מיקרואנגיופתיה טרומבוטית - גורמים ופתוגנזה

הגורמים למיקרואנגיופתיה טרומבוטית מגוונים. ישנן צורות זיהומיות של תסמונת המוליטית-אורמית וכאלה שאינן קשורות לזיהום, צורות ספורדיות. ברוב המקרים של תסמונת המוליטית-אורמית זיהומית (90% בילדים וכ-50% במבוגרים) יש פרודרום מעי - טיפוסי, הקשור לשלשול או תסמונת המוליטית-אורמית לאחר שלשול. הפתוגן הנפוץ ביותר בצורה זו של תסמונת המוליטית-אורמית הוא E. coli, המייצר ורוטוקסין (הידוע גם כטוקסין דמוי שיגה בשל דמיונו המבני והתפקודי לרעלן של Shigella dysenteriae type I, הגורם גם לתסמונת המוליטית-אורמית). כמעט 90% מהחולים עם שלשול + תסמונת המוליטית-אורמית במדינות מפותחות כלכלית נגועים ב-E. coli סרוטיפ 0157: H, אך ידועים לפחות 10 סרוטיפים נוספים של פתוגן זה הקשורים להתפתחות מיקרואנגיופתיה טרומבוטית. במדינות מתפתחות, יחד עם E. coli, הפתוגן הוא לרוב Shigella dysenteriae type I.

תסמונת אורמית המוליטית לאחר שלשול היא הגורם השכיח ביותר לאי ספיקת כליות חריפה בילדים. שכיחות השלשול + תסמונת אורמית המוליטית עומדת בממוצע על 1.5-2.1 מקרים לכל 100,000 ילדים בשנה, כאשר השכיחות הגבוהה ביותר בקרב ילדים מתחת לגיל 5 (6/100,000 בשנה). בקרב מבוגרים בגילאי 20-49, השכיחות יורדת ל-1/100,000, ומגיעה למינימום של 0.5/100,000 בקרב אנשים מעל גיל 50. תסמונת אורמית המוליטית לאחר שלשול נפוצה ברחבי העולם, כאשר התפרצויות מתרחשות לעיתים בממדים מגפתיים, לרוב במוסדות לילדים ובבתי אבות. השכיחות מאופיינת בתנודות עונתיות, כאשר שיאה מתרחש בחודשי הקיץ. בעלי חיים הם מאגר טבעי של פתוגנים של שלשול + תסמונת אורמית המוליטית. זיהום חיידקי של מוצרי מזון, במיוחד בשר ומוצרי חלב, כמו גם מים, יכול להוביל להתפתחות קוליטיס דימומית, המסובכת על ידי תסמונת אורמיה המוליטית ב-5-10% מהמקרים. ילדים בגילאי 9 חודשים עד 4 שנים מושפעים לרוב, עם הסתברות שווה לבנים ולבנות.

10% מתסמונת היורמיה המוליטית אצל ילדים ויותר מ-50% אצל מבוגרים מתרחשת ללא פרודרום שלשול (מה שנקרא אטיפי, שאינו קשור לשלשול, D-HUS). למרות שבמקרים מסוימים היא יכולה להיות בעלת אופי זיהומי (מתפתחת לאחר זיהום ויראלי, זיהום הנגרם על ידי נוראמינידאז המייצר פנאומוקוקוס, איידס), בדרך כלל צורה זו של תסמונת היורמיה המוליטית אינה קשורה לזיהום. רוב מקרי D-HUS הם אידיופתיים, חלקם תורשתיים.

פורפורה טרומבוטית טרומבוציטופנית שכיחה הרבה פחות מתסמונת היורמיה המוליטית (0.1-0.37 מקרים ל-100,000), בעיקר אצל נשים בוגרות. שיא השכיחות מתרחש בעשורים השלישי-רביעי לחיים. פורפורה טרומבוטית טרומבוציטופנית יכולה להתפתח דה נובו, ללא גורמים קודמים (פורפורה טרומבוטית טרומבוציטופנית אידיופתית או קלאסית), אך קיימת גם צורה משפחתית של המחלה. ברוב החולים בצורה זו, המחלה הופכת כרונית וחוזרת עם החמרות תכופות.

