מיקרו -אנגיופתיה טרומבוטית: סיבות ופתוגנזה

הסיבות microangiopathy טרומבוטי הם מגוונים. להקצות צורות זיהומיות של תסמונת המוליטית-אורמיה ולא קשורים לזיהום, ספורדי. רוב המקרים של תסמונת המוליטית-אורמיה זיהומיות (90% בקרב ילדים 50% אצל מבוגרים) הוא Prodromou מעיים - טיפוסית הקשורים שלשול או תסמונת אורמיה המוליטית postdiareyny. הסוכן סיבתי הנפוץ ביותר בצורה זו של תסמונת המוליטית-אורמיה הוא E. coli, לייצר verotoxin (המכונה רעלן עדיין שיגה הדמוי לקווי הדמיון המבני והתפקודי שלה רעלן dysenteriae Shigella אני מקליד גם גורם תסמונת אורמיה המוליטית). כמעט 90% מהחולים עם שלשולים + תסמונת אורמיה המוליטית במדינות מפותחות מבודד E. Coli סרוטיפ 0157: H, אולם ידוע עדיין לפחות 10 סרוטיפים של הפתוגן הקשורים בהתפתחות microangiopathy טרומבוטיים. במדינות מתפתחות, יחד עם E. Coli, הגורם הסיבתי של המחלה הוא לעתים קרובות Shigella dysenteriae אני סוג.

תסמונת המוליטית-יורימית לאחר המוות היא הגורם השכיח ביותר לאי ספיקת כליות חריפה בילדים. שכיחות שלשול + תסמונת hemolytic-uremic ממוצעים 1.5-2.1 מקרים לכל 100 000 אוכלוסיית ילדים בשנה עם תדירות מקסימלית אצל ילדים מתחת לגיל 5 (6/100 000 בשנה). במבוגרים בגילאי 20-49 שנים, ההיארעות מצטמצמת ל -100000, ומגיעה ל -50 / 100,000 אנשים לפחות מעל גיל 50. התסמונת ההיאוליטית-יורמית שלאחר המוות נפוצה בכל העולם, ולעתים התפרצויותיה מגיפות, ונרשמות לרוב במוסדות לילדים ובבתי אבות. תחלואה מאופיינת בתנודות עונתיות, שיאה נופל בחודשי הקיץ. המאגר הטבעי של פתוגנים של שלשולים + תסמונת המוליטית-אורמית הוא בעל חיים. זיהום בקטריאלי של מזונות, בעיקר בשר וחלב, כמו גם מים, יכול להוביל להתפתחות של דלקת המעי הגס hemorrhagic, אשר מסובך על ידי תסמונת hemolytic-Ouremic ב 5-10% מהמקרים. המקרים הנפוצים ביותר הם ילדים בגילאי 9 חודשים עד 4 שנים, עם הסתברות שווה לבנים ולבנות.

10% של תסמונת אורמיה-המוליטית אצל ילדים ויותר מ 50% אצל מבוגרים מתרחשים ללא תקופת הפרודרום שלשולים (מה שנקרא טיפוסי, לא קשור שלשול, D-HUS). למרות שזה יכול להיות הטבע זיהומיות (פיתוח לאחר שעברו זיהומים ויראליים, זיהומים הנגרמים על ידי pneumococcus, הפקת נורמינידאז, איידס), בדרך כלל זה סוג של תסמונת המוליטית-אורמיה אינו משויך זיהום בחלק מהמקרים. רוב המקרים של D-HUS הם אידיופתיים, חלקם תורשתי.

טרומבוטיים טרומבוציטופניים פורפורה היא הרבה פחות שכיחה מאשר תסמונת המעי הגס (0.1-0.37 ל -100 000), בעיקר אצל נשים בוגרות. שכיחות השיא נופלת על העשור השלישי של החיים. ארגמנת תרומבוציטופנית טרומבוטיים עלולה לפתח דה נובו, ללא כל גורמים קודמים (קלסית או אידיופטית ארגמנת תרומבוציטופנית טרומבוטיים), אבל יש צורה משפחתית של המחלה. ברוב החולים עם צורה זו, המחלה הופכת חוזרת ונשנית כרונית, עם החמרות תכופות.

