עמילואידוזיס ונזק לכליות - טיפול

על פי תפיסות מודרניות, הטיפול בעמילואידוזיס הוא הפחתה בכמות חלבוני הקודש (או, במידת האפשר, הסרתם) על מנת להאט או לעצור את התקדמות העמילואידוזיס. הפרוגנוזה השלילית במהלך הטבעי של עמילואידוזיס מצדיקה שימוש במשטרי טיפול תרופתיים אגרסיביים או צעדים רדיקליים אחרים (כימותרפיה במינון גבוה ואחריה השתלת תאי גזע אוטולוגיים בחולים עם עמילואידוזיס של AL). השיפור הקליני שניתן להשיג בסוגי טיפול אלה מורכב מייצוב או שחזור תפקוד האיברים החיוניים, כמו גם במניעת הכללה נוספת של התהליך, מה שמגדיל את תוחלת החיים של החולים. הקריטריון המורפולוגי ליעילות הטיפול נחשב לירידה במשקעי עמילואיד ברקמות, אשר ניתן להעריך כיום באמצעות סינטיגרפיה רדיואיזוטופית עם רכיב בטא בסרום. בנוסף למשטרי הטיפול העיקריים, הטיפול בעמילואידוזיס צריך לכלול שיטות סימפטומטיות שמטרתן להפחית את חומרת אי ספיקת הדם, הפרעות קצב, תסמונת בצקת ותיקון של לחץ דם עורקי או יתר לחץ דם.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

טיפול בעמילואידוזיס של AA

מטרת הטיפול בעמילואידוזיס משני היא לדכא את ייצור חלבון הקודמן SAA, דבר המושג על ידי טיפול בדלקת כרונית, כולל ניתוח (כריתת רצף לאוסטאומיאליטיס, הסרת אונת ריאה לצורך ברונכיאקטזיס), גידולים ושחפת. חשיבות מיוחדת כיום היא לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, בהתחשב במיקומה המוביל בין הגורמים לעמילואידוזיס משני. בטיפול בסיסי בדלקת מפרקים שגרונית עם תרופות ציטוסטטיות: מתוטרקסט, ציקלופוספמיד, כלורמבוציל, הניתנות לתקופה ארוכה (יותר מ-12 חודשים), עמילואידוזיס מתפתח בתדירות נמוכה יותר. בחולים עם עמילואידוזיס שכבר מפותח, טיפול בציטוסטטיקה מאפשר ברוב המקרים להפחית את הביטויים הקליניים של נפרופתיה עמילואידית. כתוצאה מטיפול בעמילואידוזיס, נצפית ירידה בחלבון בשתן, הקלה בתסמונת נפרוטית וייצוב תפקוד הכליות. אצל חלק מהחולים, ניתן למנוע את התפתחות אי ספיקת כליות כרונית או להאט את התקדמותה, מה שמשפר משמעותית את הפרוגנוזה. ניטור יעילות הטיפול בעמילואידוזיס באמצעות ציטוסטטיקה הוא נרמול ריכוז החלבון C-ריאקטיבי בדם. שיטת טיפול מבטיחה שיכולה להחליף ציטוסטטיקה מסורתית היא השימוש במעכבי TNF-α.

