מתווכים של מערכת העצבים (נוירוטרנסמיטרים)

נוירוטרנסמיטר (נוירוטרנסמיטר, נוירוטרנסמיטר) הוא חומר המסונתז בנוירון, הכלול בקצוות פרה-סינפטיים, משתחרר לסדק הסינפטי בתגובה לדחף עצבי ופועל על אזורים מיוחדים בתא הפוסט-סינפטי, וגורם לשינויים בפוטנציאל הממברנה ובמטבוליזם של התא.

עד אמצע המאה הקודמת, רק אמינים וחומצות אמינו נחשבו למתווכים, אך גילוי תכונות נוירו-מתווכים בנוקלאוטידים של פורינים, נגזרות ליפידים ונוירופפטידים הרחיב משמעותית את קבוצת המתווכים. בסוף המאה הקודמת, הוכח כי גם לחלק מה-ROS תכונות דומות למתווכים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

מבנה כימי של מתווכים

מבחינת המבנה הכימי, מתווכים הם קבוצה הטרוגנית. הם כוללים אסטר כולין (אצטילכולין); קבוצת מונואמינים, כולל קטכולאמינים (דופמין, נוראפינפרין ואדרנלין); אינדולים (סרוטונין) ואמידאזולים (היסטמין); חומצות אמינו חומציות (גלוטמט ואספרטט) ובסיסיות (GABA וגליצין); פורינים (אדנוזין, ATP) ופפטידים (אנקפלינים, אנדורפינים, סובסטנס P). קבוצה זו כוללת גם חומרים שלא ניתן לסווג כנוירוטרנסמיטרים אמיתיים - סטרואידים, איקוסנואידים ומספר ROS, בעיקר NO.

כדי להחליט האם תרכובת היא נוירוטרנסמיטר, משתמשים במספר קריטריונים. העיקריים שבהם מפורטים להלן.

1. החומר חייב להצטבר בקצוות הפרה-סינפטיים ולהשתחרר בתגובה לדחף נכנס. האזור הפרה-סינפטי חייב להכיל מערכת לסינתזה של חומר זה, והאזור הפוסט-סינפטי חייב לזהות קולטן ספציפי לתרכובת זו.
2. כאשר האזור הפרה-סינפטי מגורה, אמור להתרחש שחרור תלוי סידן (על ידי אקסוציטוזה) של תרכובת זו לתוך הסדק הבין-סינפטי, ביחס לעוצמת הגירוי.
3. זהות חובה של השפעות הנוירוטרנסמיטר האנדוגני והמתווך המשוער בעת יישומו על תא המטרה והאפשרות של חסימה פרמקולוגית של השפעות המתווך המשוער.
4. נוכחות של מערכת לקליטה חוזרת של המתווך המשוער לתוך טרמינלים פרה-סינפטיים ו/או לתוך תאי אסטרוגליה שכנים. ייתכנו מקרים שבהם לא המתווך עצמו נקלט מחדש, אלא תוצר של ביקוע שלו (לדוגמה, כולין לאחר ביקוע של אצטילכולין על ידי האנזים אצטילכולין אסטראז).

השפעת תרופות על שלבים שונים של תפקוד מתווך בהעברה סינפטית

שלבים	שינוי השפעה	תוצאת ההשפעה
סינתזה של מתווך	תוספת של קודמן חסימת ספיגה חוזרת חסימת אנזימי סינתזה	↑ ↓ ↓
הִצטַבְּרוּת	עיכוב קליטת שלפוחיות עיכוב קשירת שלפוחיות	↑↓ ↑↓
הפרשה (אקסוציטוזה)	גירוי של אוטורצפטורים מעכבים, חסימה של אוטורצפטורים, שיבוש מנגנוני אקסוציטוזה.	↓ ↑ ↓
פְּעוּלָה	השפעות אגוניסטים על קולטנים	↑
על הקולטנים	חסימה של קולטנים פוסט-סינפטיים	↓
הרס המתווך	חסימת קליטה חוזרת על ידי נוירונים ו/או גליה עיכוב הרס בנוירונים	↑ ↑
	עיכוב ההרס בסדק הסינפטי	↑

השימוש בשיטות שונות לבדיקת תפקוד המגשרים, כולל המודרניות ביותר (אימונוהיסטוכימיות, DNA רקומביננטי וכו'), מסובך בשל הזמינות המוגבלת של רוב הסינפסות האינדיבידואליות, כמו גם בשל מגוון האמצעים המוגבל לפעולה פרמקולוגית ממוקדת.