יחד עם תסמונת המוליטית-אורמיה ו ארגמנת תרומבוציטופנית טרומבוטיים פולטים צורות משניות של microangiopathy טרומבוטיים. סימפטום, דומה מורפולוגיה מאפיינים קליניים עם HUS / TTP, יכול להתפתח אצל נשים במהלך הריון ואחרי לידה, יתר לחץ דם ממאירות, מחלות מערכתיות - זאבת אדמנתית מערכתית טרשת מערכתית, איידס. בסוף המאה ה -20, הופעתו החלה להיות קשורה לתסמונת האנטי פוספוליפידית. ההתפתחות עשויה microangiopathy טרומבוטיים בחולים עם גידולים ממאירים (ב 50% מהמקרים שבו חושפים אדנוקרצינומה גרורתית של הקיבה, לפחות - סרטן המעי הגס, סרטן השד, סרטן ריאות מסוג תאים קטנים), ב מקבלי השתלות מח עצם, לב, כבד, כליות. לאחרונה, לעתים קרובות יותר ויותר לתאר microangiopathy טרומבוטיים בשימוש בסמים, רשימה אשר מתרחב כל הזמן. אחת הבעיות הנפוצות היא התפתחות של HUS / TTP לגרום גלולות למניעת הריון, תרופות נגד סרטן (mitomycin, בליאומיצין, cisplatin), calcineurin inhibitors (ציקלוספורין, tacrolimus), ticlopidine, קלופידוגרל, אינטרפרון אלפא, כינין.

פתוגנזה של microangiopathy טרומבוטי

Microangiopathy טרומבוטי הוא מצב משותף למחלות רבות עם מנגנונים פתוגניים שונים. עם זאת, לא משנה אם microangiopathy טרומבוטי מתפתח בעיקר או משנית, הקישור המרכזי הפתוגנזה הוא הנזק האנדותל כלי הדם של האיברים היעד, בעיקר בכליות. כאשר מנגנוני הפעלת הדק האנדותל תא זה הם שונים: exo- חיידקים ו אנדוטוקסינים תחת צורות אופייניות של תסמונת המוליטית-אורמיה, חשיפת נוגדנים או מתחמים חיסוניים במחלות סיסטמיות, תרופות.

הפתוגנזה postdiareynogo ביותר גם למד של תסמונת המוליטית-אורמיה. בצורה זו של המחלה, הגורם הסיבתי אשר ברוב המקרים הוא סרוטיפ החיידק 0157: H7, נזק אנדותל microvessel בכליה גורם verotoxin. Verotoxin מורכב למקטע בעל אפקט ציטוטוקסי, ו 5 יחידות משנה B, אשר נקלטות על ידי רצפטורים ספציפיים glycolipid של קרום התא, המאפשר חדירה לתוך התא א לאחר למקטע הפנמה למקטע מעכב את סינתזת החלבון, מה שמוביל מוות של תאים. קולטנים verotoxin נקבע ממברנות אנדותל כלי הדם, כולל נימים גלומרולרי, בעיקר בילדות. עם גיל, מספרם פוחת, מה שמסביר את השכיחות השולטת של ילדי תסמונת המוליטית-אורמיה. כאשר הם נלקחים עם זנים verotoksinprodutsiruyuschie מזון או מים מזוהמים של החיידק נקשרות לקולטנים ספציפיים על רירית המעי, לייצר exo- ו אנדוטוקסינים, להכפיל ולגרום נזק ומוות התא, מה שמוביל להתפתחות של קוליטיס, לעיתים מדמם. התחלת לתוך מחזור מערכתי, verotoxin גרימת נזק לאיבר, הבאה לידי ביטוי ברוב המקרים הסימפטומים הקליניים של תסמונת המוליטית-אורמיה, לפחות - ארגמנת תרומבוציטופנית טרומבוטיים.

