חומרים מסרטנים: מהם ומהם?

התפתחות גידולים היא תוצאה של אינטראקציה בין גורמים מסרטנים לבין הגוף. על פי ארגון הבריאות העולמי (WHO), סרטן קשור ב-80-90% לגורמים סביבתיים. חומרים מסרטנים משפיעים ללא הרף על גוף האדם לאורך כל החיים.

המושגים של גורמים ספציפיים הגורמים לגידולים צצו בתחילה בתחום הפתולוגיה המקצועית. הם התפתחו בהדרגה ועברו אבולוציה משמעותית. בתחילה, בתקופת הדומיננטיות של רעיונותיו של ר. וירכו על תפקיד הגירוי בהתפתחות סרטן, יוחסו להם גורמים שונים של נזק כרוני, מכניים וכימיים כאחד. עם זאת, מאז תחילת המאה ה-20, עם התפתחות האונקולוגיה הניסויית, הכימיה, הפיזיקה והווירולוגיה, ובזכות מחקרים אפידמיולוגיים שיטתיים, צצו מושגים ברורים וספציפיים של גורמים מסרטנים.

ועדת המומחים של ארגון הבריאות העולמי נתנה את ההגדרה הבאה למושג מסרטן: "מסרטנים הם חומרים המסוגלים לגרום או להאיץ את התפתחותו של גידול, ללא קשר למנגנון פעולתו או למידת הספציפיות של ההשפעה. חומרים מסרטנים הם חומרים אשר, בשל תכונותיהם הפיזיקליות או הכימיות, עלולים לגרום לשינויים או נזק בלתי הפיכים באותם חלקים של המנגנון הגנטי המבצעים בקרה הומאוסטטית על תאים סומטיים" (WHO, 1979).

כיום ידוע היטב כי גידולים יכולים להיגרם על ידי חומרים מסרטנים כימיים, פיזיקליים או ביולוגיים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

חומרים מסרטנים כימיים

מחקרים ניסויים על גרימת גידולים ניסיוניים על ידי גורמים שונים בבעלי חיים, שהחלו בתחילת המאה ה-20 על ידי ק. יאמאגיווה וק. איצ'יקווה (1918), הובילו לגילוי מספר משמעותי של תרכובות כימיות בעלות מבנים שונים, אשר קיבלו את השם הכללי חומרים בלסטומוגניים, או מסרטנים.

אחד החוקרים הבולטים של בעיה זו היה א. קנאוויי, אשר בשנות ה-30 בודד בנזו(א)פירן, הראשון מבין החומרים המסרטנים הכימיים הידועים כיום בסביבה. באותן שנים, ט. יושידה ור. קינוסיטה גילו קבוצה של תרכובות אמינואזו מסרטנות, וו. היופר היה הראשון שהדגים את הקרצינוגניות של אמינים ארומטיים. בשנות ה-50, פ. מגי וג'. בארנס, ולאחר מכן ה. דרוקרי ואחרים, זיהו קבוצה של תרכובות N-ניטרוסו מסרטנות. במקביל, הודגמה הקרצינוגניות של מתכות מסוימות, ונחשפו התכונות המסרטנות של תרכובות טבעיות בודדות (אפלטוקסינים) ותרופות. מחקרים ניסויים אלה אישרו את תוצאות התצפיות האפידמיולוגיות על הופעת גידולים בבני אדם.

כיום, כל החומרים המסרטנים הכימיים הידועים מחולקים לקטגוריות לפי המבנה הכימי שלהם.

1. פחמימנים ארומטיים פוליציקליים (PAHs).
2. תרכובות אזו ארומטיות.
3. תרכובות אמינו ארומטיות.
4. תרכובות ניטרוסו וניטרמינים.
5. מתכות, מטאלואידים ומלחים אנאורגניים.

בהתאם לאופי השפעתם על הגוף, חומרים מסרטנים כימיים מחולקים לשלוש קבוצות:

1. חומרים מסרטנים הגורמים לגידולים בעיקר באתר היישום;
2. חומרים מסרטנים בעלי פעולה סלקטיבית מרחוק, הגורמים לגידול באיבר זה או אחר;
3. חומרים מסרטנים מרובי פעולות המעוררים התפתחות של גידולים בעלי מבנים מורפולוגיים שונים ובאיברים שונים.

הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (ליון, צרפת), שהיא גוף ייעודי של ארגון הבריאות העולמי, סיכמה וניתחה מידע על גורמים מסרטנים. יותר מ-70 כרכים שפרסמה הסוכנות מכילים נתונים המצביעים על כך שמתוך כ-1,000 חומרים החשודים כמסרטנים, רק 75 חומרים, סכנות תעשייתיות וגורמים אחרים הוכחו כגורמים לסרטן בבני אדם. הראיות המהימנות ביותר מגיעות מתצפיות אפידמיולוגיות ארוכות טווח של קבוצות גדולות של אנשים במדינות רבות, שהראו כי מגע עם חומרים בתנאים תעשייתיים גרם להיווצרות גידולים ממאירים. עם זאת, הראיות לקרצינוגניות של מאות חומרים אחרים בגרימת סרטן בבני אדם הן עקיפות ולא ישירות. לדוגמה, כימיקלים כמו ניטרוסמינים או בנז(א)פירן גורמים לסרטן בניסויים על מיני בעלי חיים רבים. תחת השפעתם, תאים אנושיים רגילים המתורבתים בסביבה מלאכותית יכולים להפוך לתאים ממאירים. למרות שראיות אלו אינן נתמכות במספר משמעותי סטטיסטית של תצפיות אנושיות, הסיכון המסרטן של תרכובות כאלה הוא מעל לכל ספק.

הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן ערכה סיווג מפורט של גורמים שנחקרו כגורם מסרטן. בהתאם לסיווג זה, כל החומרים הכימיים מחולקים לשלוש קטגוריות. הקטגוריה הראשונה היא חומרים המסרטנים לבני אדם ולבעלי חיים (אסבסט, בנזן, בנזידין, כרום, ויניל כלוריד וכו'). הקטגוריה השנייה היא חומרים מסרטנים פוטנציאליים. קטגוריה זו מחולקת בתורה לתת-קבוצה A (חומרים מסרטנים בעלי סבירות גבוהה), המיוצגת על ידי מאות חומרים המסרטנים לבעלי חיים משני מינים או יותר (אפלטוקסין, בנז(א)פירן, בריליום וכו'), ותת-קבוצה B (חומרים מסרטנים בעלי סבירות נמוכה), המאופיינת בתכונות מסרטנות עבור בעלי חיים ממין אחד (אדריאמיצין, כלורופנולים, קדמיום וכו'). הקטגוריה השלישית היא חומרים מסרטנים, חומרים או קבוצות של תרכובות שלא ניתן לסווג עקב חוסר נתונים.

רשימת החומרים הנקובים היא כיום המסמך הבינלאומי המשכנע ביותר המכיל נתונים על חומרים מסרטנים ומידת הראיות לסכנה המסרטנת שלהם לבני אדם.

ללא קשר למבנה ולתכונות הפיזיקליות והכימיות, לכל החומרים המסרטנים הכימיים יש מספר מאפייני פעולה משותפים. ראשית, כל החומרים המסרטנים מאופיינים בתקופה סמויה ארוכה של פעולה. יש להבחין בין תקופות סמויות אמיתיות, או ביולוגיות, לבין תקופות סמויות קליניות. ממאירות של תאים אינה מתחילה מרגע המגע שלהם עם החומר המסרטן. חומרים מסרטנים כימיים עוברים תהליכי טרנספורמציה ביולוגית בגוף, וכתוצאה מכך נוצרים מטבוליטים מסרטנים, אשר, לאחר חדירה לתא, גורמים להפרעות עמוקות המתקבעות במנגנון הגנטי שלו, מה שגורם לממאירות של התא.

התקופה הסמויה האמיתית, או הביולוגית, היא פרק הזמן מרגע היווצרותם של מטבוליטים מסרטנים בגוף ועד לתחילת התפשטות בלתי מבוקרת של תאים ממאירים. בדרך כלל משתמשים במושג התקופה הסמויה הקלינית, שהיא ארוכה משמעותית מזו הביולוגית. היא מחושבת כזמן מתחילת המגע עם גורם מסרטן ועד לגילוי הקליני של גידול.