יחד עם תסמונת אורמיה המוליטית ופורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית, נבדלות צורות משניות של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית. קומפלקס תסמינים הדומה בסימנים מורפולוגיים וקליניים ל-HUS/TTP יכול להתפתח אצל נשים במהלך ההריון ואחרי הלידה, עם יתר לחץ דם עורקי ממאיר ומחלות מערכתיות - זאבת אדמנתית מערכתית וסקלרודרמה מערכתית, איידס. בסוף המאה ה-20, הופעתה נקשרה גם לתסמונת אנטי-פוספוליפיד. התפתחות של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית אפשרית בחולים עם גידולים ממאירים (ב-50% מהמקרים, מתגלה אדנוקרצינומה גרורתית של הקיבה, בתדירות נמוכה יותר - סרטן המעי הגס, סרטן השד, סרטן ריאות של תאים קטנים), אצל מקבלי השתלות מח עצם, לב, כבד וכליות. לאחרונה, מיקרואנגיופתיה טרומבוטית מתוארת יותר ויותר בשימוש בתרופות, שרשימתן מתרחבת בהתמדה. הגורמים הנפוצים ביותר המובילים להתפתחות HUS/TTP הם גלולות למניעת הריון, תרופות נוגדות גידול (מיטומיצין, בליאומיצין, ציספלטין), מעכבי קלצינורין (ציקלוספורין, טקרולימוס), טיקולידין, קלופידוגרל, אינטרפרון אלפא וכינין.

פתוגנזה של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית

מיקרואנגיופתיה טרומבוטית היא מצב נפוץ למחלות רבות בעלות מנגנונים פתוגניים שונים. עם זאת, ללא קשר לשאלה האם מיקרואנגיופתיה טרומבוטית מתפתחת באופן ראשוני או משני, החוליה המרכזית בפתוגנזה היא נזק לאנדותל כלי הדם באיברי המטרה, בעיקר בכליות. יחד עם זאת, מנגנוני ההפעלה להפעלת תאי אנדותל שונים: אקסוטוקסינים ואנדוטוקסינים חיידקיים בצורות אופייניות של תסמונת אורמית המוליטית, השפעת נוגדנים או קומפלקסים חיסוניים במחלות מערכתיות, תרופות.

הפתוגנזה של תסמונת המוליטית-אורמית לאחר שלשול נחקרה ביסודיות רבה. בצורה זו של המחלה, שהגורם לה הוא Escherichia coli סרוטיפ 0157:H7, ברוב המקרים, נזק לאנדותל של כלי הדם בכליה גורם ליצירת ורוטוקסין. ורוטוקסין מורכב מתת-יחידה A, בעלת השפעה ציטוטוקסית, ו-5 תת-יחידות B, הנקשרות לקולטני גליקוליפיד ספציפיים של קרום התא, ומאפשרות לתת-יחידה A לחדור לתא. לאחר הפנמה, תת-יחידה A מעכבת את סינתזת החלבון, מה שמוביל למוות תאי. קולטנים לוורוטוקסין נקבעים על קרומי האנדותל של כלי הדם, כולל נימים גלומרולריים, בעיקר בילדות. עם הגיל, מספרם יורד, מה שמסביר את השכיחות השולטת של תסמונת המוליטית-אורמית אצל ילדים. כאשר חודרים לגוף עם מזון או מים מזוהמים, זנים מייצרי ורוטוקסין של E. coli נקשרים לקולטנים ספציפיים על רירית המעי הגס, מייצרים אקסוטוקסינים ואנדוטוקסינים, מתרבים וגורמים נזק ומוות של תאים, מה שמוביל להתפתחות קוליטיס, לרוב דימומית. כאשר חודרים לזרם הדם המערכתי, ורוטוקסין גורם נזק לאיברי המטרה, אשר ברוב המקרים מתבטא בתסמינים קליניים של תסמונת אורמיה המוליטית, ולעתים רחוקות יותר - פורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית.