Lipopolysaccharide בקטריאלי (רעלן פנימי) עשויה לפעול בסינרגיה עם verotoxin, מחמירות את תאי האנדותל נזק על ידי אינדוקציה של סינתזה מקומית של ציטוקינים מעודדי דלקת - גורם נמק גידול A (TNF-a) interleykina1r (IL-IP). בתורו, את הגידול בייצור TNF-alpha משפר נזק אנדותל, מגרה את ההפעלה של נויטרופילים בחלק פגום של כלי השיט, ואחריו שחרור מתווכים רעילים אל הקיר כלי הדם. אפקט סינרגיסטי של verotoxin ו רעלן פנימי חיידקים נגד סינתזת TNF הרווח מקומית כליות, כמו הודגם בניסוי, מסביר באופן חלקי את חומרת מחלת כליות ב תסמונת אופיינית אורמיה-המוליטית.

מרכיב מרכזי בפתוגנזה של ארגמנת תרומבוציטופנית טרומבוטיים כעת לשקול את נוכחותם בדם של multimers העל של גורם פון Willebrand (ו. V.), שהינה שחרור מסיבי מתאי אנדותל microangiopathy טרומבוטיים נחשבת כסוג של מנגנון חשוב עבור צימות טסיות דם מוגברת, כפי multimers גדול במיוחד אלה בצורה יעילה יותר מאשר קונבנציונלי קולטנים לאגד על קרום טסיות, אשר מוביל להיווצרות קריש מהירה microvasculature. Multimers סופר. B. שנקבע במחזור של חולים עם פורפורה תרומבוציטופנית טרומבוטיים ונעלם לאחר ההתאוששות היא כנראה בשל העובדה כי הכמות המוגזמת שלהם במהלך המחלה החריפה עולה על הקיבולת של proteolysis. ההתמדה של multimers רב. B. ב ארגמנת תרומבוציטופנית טרומבוטיים הקשורים לחסר של פרוטאזות ביקוע אותם. המקרים המשפחתיים מחלה זו מהווה פגם בירושה וקבוע, עם צורות ארגמנת תרומבוציטופנית טרומבוטיים רכש - חולפת עקב הימצאותם של נוגדנים מעכבים.

התוצאה של נגע אנדותל, ללא קשר לסיבה, זה אובדן thromboresistance הטבעי, אשר תומך במגוון של חומרים פעילים ביולוגי המיוצר בתאי האנדותל שלמים (thrombomodulin, מפעיל פלסמינוגן רקמות, prostacyclin, תחמוצת חנקן). הפעולה שלהם מונעת את הצטברות הטסיות ואת היווצרות של קרישי פיברין. הופעל האנדותל, לעומת זאת, מייצרת שמשנים את סימנו אפקט proagregantnym procoagulant: גורם פון Willebrand, מעכב מפעיל פלסמינוגן, גורם לרקמות. בתגובה לנזק אנדותל כלי הדם עם microangiopathy טרומבוטי, בנוסף לשחרור מופרז של F. ב, יש ירידה בייצור של prostacyclin ו תחמוצת החנקן, שהם סוכני טסיות חזק, אשר תורם גם היווצרות פקקת. הגברה נוספת של תפקוד טסיות בפתוגנזה של חוליה חשובה microangiopathy טרומבוטיים יש קרישה פלזמה הפרה ואת פירוק פיברין. כדי זה גורם לעלייה בביטוי על פני השטח של גורם רקמת תא האנדותל, ואחריו הפעלת קרישה מקומית מתרחש באתרים של ניזק אנדותל עם היווצרות משופרת בתצהיר הפיברין. היווצרות פיברין היא גם הקלה על ידי הפחתת הייצור של מעכב גורם רקמות, חלבון antogousulant antoagulant השייכים למשפחה של פרוטאזות serine. יתר על כן, microangiopathy טרומבוטיים מאופיין עיכוב המקומי של פירוק פיברין נזק כלי הדם באזורים עקב מוצרי הגברה של מעכב מפעיל פלסמינוגן. לפיכך, נגע אנדותל כלי דם עם microangiopathy טרומבוטיים מוביל לחוסר איזון בולט בין מנגנונים אנטי ופרו-מקרישים עם שכיחות של זה האחרון, כי חזק מסתיים פקיק ב microvasculature של איברים שונים, אך בעיקר כליות CNS.