דפוס הפעולה המשמעותי השני של חומרים מסרטנים הוא הקשר "מינון-זמן-אפקט": ככל שהמינון הבודד של החומר גבוה יותר, כך תקופת הרטיבות קצרה יותר ושכיחות הגידולים גבוהה יותר.

דפוס נוסף האופייני לפעולתם של חומרים מסרטנים הוא שלבי השינויים המורפולוגיים המקדימים להתפתחות הסרטן. שלבים אלה כוללים היפרפלזיה לא אחידה מפושטת, התרבות מוקדית, גידולים שפירים וממאירים.

חומרים מסרטנים כימיים מחולקים לשתי קבוצות בהתאם לאופיים. הרוב המכריע של תרכובות כימיות מסרטנות הן ממקור אנושי, והופעתן בסביבה קשורה לפעילות אנושית. כיום, ידועות פעולות טכנולוגיות רבות בהן, למשל, ניתן ליצור את החומרים המסרטנים הנפוצים ביותר - פחמימנים ארומטיים רב-ציקליים. אלה הם בעיקר תהליכים הקשורים לבעירה ולעיבוד תרמי של דלק וחומרים אורגניים אחרים.

הקבוצה השנייה היא חומרים מסרטנים טבעיים שאינם קשורים לפעילויות תעשייתיות או פעילות אנושית אחרת. אלה כוללים תוצרי פסולת של צמחים מסוימים (אלקלואידים) או פטריות עובש (מיקוטוקסינים). לפיכך, אפלטוקסינים הם מטבוליטים של פטריות עובש מיקרוסקופיות המתאימות, אשר טפילים על מוצרי מזון שונים ומזון לבעלי חיים.

בעבר, ההנחה הייתה שפטריות המייצרות אפלטוקסין נמצאות רק במדינות טרופיות וסובטרופיות. על פי תפיסות מודרניות, הסכנה הפוטנציאלית של פטריות אלו, ולכן של זיהום מזון באפלטוקסינים, היא כמעט אוניברסלית, למעט מדינות בעלות אקלים קר כמו צפון אירופה וקנדה.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

חומרים מסרטנים פיזיקליים

אלה כוללים את החומרים המסרטנים הבאים:

• סוגים שונים של קרינה מייננת (קרני רנטגן, קרני גמא, חלקיקים אלמנטריים של האטום - פרוטונים, נויטרונים, חלקיקי אלפא, בטא וכו');
• קרינה אולטרה סגולה;
• טראומה מכנית של רקמות.

יש לציין כי עוד לפני גילוי חומרים מסרטנים כימיים, בשנת 1902 תיאר א. פריבן את סרטן העור בבני אדם הנגרם על ידי קרני רנטגן, ובשנת 1910 ג'. קלונה היה הראשון שהשיג גידולים בבעלי חיים באמצעות הקרנת רנטגן. בשנים שלאחר מכן, הודות למאמציהם של רדיוביולוגים ואונקולוגים רבים, כולל רופאים ביתיים, נקבע כי השפעות גידוליות נגרמות לא רק על ידי סוגים שונים של קרינה מייננת המושרה באופן מלאכותי, אלא גם על ידי מקורות טבעיים, כולל קרינה אולטרה סגולה מהשמש.

בספרות המודרנית, רק גורמי קרינה נחשבים לגורמים פיזיקליים מסרטנים של הסביבה - קרינה מייננת מכל הסוגים והסוגים וקרינה אולטרה סגולה מהשמש.

בהתחשב בקרצינוגנזה כתהליך רב-שלבי המורכב מהתחלה, קידום והתקדמות, נקבע כי קרינה מייננת היא מוטגן חלש בהפעלת פרוטו-אונקוגנים, דבר שעשוי להיות חשוב בשלבים המוקדמים של הקרצינוגנזה. יחד עם זאת, קרינה מייננת יעילה מאוד בנטרול גנים מדכאי גידולים, דבר שחשוב להתקדמות הגידול.

חומרים מסרטנים ביולוגיים

שאלת תפקידם של נגיפים באטיולוגיה של גידולים עלתה בתחילת המאה ה-20. בשנת 1910, פ. רוס היה הראשון שהשתיל גידול בציפורים עם תסנין נטול תאים והסביר זאת על ידי נוכחותו של נגיף גידול, ובכך אישר את עמדתם של א. בורל ואף מחברים קודמים לגבי נגיפים כגורם לסרטן.