ליפופוליסכריד חיידקי (אנדוטוקסין) יכול לפעול בסינרגיה עם ורוטוקסין, ולהחמיר את הנזק לתאי האנדותל על ידי גרימת סינתזה מקומית של ציטוקינים מעודדי דלקת - גורם נמק הגידול α (TNF-α), אינטרלוקין 1β (IL-1p). בתורה, עלייה בייצור TNF-α תורמת לעלייה בנזק האנדותל על ידי גירוי הפעלת נויטרופילים באזור הפגוע של כלי הדם, ובהמשך שחרור מתווכים רעילים לדופן כלי הדם. ההשפעה הסינרגטית של ורוטוקסין ואנדוטוקסין חיידקי על הגברת הסינתזה הכלייתית המקומית של TNF-α, שהודגמה בניסוי, מסבירה חלקית את חומרת הנזק הכלייתי בתסמונת אורמית המוליטית אופיינית.

החוליה המרכזית בפתוגנזה של פורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית נחשבת כיום לנוכחותם של מולטימרים גדולים במיוחד של גורם פון וילברנד (v. W.) בדם, ששחרורם המסיבי מתאי אנדותל במהלך מיקרואנגיופתיה טרומבוטית נחשב למנגנון חשוב של צבירת טסיות מוגברת, מכיוון שמולטימרים גדולים במיוחד אלה נקשרים לקולטנים על קרום הטסיות בצורה יעילה יותר מאשר קולטנים רגילים, מה שמוביל להיווצרות תרומבוס מהירה במיטת המיקרו-מחזור הדם. מולטימרים גדולים במיוחד של v. W. מזוהים בזרם הדם של חולים עם פורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית ונעלמים לאחר ההחלמה, כנראה כתוצאה מהעובדה שכמותם העודפת במהלך התקופה האקוטית של המחלה עולה על יכולות הפרוטאוליזה. המשך קיומם של מולטימרים גדולים במיוחד של v. W. בפורפורה טרומבוטית טרומבוטית קשור לחסר בפרוטאז המפרק אותם. במקרים משפחתיים של המחלה, פגם זה הוא תורשתי וקבוע; בצורות נרכשות של פורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית, היא חולפת, הנגרמת על ידי נוכחות של נוגדנים מעכבים.

התוצאה של נזק לאנדותל, ללא קשר לסיבה, היא אובדן העמידות הטבעית שלו לתרומבוזיס, אשר נשמרת על ידי מספר חומרים פעילים ביולוגית המיוצרים על ידי תאי אנדותל שלמים (תרומבומודולין, מפעיל פלסמינוגן רקמתי, פרוסטציקלין, תחמוצת חנקן). פעולתם מונעת צבירת טסיות דם ויצירת קרישי פיברין. אנדותל מופעל, לעומת זאת, מייצר מתווכים בעלי אפקט מקדם-קרישה ומקדם-צבירה בולט: גורם פון וילברנד, מעכב מפעיל פלסמינוגן, גורם רקמתי. בתגובה לנזק לאנדותל כלי הדם במיקרואנגיופתיה טרומבוטית, בנוסף לשחרור מוגזם של f. V., יש ירידה בייצור של פרוסטציקלין ותחמוצת חנקן, שהם נוגדי צבירה רבי עוצמה, התורמים גם הם להיווצרות תרומבוס. בנוסף לשיפור תפקוד הטסיות, הפתוגנזה של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית מושפעת במידה רבה משיבוש הקשר בפלזמה של קרישה ופיברינוליזה. זה נגרם על ידי ביטוי מוגבר של גורם רקמה על פני תאי האנדותל, ולאחר מכן הפעלה מקומית של קרישה באזורים עם נזק אנדותל עם היווצרות מוגברות ושקיעת פיברין. תהליכי היווצרות פיברין מקלים גם על ידי ייצור מופחת של מעכב גורם רקמה, חלבון נוגד קרישה אנדוגני השייך למשפחת הסרין פרוטאז. בנוסף, מיקרואנגיופתיה טרומבוטית מאופיינת בדיכוי מקומי של פיברינוליזה באזורים עם נזק מיקרווסקולרי עקב ייצור מוגבר של מעכב פלסמינוגן מפעיל. לפיכך, נזק לאנדותל כלי הדם במיקרואנגיופתיה טרומבוטית מוביל לחוסר איזון בולט בין מנגנונים נוגדי קרישה ופרו-קרישה עם דומיננטיות של האחרון, מה שמביא לעלייה ביצירת פקקת במיטת המיקרו-מחזור הדם של איברים שונים, אך בעיקר בכליות ובמערכת העצבים המרכזית.

