מיאסטניה גרביס - טיפול

הטיפול במיאסטניה כולל טיפול סימפטומטי במעכבי אצטילכולין אסטראז וטיפול שמטרתו לשנות את ההתפתחות הטבעית של המחלה (תימקטומיה, דיכוי חיסוני עם קורטיקוסטרואידים, אזתיופרין ו/או ציקלוספורין, פלסמפרזיס, אימונוגלובולין תוך ורידי). למרות שידע על הפתוגנזה של מיאסטניה ללא ספק מסייע להסביר את ההשפעות המועילות של טיפולים אלה, למרבה הצער, אין ניסויים מבוקרים גדולים, כפולי סמיות, כדי לקבוע איזה טיפול הוא המתאים ביותר לחולה מסוים בזמן מסוים. כתוצאה מכך, מומחים שונים ממליצים על משטרי טיפול שונים למיאסטניה.

תרופות אנטי-כולין אסטראז עשויות להגביר את כוח השרירים על ידי הארכת זמן מחצית החיים של AChR בצומת הנוירו-שרירי, ובכך להגדיל את הסבירות שהנוירוטרנסמיטר יוכל לחצות את הסדק הסינפטי המורחב ולקיים אינטראקציה עם הכמות המופחתת של AChR על קרום השריר. פירידוסטיגמין הוא מעכב האצטילכולין אסטראז הנפוץ ביותר. הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון של 60 מ"ג הניתן עד 4 עד 6 פעמים ביום. קיימת צורה של פירידוסטיגמין בשחרור מושהה המכילה 180 מ"ג הניתנת בדרך כלל לפני השינה כדי לשמור על כוח השרירים בשעות הבוקר המוקדמות ולאפשר למטופל לבלוע את מנת הבוקר. הפעולה הפרמקולוגית של מינון של 60 מ"ג מתחילה לאחר 30-60 דקות ומגיעה לשיאה לאחר 2-3 שעות, ולאחר מכן נחלשת תוך 2-3 שעות. רגישות השרירים לתרופה משתנה, לכן, כדי להגביר את עוצמתן, יש להגדיל את המינון ותדירות מתן התרופה. עם זאת, לעיתים רחוקות מתרחש הצורך ליטול את התרופה במינון העולה על 120 מ"ג לעתים קרובות יותר מאשר כל 3 שעות. חשוב לציין כי עם עלייה במינון של מעכב אצטילכולין אסטראז, הכוח עשוי לעלות בחלק מהשרירים, בעוד שבאחרים הוא עשוי לרדת. במהלך תקופת הטיפול, יש צורך לעקוב בקפידה שהשיפור בתפקוד של קבוצות שרירים מסוימות אינו מלווה בהידרדרות בתפקוד הנשימה, אשר יש לעקוב אחר זה בזהירות רבה. תופעות הלוואי של מעכבי אצטילכולין אסטראז כוללות שלשולים, עוויתות כואבות, הפרשת סימפונות מוגברת, שרובן ניתנות לתיקון בקלות. מכיוון שמעכבי אצטילכולין אסטראז מספקים שיפור סימפטומטי בלבד, הם משולבים לעיתים קרובות עם טיפול מדכא חיסון, המשפיע על מהלך המחלה.

אין ספק שלקורטיקוסטרואידים יש השפעה חיובית במיאסטניה, אך אין הסכמה בקרב מומחים לגבי התוכנית האופטימלית לשימוש בהם. ההשפעה הטיפולית של קורטיקוסטרואידים קשורה כנראה להשפעתם על תהליכים חיסוניים, אך המנגנונים הספציפיים של פעולתם במיאסטניה נותרים לא ברורים. כמו במחלות אוטואימוניות אחרות, התחלת טיפול במינונים גבוהים של קורטיקוסטרואידים יכולה להשיג השפעה מהירה יותר מאשר מתן מינונים נמוכים יותר. תופעות לוואי הן הגורם העיקרי המגביל את משך הטיפול בקורטיקוסטרואידים. תופעות לוואי אלו כוללות סוכרת, כיב קיבה, יתר לחץ דם עורקי, עלייה במשקל, אצירת נוזלים, נמק עצם אספטי, אוסטאופורוזיס וקטרקט. חששות מועלים גם מהאפשרות של זיהומים חוזרים, המתרחשים לעתים קרובות עם שימוש בכל משטר טיפול. אם לחולה יש אחד מהמצבים הללו (לדוגמה, סוכרת, כיב קיבה), קורטיקוסטרואידים הם התווית נגד לפני הטיפול.