הפתוגנזה של D-HUS מובנת פחות. רוב המקרים שלה קשורים לחשיפה לתרופות או גורמים אחרים המביאים לנזק אנדותל או מוגברת פקקת כלי הדם. בצורות משפחתיות של המחלה, רמה נמוכה של רכיב C3 המשלים מזוהה פלזמה בדם, אשר הוא תוצאה של מחסור של גורם H- חלבון המסדיר את הדרך החלופית של הפעלת משלים. הסיבה לפגם זה הם מוטציות רבות בגן של גורם H. כתוצאה מאובדן ההשפעה הרגולטורית של גורם H, הפעלת משלים קבוע מתרחשת, מה שמוביל נזק האנדותל ו microthrombogenesis.

התסמינים העיקריים של HUS / TTP: טרומבוציטופניה, אנמיה המוליטית, אי ספיקת כליות - קשורים ישירות vnutriso-sudistym פקק. תרומבוציטופניה היא תוצאה של הפעלה עם צריכת טסיות עוקבת ב האנדותל של כלי דם של החלקים הפגומים, אנמיה המוליטית - כדורי ניזק כאשר במגע עם בורידים מילוי microvasculature. תפקוד כלייתי פגום קשור עם הנגע האיסכמי שלהם, בשל ירידה זלוף עקב חסימה טרומבוטית של כלי intranenal.

Pathomorphology של microangiopathy טרומבוטי

ללא קשר למנגנונים הפתוגנטיים הבסיסיים, הדפוס המורפולוגי של כל צורות המיקרונגיופתיה הטרומבוטית הוא זהה. מאפיין פתולוגיה כליות כלי דם של microangiopathy טרומבוטיים, המאופיינת נזק האנדותל ו arterioles קליבר קטן פקקת בכלי הדם הנגע העיקרי לאיסכמיה גלומרולרי. המאפיינים המורפולוגיים העיקריים הם נפיחות microangiopathy טרומבוטיים של תאי אנדותל עם וניתוקם מן קרום מרתף, הרחבת שטח subendothelial עליו מפני הצטברות של חומר קרום דמוי החדש שנוצר. Microangiopathy טרומבוטי הוא סוג מיוחד של נגע וסקולרי שבו פקקת ו נמק של העורקים הכליות והעורקים אינם מלווה חדירת הסלולר של דופן כלי הדם.

התמונה ההיסטולוגית של התסמונת המוליטית-יורמית תלויה בצורתה ובגיל המטופלים. ישנם 2 סוגים עיקריים של פתולוגיה שניתן לחצות. D + HUS אצל ילדים מתחת לגיל שנתיים מאופיין בעיקר בנגעים גלומרולריים. בשלב מוקדם של המחלה, טרומבי שולטים נימים גלומרולרי ללא או עם נזק מינימלי arterioles. לאחר מספר חודשים, ברוב glomeruli, השינויים כמעט נעלמים, אבל חלק glomeruli הם sclerosed. במקרים הקשים ביותר מבחינה קלינית, נמק הקורטיקאלי מוקד. נמק בקליפת המוח מפוזר, שתואר בשנת 1955 על ידי ס 'Gasser, עכשיו נדיר ביותר.

