיטיס, דיכוי מח עצם ודלקת ריאות. כאשר נלקח דרך הפה, מתוטרקסט ניתן במינון של 5-10 מ"ג לשבוע במשך 3 השבועות הראשונים (2.5 מ"ג נלקחים במרווחים של 12 שעות), לאחר מכן להגדיל בהדרגה את המינון ב-2.5 מ"ג לשבוע ל-20-25 מ"ג לשבוע. ניתן גם לרשום את התרופה דרך הווריד במינון של 0.4-0.8 מ"ג/ק"ג לשבוע. באופן כללי, נוירולוגים מטפלים לעתים קרובות יותר במיופתיה דלקתית עם תרופות מדכאות חיסון אחרות ורק לעתים רחוקות פונים למתוטרקסט.

אימונוגלובולין תוך ורידי משמש לרוב במיופתיה דלקתית כאשר טיפול בקורטיקוסטרואידים אינו יעיל. אצל ילדים וקשישים, כמו גם בקטגוריות אחרות של חולים עם סיכון גבוה לסיבוכים במהלך טיפול בקורטיקוסטרואידים, אימונוגלובולין תוך ורידי נחשב לעתים קרובות לתרופה הבחירה הראשונה. במחקרים משולבים, אימונוגלובולין תוך ורידי גרם לשיפור משמעותי קלינית ב-20 מתוך 23 חולים עם דרמטומיוזיטיס וב-11 מתוך 14 חולים עם פולימיוזיטיס. בחולים עם דרמטומיוזיטיס, אימונוגלובולין תוך ורידי הפחית את חומרת חולשת השרירים, שינויים בעור וחריגות אימונולוגיות, וגם הגביר את צפיפות הנימים, הפחית את גילוי קומפלקס התקף הממברנה בכלי הדם ואת מידת הביטוי של MHC-1 על סיבי שריר. לא דווח על מחקרים מבוקרים המשווים משטרי טיפול שונים, אך אימונוגלובולין ניתן לרוב באופן אמפירי במינון כולל של 2 גרם/ק"ג הניתן במשך 2-5 ימים. ההשפעה של אימונוגלובולין תוך ורידי נמשכת בדרך כלל לא יותר מ-4-8 שבועות. לכן, כדי לשמר את ההשפעה למשך מספר חודשים, ממשיכים לתת את התרופה פעם בחודש ("בוסטרים"). אם אין השפעה תוך 3-4 חודשים, אזי מתן חודשי נוסף של התרופה אינו מומלץ. קורטיקוסטרואידים פומיים במינון נמוך ואימונוגלובולינים תוך ורידיים עשויים לפעול בסינרגיה, אך יש צורך במחקרים מבוקרים כדי לאשר השפעה זו.

החסרונות העיקריים של אימונוגלובולין תוך ורידי הם עלותו הגבוהה ומשך הפעולה הקצר, המחייבים מתן תחזוקה חודשי. תופעות הלוואי של אימונוגלובולין תוך ורידי הן בדרך כלל מינימליות אם קצב העירוי אינו עולה על 200 מ"ל/שעה והמינון הוא 0.08 מ"ל/ק"ג. תגובות שליליות כוללות כאב ראש, צמרמורות, חולשה, כאבי שרירים, אי נוחות בחזה ולחץ דם מוגבר, שלעתים קרובות מתוקן על ידי הפחתת קצב העירוי. תגובות אנפילקטיות הן נדירות אך עלולות להתרחש אם לחולה יש רמות IgA נמוכות (אולי עקב נוכחות נוגדנים אליו) ותכשיר האימונוגלובולין מכיל לפחות כמות קטנה של IgA. רעילות כלייתית אפשרית גם כן, במיוחד אצל אנשים עם תפקוד כלייתי לקוי. תוארו מקרים של דלקת קרום המוח אספטית, בתדירות גבוהה יותר אצל חולים עם מיגרנה. קיים גם סיכון מוגבר לסיבוכים תרומבואמבוליים, מכיוון שאימונוגלובולין תוך ורידי מגביר את צמיגות הסרום.

מנגנון הפעולה של אימונוגלובולין תוך ורידי נותר לא ברור. נתונים ניסויים מצביעים על כך שמינונים גבוהים של אימונוגלובולין תוך ורידי יכולים להחליש נזק חיסוני תלוי-משלים, דבר שעשוי להסביר את השפעתו הטיפולית. בנוסף, אימונוגלובולין תוך ורידי עשוי לעכב שקיעת משלים, לנטרל ציטוקינים, להפריע לפגוציטוזה בתיווך קולטני Fc, להפחית ייצור נוגדנים עצמיים (באמצעות משוב שלילי), או להפעיל השפעות מווסתות אחרות הקשורות לנוכחות נוגדנים אנטי-אידיוטיפיים. מנגנון הפעולה של אימונוגלובולין תוך ורידי במיופתיה דלקתית בבני אדם טרם הובהר.