התרופה המועדפת לטיפול בעמילואידוזיס של AA במחלה מחזורית היא קולכיצין. עם השימוש המתמיד בה, ניתן לעצור לחלוטין את הישנות ההתקפים ברוב החולים ולהבטיח את מניעת התפתחות העמילואידוזיס. במקרה של עמילואידוזיס מתפתח, שימוש ארוך טווח (אולי לכל החיים) בקולכיצין במינון של 1.8-2 מ"ג/יום מוביל להפוגה, המתבטאת בביטול תסמונת נפרוטית, ירידה או היעלמות של חלבון בשתן בחולים עם תפקוד כלייתי תקין. בנוכחות אי ספיקת כליות כרונית, המינון ההתחלתי של קולכיצין מופחת בהתאם לערך הסינון הגלומרולרי, אם כי במקרה של ירידה בריכוז הקריאטינין בדם, ניתן להגדיל את המינון לתקן. קולכיצין מונע גם הישנות של עמילואידוזיס בכליה המושתלת. חולים סובלים תרופה זו היטב. במקרה של דיספפסיה (תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של קולכיצין), אין צורך לבטל את התרופה: היא בדרך כלל נעלמת מעצמה או עם מתן תכשירים אנזימטיים. מתן קולכיצין לכל החיים בטוח. ההשפעה האנטי-עמילואידית של קולכיצין מבוססת על יכולתה לדכא באופן ניסיוני סינתזה בשלב אקוטי של חלבון SAA, המבשר אותו, ולחסום את היווצרות גורם האצה של עמילואיד, אשר מעכב את היווצרותם של סיבי עמילואיד. בעוד שהיעילות של קולכיצין בעמילואידוזיס בהקשר של מחלה מחזורית אינה מוטלת בספק, ישנם רק מחקרים מעטים המצביעים על שימוש מוצלח בו בחולים עם עמילואידוזיס משני. ההנחה שניתן להשתמש בתרופה ביעילות לטיפול בעמילואידוזיס מסוג AA באופן כללי טרם הוכחה. בנוסף לקולכיצין, דימתיל סולפוקסיד משמש לעמילואידוזיס AA, הגורם לספיגת משקעי עמילואיד. עם זאת, השימוש בו במינונים גבוהים (לפחות 10 גרם/יום), הדרושים לטיפול מוצלח, מוגבל עקב הריח הלא נעים ביותר שהחולים פולטים בעת נטילתה. תרופה מודרנית שמטרתה לספיגת עמילואיד היא Fibrillex; השימוש בה מוצדק כתוספת לטיפול העיקרי במחלה הגורמת למחלה או לטיפול בקולכיצין.

טיפול בעמילואידוזיס מסוג AL

בעמילואידוזיס מסוג AL, כמו במיאלומה, מטרת הטיפול היא לדכא התפשטות או לחסל לחלוטין את שיבוט תאי הפלזמה כדי להפחית את ייצור שרשראות האור של אימונוגלובולינים. מטרה זו מושגת על ידי מתן מלפלן בשילוב עם פרדניזולון. הטיפול נמשך 12-24 חודשים בקורסים בני 4-7 ימים עם מרווח של 4-6 שבועות. מינון המלפלן הוא 0.15-0.25 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום, פרדניזולון - 0.8 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום. בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית (SCF פחות מ-40 מ"ל/דקה), מינון המלפלן מופחת ב-50%. אם ישנם סימנים להתקדמות עמילואידוזיס לאחר 3 חודשי טיפול, יש להפסיק את הטיפול. אינדיקטור ללא ספק ליעילות הטיפול לאחר 12-24 חודשים נחשב לירידה של 50% בפרוטאונוריה ללא פגיעה בתפקוד הכליות, נורמליזציה של ריכוז קריאטינין מוגבר בדם לפני תחילת הטיפול, היעלמות תסמיני אי ספיקת דם, וכן ירידה של 50% בתכולת האימונוגלובולינים המונוקלונליים בדם ובשתן. עם זאת, טיפול ארוך טווח (לפחות 12 חודשים) אינו יכול להתבצע בכל החולים, מכיוון שהתקדמות המחלה יכולה לעקוף את ההשפעה החיובית של מלפלן: יש לו תכונות מיאלוטוקסיות, אשר יכולות להוביל להתפתחות לוקמיה או מיאלודיספלזיה. טיפול בעמילואידוזיס עם מלפלן ופרדניזולון על פי התוכנית שצוינה מאפשר להימנע מהמיאלוטוקסיות של מלפלן: השפעה חיובית מושגת ב-18% מהחולים, והתוצאות הטובות ביותר נצפות ב-NS ללא פגיעה בתפקוד הכליות ואי ספיקת דם. תוחלת החיים של חולים שפיתחו תגובה חיובית לטיפול היא בממוצע 89 חודשים.