בילדים גדולים, מבוגרי תסמונת המוליטית-אורמיה טיפוסית מפתח בעיקר להקליד נגעי arteriolar עם האתר הנפוץ ביותר של תהליך microangiopathic ב arterioles מביא. ב נגעים חריפים של arterioles, בצקת והתפשטות של תאים myointimal הם ציינו המוביל צמצום או מחיקה של לומן של כלי השיט. נמק מגזרי של קיר כלי הדם או פקקת של arterioles עם תצהיר במקומות של פגיעה בפיברין אפשרי. תהליך כרוני, המאופיינת על ידי ההצטברות בקיר כלי הדם של סיבי קולגן, ומותח היפרפלזיה תא miointimalnyh רכישת הסדר קונצנטריים מקורי דומה "בצל קליפה", הגורם לחסימה פיברוטית של לומן הכלי. שינויים אלה מובילים לאיסכמיה גלומרולארית משנית עם התמוטטות הגלומרולי, המתבטאת על ידי חזרה של הלולאות נימי, עיבוי וקמטים של קיר נימי. עם מחיקה מוחלטת של לומן arteriolar, נמק glomerular מתפתח. נזק איסכמי חמור לגלומרולי עלול לגרום לנמק בקליפת המוח. סימנים מורפולוגיים של איסכמיה גלומרולארית, ככלל, משולבים בחולים עם תסמונת המוליטית-יורימית לא טיפוסית עם פקקת של נימים גלומרולריים. בסוג הנגע של העורקים, מתפתחים גם שינויים בעורקי העורקים והבינלובאר.

טרומבוטי טרומבוציטופני פורפורה מאופיין על ידי התבוסה של המיטה microciratory של לא רק את הכליות, אלא גם את המוח, הלב, הלבלב, האדרנל. שינויים מורפולוגיים בכליות עם טרומבוטיים thrombocytopenic purpura דומים לאלה של סוג arteriolar lesions בתוך תסמונת hemolytic-uremic.

בכל צורות microangiopathy טרומבוטיים, נגע גלומרולרי הוא מוקד בטבע, ולכן, בדרך כלל משפיע רק חלקים מסוימים של glomeruli. תכונות חשובות של microangiopathy טרומבוטיים הן עיבוי מניף וממברנות במרתף גלומרולרי שיכול לדמות ציור גלומרולונפריטיס mesangiocapillary. התרחבות Mezangiolizis ו aneurysmal של נימים arterioles של glomeruli ציין ביופסיות כליה ממספר קטן של חולים עם microangiopathy טרומבוטיים. בחינה אימונוהיסטוכימיים לכל סוגי microangiopathy טרומבוטיים מזהה פיקדונות הפיברין בנימי ו arterioles של glomeruli, עם הפקדות IgG ארגמנת תרומבוציטופנית טרומבוטיים ניתן לאתר, כאשר תסמונת אורמיה-המוליטית - IgM ו- C3 לאורך הקיר נימי. לאחר שעבר צורות חריפות של microangiopathy טרומבוטיים עלול לפתח פקעיות מגזרי מוקד, אשר בדרך כלל מזוהית בחולים עם יתר לחץ מתמשך ארוך.

סיווג של microangiopathies טרומבוטי

I. טפסים עיקריים:

• תסמונת המוליטית-יורימית
  • אופייני
  • טיפוסי
  • תורשתי
• טרומבוטיים טרומבוציטופניים
  • חד
  • כרונית חוזרת
  • תורשתי

II. צורות משניות הקשורות: הריון ולידה (רעלת הריון, רעלת הריאות, HELLP- תסמונת)

• יתר לחץ דם ממאיר
• מחלות מערכתיות (זאבת מערכתית אריתמטוסוס, סקלרודרמה מערכתית)
• תסמונת אנטי פוספוליפידים
• גידולים ממאירים
• השתלת איברים ורקמות
• זיהום ב- HIV
• טיפול תרופתי
• מחלות ומצבים אחרים (לבלב, glomerulonephritis,
• עקיפת אורטוקורונרי, שסתומי לב מלאכותיים)

[1], [2], [3], [4]