הפתוגנזה של D-HUS פחות מובנת. רוב המקרים קשורים להשפעות של תרופות או גורמים אחרים הפוגעים באנדותל או מגבירים טרומבוז מיקרווסקולרי. בצורות משפחתיות של המחלה, רמות נמוכות של רכיב המשלים C3 נמצאות בפלזמת הדם, וזו תוצאה של מחסור בפקטור H, חלבון המווסת את המסלול האלטרנטיבי של הפעלת המשלים. פגם זה נגרם על ידי מוטציות מרובות בגן פקטור H. כתוצאה מאובדן ההשפעה הרגולטורית של פקטור H, ישנה הפעלה מתמדת של המשלים, מה שמוביל לנזק לאנדותל ולמיקרוטרומבוזיס.

התסמינים העיקריים של HUS/TTP: טרומבוציטופניה, אנמיה המוליטית, אי ספיקת כליות - קשורים ישירות להיווצרות פקקת תוך-וסקולרית. טרומבוציטופניה היא תוצאה של הפעלה עם צריכה לאחר מכן של טסיות דם באזורים עם אנדותל כלי דם פגום, אנמיה המוליטית היא נזק לאדומות הדם במגע עם פקקות הממלאות את מיטת המיקרו-מחזור הדם. תפקוד כלייתי לקוי קשור לנזק איסכמי שלהם הנגרם על ידי ירידה בפרפוזיה עקב חסימה טרומבוטית של כלי דם תוך-כלייתיים.

פתומורפולוגיה של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית

ללא קשר לסיבה ולמנגנונים הפתוגניים העיקריים, התמונה המורפולוגית זהה עבור כל צורות המיקרואנגיופתיה הטרומבוטית. פתולוגיה כלייתית וסקולרית, האופיינית למיקרואנגיופתיה טרומבוטית, מאופיינת בנזק לאנדותל ובפקקת של כלי דם קטנים, נזק דומיננטי לעורקיקים ואיסכמיה גלומרולרית. הסימנים המורפולוגיים העיקריים של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית הם בצקת של תאי אנדותל עם ניתוקם מהממברנה הבסיסית, התרחבות חלל תת-האנדותל עם הצטברות של חומר דמוי ממברנה חדש שנוצר בו. מיקרואנגיופתיה טרומבוטית היא סוג מיוחד של נזק כלי דם, שבו פקקת ונמק של עורקי הכליה והעורקיים אינם מלווים בחדירה תאית לדופן כלי הדם.

התמונה ההיסטולוגית של תסמונת אורמיה המוליטית תלויה בצורתה ובגיל החולים. ישנם שני סוגים עיקריים של פתולוגיה שעשויים לחפוף. D + HUS אצל ילדים מתחת לגיל שנתיים מאופיין בעיקר בנזק גלומרולרי. בשלב המוקדם של המחלה, פקקים בנימים הגלומרולריים שולטים ללא או עם נזק מינימלי לעורקיקים. לאחר מספר חודשים, השינויים כמעט נעלמים ברוב הגלומרים, אך חלק מהגלומרולים הופכים לטרשתיים. במקרים הקליניים החמורים ביותר, נצפה נמק קורטיקלי מוקדי. נמק קורטיקלי מפושט, שתואר בשנת 1955 על ידי ש. גאסר, הוא כיום נדיר ביותר.