כיום ידוע כי 30% מכלל מקרי הסרטן נגרמים על ידי נגיפים, כולל נגיפי פפילומה אנושיים. נגיף הפפילומה האנושי מזוהה ב-75-95% מהמקרים של קרצינומה של תאי קשקש בצוואר הרחם. מספר סוגים של נגיף הפפילומה האנושי נמצאו בגידולים של סרטן פולשני של חלל הפה, הלוע, הגרון וחלל האף. נגיפי פפילומה אנושיים מסוגים 16 ו-18 ממלאים תפקיד חשוב בקרצינוגנזה של סרטן הראש והצוואר, במיוחד בסרטן הלוע (54%) וסרטן הגרון (38%). מדענים חוקרים את הקשר בין נגיף ההרפס ללימפומות, סרקומה של קפוסי, ונגיפי הפטיטיס B ו-C וסרטן הכבד.

עם זאת, שכיחות הסרטן נמוכה בסדר גודל מתדירות הזיהומים הנגיפיים. ממצא זה מצביע על כך שנוכחות נגיפים לבדה אינה מספיקה להתפתחות תהליך גידול. שינויים תאיים או שינויים במערכת החיסון של הפונדקאי נחוצים גם כן. לכן, בשלב הנוכחי של התפתחות האונקולוגיה והאונקו-וירולוגיה, יש להניח שווירוסים אונקוגניים אינם מדבקים מבחינה קלינית. נגיפים, כמו חומרים מסרטנים כימיים ופיזיקליים, משמשים רק כאותות חיצוניים המשפיעים על אונקוגנים אנדוגניים - גנים השולטים בחלוקת תאים ובמימונם. ניתוח מולקולרי של נגיפים הקשורים להתפתחות סרטן הראה שתפקידם, לפחות בחלקו, קשור לשינויים בקידוד של חלבונים מדכאים המווסתים את צמיחת התאים ואת תהליך האפופטוזיס.

מנקודת מבט של אונקוגניות, ניתן לחלק נגיפים ל"אונקוגניים באמת" ו"אונקוגניים בפוטנציאל". הראשונים, ללא קשר לתנאי האינטראקציה עם התא, גורמים להפיכת תאים נורמליים לתאי גידול, כלומר הם פתוגנים טבעיים וטבעיים של גידולים ממאירים. אלה כוללים נגיפים אונקוגניים המכילים RNA. הקבוצה השנייה, הכוללת נגיפים המכילים DNA, מסוגלת לגרום לטרנספורמציה של תאים ולהיווצרות גידולים ממאירים רק בתנאי מעבדה ובבעלי חיים שאינם נשאים טבעיים וטבעיים ("מארחים") של נגיפים אלה.

בתחילת שנות ה-60, ל.א. זילבר ניסח את ההשערה הווירוגנטית בצורתה הסופית, שההנחה העיקרית שלה היא רעיון האינטגרציה הפיזיקלית של הגנום של הנגיף והתא הנורמלי, כלומר כאשר נגיף אונקוגני חודר לתא נגוע, הראשון מכניס את החומר הגנטי שלו לכרומוזום של התא המארח, והופך לחלק בלתי נפרד ממנו - "הגנום" או "סוללת הגנים", ובכך גורם להפיכת תא נורמלי לתא גידול.

התוכנית המודרנית של קרצינוגנזה ויראלית היא כדלקמן:

1. הנגיף חודר לתא; החומר הגנטי שלו מתקבע בתא על ידי שילוב פיזי עם ה-DNA של התא;
2. הגנום הנגיפי מכיל גנים ספציפיים - אונקוגנים, שתוצריהם אחראים ישירות על הפיכת תא רגיל לתא גידול; גנים כאלה כחלק מהגנום הנגיפי המשולב חייבים להתחיל לתפקד עם היווצרות RNA ספציפיים ואונקופרוטאינים;
3. אונקופרוטאינים - תוצרים של אונקוגנים - משפיעים על התא באופן כזה שהוא מאבד רגישות להשפעות המווסתות את חלוקתו, והופך לגידולי ובהתאם למאפיינים פנוטיפיים אחרים (מורפולוגיים, ביוכימיים וכו').

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]