השימוש בקורטיקוסטרואידים במיאסטניה כרוך בסיכון מיוחד, מכיוון שמינונים גבוהים עלולים לעורר עלייה מהירה בחולשה, במיוחד של שרירי הנשימה. בהתאם למינון ולדרך מתן הטיפול, סיבוך זה עשוי להתרחש 4-7 ימים לאחר תחילת הטיפול. לכן, יש לרשום מינונים גבוהים של קורטיקוסטרואידים רק עם אפשרות לניטור קפדני של מצבו של המטופל. במקרים של חולשה חמורה של שרירי הלוע או הנשימה, בדרך כלל נדרש אשפוז על מנת להבטיח ניטור של המצב הנוירולוגי, תפקוד הנשימה והתגובה לטיפול. במיאסטניה כללית חמורה בחולים עם הפרעות בליעה ואי ספיקת נשימה קלה עד בינונית, בהיעדר התוויות נגד, ניתן להשתמש במינונים גבוהים של מתילפרדניזולון תוך ורידי (1000 מ"ג/יום למשך 5 ימים) עם ניטור קפדני של רמת הסוכר בדם, לחץ הדם ותפקוד הנשימה. יש לרשום בו זמנית תכשירי סידן ואנטגוניסטים לקולטני H2. אם תפקוד הנשימה מחמיר, יש להעביר את המטופל ליחידה לטיפול נמרץ ולשקול שיטות אימונותרפיה אחרות, כגון פלסמפרזיס ואימונוגלובולין תוך ורידי. כאשר התסמינים דועכים, המטופל עובר לפרדניזולון דרך הפה כל יומיים. מרכזים מסוימים הצליחו לתת מתילפרדניזולון תוך ורידי באמצעות משטרי טיפול שונים במקצת.

במקרים של חולשה קלה, ניתן לטפל בחולים על בסיס אמבולטורי, בתחילה ניתן פרדניזולון במינון של 60 מ"ג ליום מדי יום, ולאחר מספר שבועות, התרופה עוברת בהדרגה לטיפול כל יומיים. לאחר מכן, מינון הפרדניזולון מופחת ב-10 מ"ג לחודש עד למינון המינימלי המבטיח את שמירת ההשפעה הקלינית. בדרך כלל, מינון התחזוקה הוא 15-20 מ"ג כל יומיים. עם זאת, גם בעת נטילת מינון של 60 מ"ג ליום, חלק מהחולים חווים פתאום חולשה גוברת. בהקשר זה, חלק מהמומחים מתחילים את הטיפול במינון של 20 מ"ג ליום, ולאחר מכן מגדילים את המינון ב-10 מ"ג מדי שבוע עד להגעה למינון של 60 מ"ג ליום. לאחר מכן, הם עוברים בהדרגה לטיפול כל יומיים. על ידי הגדלה הדרגתית של מינון הקורטיקוסטרואיד, ניתן למנוע הידרדרות פתאומית בתפקוד הנשימה, אך עם תוכנית זו, ההשפעה הטיפולית מתפתחת לאט יותר, והסבירות לתופעות לוואי אחרות אינה פוחתת. הצורך בהפחתה הדרגתית של מינון הקורטיקוסטרואידים מוכתב על ידי הרצון לאזן בין שיפור קליני בצורה של עלייה בכוח השרירים לבין הסיכון הגובר לתופעות לוואי. עם זאת, אם מינון הקורטיקוסטרואידים מופחת מהר מדי, תסמיני מיאסטניה עלולים להחמיר.

לאזתיופרין במינון של 2-3 מ"ג/ק"ג/יום יש השפעה חיובית בחלק משמעותי (70-90%) מהחולים עם מיאסטניה. כפי שמראים ניסויים קליניים, יעילות המונותרפיה עם פרדניזולון או אזתיופרין, כמו גם השילוב שלהם, אינה שונה באופן משמעותי. עם זאת, במקרים חמורים עם עמידות לפרדניזולון, שילוב של פרדניזולון ואזתיופרין יכול להיות יעיל. החסרונות של אזתיופרין כוללים את ההתפתחות האיטית של ההשפעה הקלינית (היא מתרחשת רק לאחר 3-6 חודשים). הטיפול באזתיופרין מתחיל בדרך כלל במינון של 50 מ"ג/יום, ולאחר מכן הוא עולה ב-50 מ"ג כל 3 ימים עד להגעה למינון יומי של 150-200 מ"ג. יש לשים לב במיוחד לאפשרות לפתח סיבוכים המטולוגיים ונזק לכבד. ההשפעה המגרה על מערכת העיכול יכולה להיחלש אם אזתיופרין נלקח באופן חלקי לאחר הארוחות. האפשרות להשפעה מוטגנית שוללת את השימוש באזתיופרין אצל נשים פוריות. השימוש באזתיופרין מוגבל גם בשל עלותו הגבוהה יחסית.