ניסיון להגדיר את המושג "מתווכים" נתקל במספר קשיים, שכן בעשורים האחרונים התרחבה משמעותית רשימת החומרים המבצעים את אותה פונקציה של איתות במערכת העצבים כמו מתווכים קלאסיים, אך נבדלים מהם באופיים הכימי, במסלולי הסינתזה ובקולטנים. ראשית, הדבר חל על קבוצה גדולה של נוירופפטידים, כמו גם על ROS, ובעיקר על תחמוצת החנקן (ניטרוקסיד, NO), שתכונות המתווך שלהם תוארו היטב. שלא כמו מתווכים "קלאסיים", נוירופפטידים, ככלל, גדולים יותר בגודלם, מסונתזים בקצב נמוך, מצטברים בריכוזים קטנים ונקשרים לקולטנים בעלי זיקה ספציפית נמוכה, בנוסף, אין להם מנגנונים לקליטה חוזרת על ידי הטרמינל הפרה-סינפטי. משך ההשפעה של נוירופפטידים ומתווכים משתנה גם הוא באופן משמעותי. באשר לניטרוקסיד, למרות השתתפותו באינטראקציות בין-תאיות, על פי מספר קריטריונים ניתן לסווג אותו לא כמתווך, אלא כשליח משני.

בתחילה, האמינו שקצה עצב יכול להכיל רק מתווך אחד. כיום, הוכחה האפשרות של נוכחות של מספר מתווכים בקצה העצב, המשתחררים יחד בתגובה לדחף ומשפיעים על תא מטרה אחד - מתווכים נלווים (הקיימים יחד) (קומדיאטורים, קו-טרנסמיטרים). במקרה זה, הצטברות של מתווכים שונים מתרחשת באזור פרה-סינפטי אחד, אך בשלפוחיות שונות. דוגמאות לקומדיאטורים הן מתווכים קלאסיים ונוירופפטידים, הנבדלים זה מזה במקום הסינתזה וככלל, ממוקמים בקצה אחד. שחרור הקומדיאטורים מתרחש בתגובה לסדרה של פוטנציאלים מעוררים בתדר מסוים.

בנוירוכימיה מודרנית, בנוסף לנוירוטרנסמיטרים, נבדלים חומרים המווסתים את השפעתם - נוירומודולטורים. פעולתם היא טונית באופייה ונמשכת זמן רב יותר מפעולתם של מתווכים. חומרים אלה יכולים להיות לא רק נוירונים (סינפטיים), אלא גם גליאליים, והם אינם בהכרח מתווכים על ידי דחפים עצביים. שלא כמו נוירוטרנסמיטר, מודולטור פועל לא רק על הממברנה הפוסט-סינפטית, אלא גם על חלקים אחרים של הנוירון, כולל תוך תאיים.

מבחינים בין אפנון פרה-סינפטי לבין אפנון פוסט-סינפטי. המושג "נוירו-מודולטור" רחב יותר מהמושג "נוירומציאטור". במקרים מסוימים, מתווך יכול להיות גם מודולטור. לדוגמה, נוראדרנלין המשתחרר מקצה עצב סימפתטי פועל כנוירומציאטור על קולטני a1, אך כנוירוממודולטור על קולטני a2-אדרנו; במקרה האחרון, הוא מתווך עיכוב של הפרשת נוראדרנלין לאחר מכן.

חומרים המבצעים פונקציות מתווך נבדלים לא רק במבנה הכימי, אלא גם בתאים של תא העצב שבהם הם מסונתזים. מתווכים קלאסיים בעלי משקל מולקולרי נמוך מסונתזים בקצה האקסון ונכללים בשלפוחיות סינפטיות קטנות (קוטר 50 ננומטר) לאחסון ושחרור. NO מסונתז גם הוא בקצה האקסון, אך מכיוון שלא ניתן לארוז אותו בשלפוחיות, הוא מתפזר מיד מקצה העצב ומשפיע על מטרות. נוירוטרנסמיטרים פפטידיים מסונתזים בחלק המרכזי של הנוירון (פריקריון), ארוזים בשלפוחיות גדולות בעלות מרכז צפוף (קוטר 100-200 ננומטר) ומועברים על ידי זרם אקסונלי לקצות העצבים.

אצטילכולין וקטכולאמינים מסונתזים מחומרים מקדימים הנמצאים במחזור הדם, בעוד שמתווכים של חומצות אמינו ופפטידים נוצרים בסופו של דבר מגלוקוז. כידוע, נוירונים (כמו תאים אחרים בגוף של בעלי חיים גבוהים ובני אדם) אינם יכולים לסנתז טריפטופן. לכן, הצעד הראשון המוביל לתחילת סינתזת הסרוטונין הוא הובלה קלה של טריפטופן מהדם למוח. חומצת אמינו זו, כמו חומצות אמינו ניטרליות אחרות (פנילאלנין, לאוצין ומתיונין), מועברת מהדם למוח על ידי נשאים מיוחדים השייכים למשפחת נשאי חומצות מונוקרבוקסיליות. לפיכך, אחד הגורמים החשובים הקובעים את רמת הסרוטונין בנוירונים סרוטונרגיים הוא הכמות היחסית של טריפטופן במזון בהשוואה לחומצות אמינו ניטרליות אחרות. לדוגמה, מתנדבים שקיבלו תזונה דלת חלבון במשך יום אחד ולאחר מכן קיבלו תערובת חומצות אמינו שלא הכילה טריפטופן הראו התנהגות תוקפנית ומחזור שינה-ערות שונה הקשור לירידה ברמות הסרוטונין במוח.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]