לאחרונה, נעשה שימוש גובר במשטרי פוליכימותרפיה אגרסיביים יותר, הכוללים וינקריסטין, דוקסורוביצין, ציקלופוספמיד, מלפלן ודקסמתזון בשילובים שונים, עבור עמילואידוזיס של AL (לא רק בהקשר של מחלת מיאלומה, אלא גם בעמילואידוזיס ראשונית). מחקרים אחרונים מצביעים על יעילות רבה יותר של כימותרפיה במינון גבוה. לפיכך, RL Comenzo ועמיתיו פרסמו בשנת 1996 תוצאות ראשוניות של טיפול ב-5 חולים עם עמילואידוזיס של AL בעירויים תוך ורידיים של מלפלן במינון של 200 מ"ג/מ"ר ^של שטח גוף, ולאחר מכן החדרת תאי גזע אוטולוגיים (CD34 ⁺ ) לדם. תאי גזע אוטולוגיים מתקבלים על ידי לוקפרזה של דם המטופל לאחר גיוסם הראשוני ממח העצם תחת השפעת גורם מגרה מושבת גרנולוציטים המוכנס מבחוץ. עם זאת, אגרנולוציטוזיס חמור וסיבוכים אחרים של טיפול זה מגבילים באופן משמעותי את השימוש בטיפול מלפלן במינון גבוה במיוחד, במיוחד בחולים עם אי ספיקת דם. שיעורי הישרדות נמוכים בחולים עם עמילואידוזיס של AL אינם מאפשרים הערכה סופית של יעילותם של משטרי טיפול אלה. השימוש בקולכיצין לטיפול בעמילואידוזיס של AL הוכח כלא יעיל.

טיפול בעמילואידוזיס של דיאליזה

מטרת הטיפול היא להפחית את כמות חלבון המקור על ידי הגברת הסילוק של בטא _2- מיקרוגלובולין באמצעות שיטות מודרניות לטיהור דם: המודיאליזה בזרימה גבוהה על ממברנות סינתטיות, אשר משפרות את ספיגת בטא 2-מיקרוגלובולין, המופילטרציה ואימונוספיחה. שיטות אלו יכולות להפחית את ריכוז חלבון המקור בכ-33%, מה שיכול לעכב או להאט את התפתחות עמילואידוזיס בדיאליזה. עם זאת, הטיפול היחיד היעיל באמת הוא השתלת כליה. לאחר ההשתלה, תכולת בטא _2- מיקרוגלובולין יורדת לערכים נורמליים, דבר המלווה בהיעלמות מהירה של הסימנים הקליניים של עמילואידוזיס, אם כי משקעי עמילואיד בעצמות נמשכים שנים רבות. הירידה בתסמיני המחלה קשורה ככל הנראה להשפעה האנטי-דלקתית של טיפול מדכא חיסון לאחר ההשתלה, ובמידה פחותה, להפסקת הליכי המודיאליזה.

טיפול בנוירופתיה עמילואידית תורשתית

הטיפול המועדף בעמילואידוזיס מסוג ATTR הוא השתלת כבד, אשר מסירה את מקור הסינתזה של קדם העמילואידוגני. לאחר ניתוח זה, אם אין סימנים של נוירופתיה מתקדמת, ניתן לראות את המטופל כמרפא כמעט לחלוטין.

טיפול חלופי בכליות

מאחר ואי ספיקת כליות כרונית היא אחת הסיבות העיקריות למוות בחולים עם עמילואידוזיס סיסטמית, המודיאליזה או דיאליזה פריטונאלית אמבולטורית רציפה משפרות את הפרוגנוזה של חולים אלה. הישרדותם של חולים עם עמילואידוזיס במהלך המודיאליזה, ללא קשר לסוגה, דומה להישרדותם של חולים עם מחלות סיסטמיות אחרות וסוכרת. יחד עם זאת, שיקום טוב ומשביע רצון נצפה ב-60% מהחולים עם סוגי AA ו-AL של המחלה. נזק ללב וכלי דם הוא הגורם העיקרי למוות בחולים עם עמילואידוזיס במהלך המודיאליזה. לדיאליזה פריטונאלית אמבולטורית רציפה יש כמה יתרונות על פני המודיאליזה, מכיוון שאין צורך בגישה קבועה לכלי הדם, לחץ דם עורקי אינו מתרחש במהלך הליך הדיאליזה, ובחולים עם עמילואידוזיס מסוג AL, ניתן להסיר שרשראות קלות של אימונוגלובולינים במהלך ההליך. השתלת כליה יעילה באותה מידה בשני סוגי העמילואידוזיס הסיסטמית. שיעורי ההישרדות לחמש שנים של חולים ומושתלים הם 65% ו-62%, בהתאמה, והם דומים למדדים המקבילים בקבוצות אחרות של חולים עם אי ספיקת כליות כרונית.

השתלת כליה מתאימה לחולים עם התקדמות איטית של עמילואידוזיס ללא מעורבות בלב או במערכת העיכול. על פי נתונים שונים, עמילואידוזיס בכליה המושתלת מתרחשת בכ-30% מהחולים, אך היא גורמת לאובדן השתלה רק ב-2-3% מהחולים.