על פי נתונים מסוימים, ציקלוספורין גורם לשיפור משמעותי בחולים עם מיאסטניה גרביס שלא טופלו בעבר בתרופות מדכאות חיסון. הטיפול בציקלוספורין מתחיל במינון של 5 מ"ג/ק"ג/יום, הניתן ב-2 מנות במרווחים של 12 שעות תחת שליטה ברמת התרופה בסרום. השימוש בציקלוספורין מוגבל בשל עלותו הגבוהה ותופעות הלוואי האפשריות, כולל השפעות רעילות על הכליות והכבד, יתר לחץ דם עורקי, אשר, עם זאת, ניתן לתקן על ידי הפחתת מינון התרופה. עם זאת, בשל העלות הגבוהה והסיכון לתופעות לוואי, רוב הרופאים אינם רואים בציקלוספורין את התרופה המועדפת למיאסטניה גרביס.

פלסמפרזיס מסומנת בעיקר במקרים של עלייה פתאומית בתסמיני מיאסטניה, כאשר יש צורך להגביר את כוח השרירים כהכנה לניתוח, כאשר מתפתחות תופעות לוואי של קורטיקוסטרואידים, וכאשר טיפולים אחרים אינם יעילים. פלסמפרזיס גורמת לשיפור שיכול להימשך רק מספר ימים, אך לעיתים נמשך שבועות רבים. לרוב, מבוצעים 6 מפגשים עם החלפה של 2 ליטר במשך 9 ימים. לאחר ההליך, נרשמים 30 מ"ג של פרדניזולון ו-100 מ"ג של ציקלופוספמיד מדי יום כדי למנוע עלייה חוזרת בתסמינים. לאחר סיום מהלך הפלסמפרזיס, משתנה משטר הפרדניזולון - המטופל מחליף מינונים של 50 מ"ג ו-10 מ"ג של התרופה כל יומיים, ציקלופוספמיד נרשם למשך חודש אחד, ולאחר מכן מופסק. השילוב של פלסמפרזיס עם שני חומרים מדכאי חיסון המצוינים מאפשר להאריך את השפעתו המוגבלת בזמן בדרך כלל למשך מספר חודשים. כתוצאה מכך, חולים רבים המטופלים במשטר זה אינם זקוקים לפלסמפרזיס חוזרת עד לאחר שנה. תופעות הלוואי במשטר זה הן בדרך כלל מינימליות. השימוש בפלזמפרזיס מוגבל בעיקר בשל עלות גבוהה וסיבוכים אפשריים, כגון כאב וזיהום, הקשורים להצבת שאנט כדי לספק גישה למיטת כלי הדם.