ציקלופוספמיד וציקלוספורין שימשו גם בדרמטומיוזיטיס ופולימיוזיטיס, אך תופעות הלוואי שלהם, האפשרות לסיבוכים מתמשכים עם יעילות בינונית מגבילות את השימוש בהם למקרים מסוימים עם מהלך אגרסיבי, עמידות לקורטיקוסטרואידים וביטויים מערכתיים גוברים. היעדר ניסויים מבוקרים של תרכובות אלו (לבד או בשילוב עם תרופות אחרות) מגביל גם הוא את השימוש בהם. ציקלופוספמיד ניתן דרך הפה במינון של 1-2.5 מ"ג/ק"ג/יום, מספר הלויקוציטים במהלך הטיפול לא אמור לרדת מתחת ל-2500/μl. עקב תופעות לוואי חמורות - דלקת שלפוחית השתן דימומית, התקרחות, עקרות, דיכוי מח עצם, כמו גם סיכון מוגבר לפתח גידולים ממאירים - התרופה משמשת רק כמוצא אחרון. במצב זה, ניתן להשתמש בו בהתאם לתכנית המשמשת לטיפול בדלקת כלי דם נמקית - 3 גרם דרך הווריד למשך 5-6 ימים תחת שליטה במספר הלויקוציטים והגרנולוציטים, לאחר מכן יש צורך בטיפול תחזוקתי בצורה של מתן חודשי במינון של 750-1000 מ"ג/ ^מ"ר.

ציקלוספורין, אשר מעכב את הפעלת תאי T על ידי אינטרלוקין-2 או תגובות אחרות של הפעלת תאי T, פועל על ידי קשירה לאימונופילן ספציפי ועשוי לגרום לכליותרפואיות, הפטוטוקסיות ויתר לחץ דם. מספר מחקרים בקבוצות קטנות של חולים עם דרמטומיוזיטיס ופולימיוזיטיס הראו השפעה מיטיבה של ציקלוספורין, אך עלותו הגבוהה ותופעות הלוואי הפוטנציאליות מגבילות את השימוש בו. הטיפול מתחיל במינון של 6 מ"ג/ק"ג/יום, ולאחר מכן מופחת בקצב הדרגתי ל-4 מ"ג/ק"ג/יום כדי להפחית את הסיכון לכליותרפואיות. ניטור ריכוזי התרופה בסרום עשוי להפוך את השימוש בו לבטוח יותר. הרמה המומלצת בסרום היא 100 עד 150 מיקרוגרם/מ"ל.

תיאורטית, פלסמפרזיס עשויה להיות בעלת השפעה מיטיבה במיופתיה דלקתית, במיוחד דרמטומיוזיטיס, משום שהיא יכולה להפחית את רמת הקומפלקסים החיסוניים והאימונוגלובולינים במחזור הדם. עם זאת, מחקר כפול סמיות, מבוקר פלסבו, שנערך ב-39 חולים עם פולימיוזיטיס ודרמטומיוזיטיס עמידים לקורטיקוסטרואידים, לא הצליח להדגים את יעילות הפלסמפרזיס.

המאפיין החשוב ביותר המבדיל בין מיוזיטיס של גוף הכלה לבין דרמטומיוזיטיס ופולימיוזיטיס הוא התגובה הנמוכה לטיפול מדכא חיסון. במקרים של פולימיוזיטיס עמידה לקורטיקוסטרואידים, ביופסיה חוזרת לעיתים קרובות מגלה מאפיינים מורפולוגיים של מיוזיטיס של גוף הכלה. עם זאת, אחוז קטן מהחולים עם מיוזיטיס של גוף הכלה מגיבים באופן חיובי לקורטיקוסטרואידים. לכן, מומלץ ניסוי של 3 חודשים עם פרדניזולון דרך הפה בכל המקרים. אם אין השפעה, מומלץ לתת אימונוגלובולין תוך ורידי. במחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שנערך על 19 חולים עם מיוזיטיס של גוף הכלה, "נצפתה שיפור תפקודי משמעותי ב-6 (28%) מקרים. עם זאת, ההשפעה הייתה בינונית במקרה הטוב; אף על פי כן, ייתכן שמחקר על מספר קטן של חולים לא גילה השפעה חיובית מספיק של אימונוגלובולין תוך ורידי במיוזיטיס של גוף הכלה. יש צורך במחקרים נוספים על הפתוגנזה של מחלה זו ועל החיפוש אחר טיפול יעיל בה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]