אצל ילדים גדולים יותר, מבוגרים ובתסמונת אורמית המוליטית אטיפית, מתפתח נזק מסוג עורקיקי בעיקר עם לוקליזציה שכיחה ביותר של התהליך המיקרואנגיופתי בעורקיקים המביאים. בנזק חריף לעורקיקים, נצפות בצקת וריבוי של תאי מיואינטימליים, מה שמוביל להיצרות או מחיקה של חלל כלי הדם. נמק מקטעי של דופן כלי הדם או טרומבוז של עורקיקים עם שקיעת פיברין באתרי הנזק אפשריים. מהלך כרוני של התהליך מאופיין בהצטברות סיבי קולגן בדופן כלי הדם, מתיחה והיפרפלזיה של תאי מיואינטימליים, המקבלים סידור קונצנטרי ייחודי הדומה ל"קליפת בצל", הגורם לחסימה סיבית של חלל כלי הדם. שינויים אלה מובילים לאיסכמיה גלומרולרית משנית עם קריסה גלומרולרית, המתבטאת בנסיגת לולאות נימיות, עיבוי וקמט של דופן הנימים. עם מחיקה מוחלטת של חלל העורקיקים, מתפתח נמק גלומרולרי. נזק איסכמי חמור לגלומרולי יכול להוביל לנמק קורטיקלי מוקדי. סימנים מורפולוגיים של איסכמיה גלומרולרית משולבים בדרך כלל בחולים עם תסמונת אורמית המוליטית אטיפית עם טרומבוז של נימים גלומרולריים. עם נזק מסוג עורקיקי, מתפתחים שינויים גם בעורקים הקשתיים והבין-אונתיים.

פורפורה טרומבוטית טרומבוציטופנית מאופיינת בנזק למיקרו-מחזור הדם לא רק של הכליות, אלא גם של המוח, הלב, הלבלב ובלוטת יותרת הכליה. שינויים מורפולוגיים בכליות בפורפורה טרומבוטית טרומבוציטופנית דומים לאלה הנגרמים מסוג עורקיקולרי במסגרת תסמונת היורמיה המוליטית.

בכל צורות המיקרואנגיופתיה הטרומבוטית, נגעים גלומרולריים הם מוקדיים, וככלל, רק מקטעים גלומרולריים בודדים מושפעים. סימנים חשובים של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית הם עיבוי וקווי מתאר כפולים של קרומי הבסיס הגלומרולריים, שיכולים לחקות את התמונה של גלומרולונפריטיס מזנגיו-קפילרית. מזנגיוליזה והתרחבות אנוריזמטית של נימים ועורקיקים גלומרולריים נצפות בביופסיות כליות במספר קטן של חולים עם מיקרואנגיופתיה טרומבוטית. בדיקה אימונוהיסטוכימית בכל סוגי המיקרואנגיופתיה הטרומבוטית מגלה משקעי פיברין בנימים ועורקיקים גלומרולריים; בפורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית, ניתן לזהות משקעי IgG, ובתסמונת היורמית המוליטית, IgM ו-C3 לאורך דופן הנימים. לאחר מיקרואנגיופתיה טרומבוטית חריפה, עלולה להתפתח גלומרולוסקלרוזיס מקטעית מוקדית, אשר מזוהה בדרך כלל בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ארוך טווח.

סיווג של מיקרואנגיופתיות טרומבוטיות

א. צורות ראשוניות:

• תסמונת אורמיה המוליטית
  • טיפוסי
  • לֹא טִיפּוּסִי
  • תוֹרַשְׁתִי
• פורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית
  • חַד
  • התקף כרוני
  • תוֹרַשְׁתִי

II. צורות משניות הקשורות ל: הריון ולידה (רעלת הריון-רעלת הריון, תסמונת HELLP)

• יתר לחץ דם עורקי ממאיר
• מחלות מערכתיות (זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה מערכתית)
• תסמונת אנטי-פוספוליפידים
• גידולים ממאירים
• השתלת איברים ורקמות
• זיהום HIV
• טיפול תרופתי
• מחלות ומצבים אחרים (דלקת הלבלב, גלומרולונפריטיס,
• השתלת מעקפים עורקיים כליליים, מסתמי לב מלאכותיים)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]