אימונוגלובולין תוך ורידי משמש בהצלחה גם במיאסטניה. בממוצע, השפעת האימונוגלובולין מופיעה לאחר מספר ימים ונמשכת מספר שבועות, אך התגובה משתנה מאוד בין חולים. אם ישנן התוויות נגד לשימוש בקורטיקוסטרואידים ובפלסמפרזיס, מתן תוך ורידי של אימונוגלובולין עשוי להיות שיטת הבחירה. במיאסטניה, אימונוגלובולין נרשמת באותו מינון כמו במחלות עצב-שריר אחרות, כלומר 2 גרם/ק"ג. הוא מנוהל תוך ורידי במספר מנות במשך 2-5 ימים. כדי לשמר את ההשפעה, משתמשים ב"טיפול דופק" עם מתן תוך ורידי של 600 מ"ג/ק"ג של אימונוגלובולין פעם בחודש. למרות שמנגנון הפעולה של אימונוגלובולין במיאסטניה אינו ידוע במדויק, הוא כנראה זהה לזה של מחלות אחרות: בשל נוכחות נוגדנים אנטי-אידיוטיפיים החוסמים את רכיבי ה-Fc של הנוגדנים, אימונוגלובולין מונע שקיעת משלימים, התפתחות תגובה חיסונית וייצור ציטוקינים. תופעות הלוואי של אימונוגלובולין - צמרמורות, כאב ראש, חום - תוארו קודם לכן. הגורם העיקרי המגביל את השימוש באימונוגלובולין תוך ורידי הוא עלותו הגבוהה. במחקר שנערך לאחרונה, 87 חולים עם מיאסטניה גרביס עם החמרה בתסמינים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות, שטופלו בשלושה מפגשי פלסמפרזיס או אימונוגלובולין תוך ורידי (400 מ"ג/ק"ג) למשך 3-5 ימים. ההשפעה נצפתה בשימוש בשתי השיטות, אך בשימוש באימונוגלובולין, תופעות הלוואי היו מעט פחות שכיחות. גודל המדגם במחקר זה היה קטן למדי, ויש צורך בניסויים מבוקרים גדולים יותר, מעוצבים היטב, כדי להשוות את יעילות הפלסמפרזיס ואימונוגלובולין תוך ורידי ולקבוע את משטר הטיפול האופטימלי לשימוש בהם.

אין ספק שגם לניתוח כריתת תימוס יש השפעה חיובית על מיאסטניה. השפעתה ממשיכה לגדול גם 7-10 שנים לאחר הניתוח, כאשר שיעור ההפוגה הוא כ-50%. שיפור נצפה הן אצל גברים והן אצל נשים והוא נמשך זמן רב. אצל נשים עם התחלה מוקדמת של המחלה, היפרפלזיה של בלוטת התימוס, טיטר גבוה של נוגדנים ל-AChR, ההשפעה מופיעה מוקדם יותר, אך היא לא תמיד משמעותית יותר. בחולים מעל גיל 60, רקמת התימוס המתפקדת מוגבלת מאוד בגודלה, ולכן יעילות כריתת התימוס עשויה להיות נמוכה יותר. הכנה אופטימלית לניתוח בחולים עם חולשה חמורה עשויה לדרוש פלסמפרזה מקדימה או טיפול מדכא חיסון. בידי מנתח מנוסה, גישה טרנס-סטרנלית טרנס-טוראקלית יוצרת את התנאים הטובים ביותר להסרה מקסימלית של רקמת התימוס. טיפול לאחר הניתוח, המבוצע ביחידה לטיפול נמרץ על ידי מומחים מנוסים, מבטיח תוצאה סופית טובה. נוכחות של תימומה במדיאסטינום הקדמי, שזוהתה על ידי טומוגרפיה ממוחשבת, דורשת התערבות כירורגית. בתקופה שלאחר הניתוח, רגישות החולים למעכבי אצטילכולין אסטראז עולה בחדות, לכן נדרשת זהירות בעת שימוש בתרופות אלו ב-24-36 השעות הראשונות לאחר הניתוח.

התפתחות של משבר מיאסטני עם קשיי נשימה ובליעה מחייבת אשפוז חירום. ירידה בקיבולת החיונית של הריאות מתחת ל-2 ליטר היא אינדיקציה להעברה ליחידה לטיפול נמרץ בעלת ניסיון בטיפול באי ספיקת נשימה. עם הידרדרות נוספת של תפקוד הנשימה וירידה בקיבולת החיונית של הריאות מתחת ל-1 ליטר או 25% מהערך הצפוי, נדרשת אינטובציה והנשמה מלאכותית. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת גם למאזן המים-אלקטרוליטים ולהתפתחות אפשרית של זיהום. ביחידה לטיפול נמרץ, בהיעדר זיהום, נדרשת פלסמפרזיס להאצת ההחלמה. בנוכחות זיהום, עדיף מתן אימונוגלובולין תוך ורידי בשילוב עם טיפול אנטיבקטריאלי הולם. למרות שטיפול מדכא חיסון יכול גם להיות יעיל, גורם חשוב יותר הקובע את תוצאת המשבר הוא, ככל הנראה, טיפול תומך הולם, ומעל הכל, טיפול נשימתי, המבוצע על ידי מומחים מנוסים. כיום, הפרוגנוזה לחולי מיאסטניה השתפרה באופן דרמטי, כאשר יותר מ-90% מהם מסוגלים לחזור לחיים מלאים ופרודוקטיביים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]