מערכת נוגדת החמצון של הגוף

מערכת נוגדת החמצון של הגוף היא אוסף של מנגנונים המעכבים אוטו-חמצון בתא.

אוטו-חמצון לא אנזימטי, אם לא מוגבל להתפרצות מקומית, הוא תהליך הרסני. מאז הופעת החמצן באטמוספירה, פרוקריוטים זקוקים להגנה מתמדת מפני תגובות ספונטניות של פירוק חמצוני של רכיביהם האורגניים.

מערכת נוגדי החמצון כוללת נוגדי חמצון המעכבים אוטו-חמצון בשלב הראשוני של חמצון שומנים (טוקופרול, פוליפנולים) או מיני חמצן פעילים (סופראוקסיד דיסמוטאז - SOD) בממברנות. במקרה זה, חלקיקים עם אלקטרון לא מזווג, טוקופרול או רדיקלים של פוליפנול הנוצרים במהלך החיזור מתחדשים על ידי חומצה אסקורבית הכלולה בשכבה ההידרופילית של הממברנה. צורות מחומצנות של אסקורבט מצטברות בתורן על ידי גלוטתיון (או ארגותיונין), המקבל אטומי מימן מ-NADP או NAD. לפיכך, עיכוב רדיקלי מתבצע על ידי שרשרת האסקורבט-טוקופרול (פוליפנול) של גלוטתיון (ארגותיונין), המובילה אלקטרונים (כחלק מאטומי מימן) מנוקלאוטידים של פירידין (NAD ו-NADP) ל-SR. זה מבטיח רמה סטציונרית ונמוכה ביותר של מצבי רדיקלים חופשיים של ליפידים וביו-פולימרים בתא.

יחד עם שרשרת ה-AO, מערכת עיכוב הרדיקלים החופשיים בתא חי כוללת אנזימים המזרזים את המרת החמצון-חיזור של גלוטתיון ואסקורבט - רדוקטאז ודהידרוגנאז תלויי גלוטתיון, כמו גם כאלה המפרקים פרוקסידים - קטלאז ופראוקסידאזות.

יש לציין כי תפקודם של שני מנגנוני הגנה - שרשרת הביו-נוגדי החמצון וקבוצת האנזימים נוגדי-פרוקסיד - תלוי בקרן של אטומי מימן (NADP ו-NADH). קרן זו מתמלאת בתהליכי חמצון-דה-הידרוגנציה אנזימטית ביולוגית של מצעי אנרגיה. לפיכך, רמה מספקת של קטבוליזם אנזימטי - מצב פעיל אופטימלי של הגוף - היא תנאי הכרחי ליעילות מערכת נוגדת החמצון. שלא כמו מערכות פיזיולוגיות אחרות (למשל, קרישת דם או הורמונליות), אפילו מחסור לטווח קצר במערכת נוגדת החמצון אינו חולף ללא עקבות - ממברנות וביו-פולימרים ניזוקים.

פירוק ההגנה נוגדת החמצון מאופיין בהתפתחות נזק של רדיקלים חופשיים למרכיבים שונים של התא והרקמות המרכיבות את מערכת נוגדת החמצון (SR). הרב-ערכיות של ביטויים של פתולוגיה של רדיקלים חופשיים באיברים ורקמות שונים, הרגישות השונה של מבני תאים להשפעות של מוצרי SR מצביעים על אספקה לא שוויונית של ביו-נוגדי חמצון באיברים ורקמות, במילים אחרות, ככל הנראה, למערכת נוגדת החמצון שלהם יש הבדלים משמעותיים. להלן תוצאות קביעת תכולת המרכיבים העיקריים של מערכת נוגדת החמצון באיברים ורקמות שונים, שאפשרו לנו להסיק מסקנה לגבי הספציפיות שלהם.

לפיכך, הייחודיות של אריתרוציטים היא התפקיד הגדול של אנזימים נוגדי-פרוקסיד - קטלאז, גלוטתיון פרוקסידאז, SOD, באנזימופתיות מולדות של אריתרוציטים, אנמיה המוליטית נצפית לעיתים קרובות. פלזמת הדם מכילה צרולופלזמין, בעל פעילות SOD, אשר נעדרת ברקמות אחרות. התוצאות המוצגות מאפשרות לנו לדמיין את ה-AS של אריתרוציטים ופלזמה: הוא כולל גם קשר אנטי-רדיקלי וגם מנגנון הגנה אנזימטי. מבנה כזה של מערכת נוגדת חמצון מאפשר לנו לעכב ביעילות את ה-FRO של ליפידים וביו-פולימרים עקב רמת הרוויה הגבוהה של אריתרוציטים בחמצן. תפקיד משמעותי בהגבלת ה-FRO ממלאים ליפופרוטאינים - הנשא העיקרי של טוקופרול, מהם טוקופרול עובר לאריתרוציטים במגע עם ממברנות. יחד עם זאת, ליפופרוטאינים רגישים ביותר לאוטו-חמצון.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

ספציפיות של מערכות נוגדות חמצון של איברים ורקמות שונים

המשמעות היוזמת של אוטו-חמצון לא אנזימטי של ליפידים וביו-פולימרים מאפשרת לנו לייחס תפקיד מעורר ביצירת SP לחוסר יעילות של מערכת ההגנה נוגדת החמצון של הגוף. הפעילות התפקודית של מערכת נוגדת החמצון של איברים ורקמות שונים תלויה במספר גורמים. אלה כוללים:

1. רמת הקטבוליזם האנזימטי (דה-הידרוגנציה) - ייצור קרן NAD-H + NADP-H;
2. מידת הצריכה של קרן NAD-H ו-NADPH בתהליכים ביוסינתטיים;
3. רמת התגובות של חמצון מיטוכונדריאלי אנזימטי של NADH;
4. אספקת רכיבים חיוניים של מערכת נוגדי החמצון - טוקופרול, אסקורבט, ביופלבנואידים, חומצות אמינו המכילות גופרית, ארגוטיונין, סלניום וכו'.

מצד שני, פעילות מערכת נוגדי החמצון תלויה בחומרת השפעות הליפידים הגורמים לחמצון רדיקלים חופשיים; כאשר הם פעילים יתר על המידה, העיכוב מופרע וייצור הרדיקלים החופשיים והפרוקסידים עולה.

באיברים שונים, בהתאם לספציפיות המטבוליזם של הרקמה, מרכיבים מסוימים של מערכת נוגדת החמצון גוברים. במבנים חוץ-תאיים שאין בהם מקור של NAD-H ו-NADPH, יש חשיבות רבה לזרימה של צורות מופחתות של AO-גלוטתיון, אסקורבט, פוליפנולים וטוקופרול המועברים על ידי הדם. אינדיקטורים לרמת אספקת AO לגוף, פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון ותכולת תוצרי STO מאפיינים באופן אינטגרלי את פעילות מערכת נוגדת החמצון של הגוף בכללותו. עם זאת, אינדיקטורים אלה אינם משקפים את מצב ה-AS באיברים ורקמות בודדים, שיכול להיות שונה באופן משמעותי. האמור לעיל מאפשר לנו להניח כי מיקום ואופי הפתולוגיה של רדיקלים חופשיים נקבעים מראש בעיקר על ידי:

• מאפיינים גנוטיפיים של מערכת נוגדי החמצון ברקמות ואיברים שונים;
• אופיו של גורם ה-SR האקסוגני הפועל לאורך כל האונטוגנזה.

על ידי ניתוח תכולת המרכיבים העיקריים של מערכת נוגדי החמצון ברקמות שונות (אפיתל, עצבים, חיבור), ניתן לזהות וריאנטים שונים של מערכות רקמות (איברים) של עיכוב FRO, אשר בדרך כלל תואמים את פעילותם המטבולית.

אריתרוציטים, אפיתל בלוטי

ברקמות אלו, מחזור הפנטוז פוספט הפעיל מתפקד וקטבוליזם אנאירובי שולט; המקור העיקרי למימן עבור שרשרת הרדיקלים של מערכת נוגדי החמצון ופראוקסידאזות הוא NADPH. אריתרוציטים, כנושאי חמצן, רגישים למשרי FRO.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

שרירים ורקמות עצבים

מחזור הפנטוז פוספט ברקמות אלו אינו פעיל; NADH, שנוצר במחזורים האירוביים והאינאירוביים של קטבוליזם שומנים ופחמימות, משמש כמקור למימן עבור מעכבי רדיקלים ואנזימים נוגדי חמצון. רוויה של תאים במיטוכונדריה גורמת לסיכון מוגבר ל"דליפת" חמצן ולאפשרות של נזק לביופולימרים.

הפטוציטים, לויקוציטים, פיברובלסטים

נצפים מחזור פנטוז פוספט מאוזן ומסלולים קטבוליים אנאביים ואירוביים.

החומר הבין-תאי של רקמת החיבור הוא פלסמת הדם, סיבים וחומר היסוד של דופן כלי הדם ורקמת העצם. עיכוב SR בחומר הבין-תאי מסופק בעיקר על ידי מעכבי רדיקלים (טוקופרול, ביופלבנואידים, אסקורבט), מה שגורם לרגישות גבוהה של דופן כלי הדם לחוסר יעילותם. בנוסף להם, פלסמת הדם מכילה צרולופלזמין, בעל יכולת לחסל רדיקל אניון סופראוקסיד. בעדשה, שבה תגובות פוטוכימיות אפשריות, בנוסף למעכבי רדיקלים, פעילותם של גלוטתיון רדוקטאז, גלוטתיון פראוקסידאז ו-SOD גבוהה.

מאפייני האיברים והרקמות המוצגים של מערכות נוגדות חמצון מקומיות מסבירים את ההבדלים בביטויים המוקדמים של SP עם סוגים שונים של השפעות הגורמות ל-FRO.

המשמעות התפקודית השונה של ביו-נוגדי חמצון עבור רקמות שונות קובעת מראש הבדלים בביטויים המקומיים של מחסורם. רק מחסור בטוקופרול, נוגד חמצון ליפידי אוניברסלי של כל סוגי המבנים התאיים והלא-תאיים, מתבטא בנזק מוקדם באיברים שונים. ביטויים ראשוניים של SP הנגרמים על ידי פרו-אוקסידנטים כימיים תלויים גם באופי הגורם. הנתונים מאפשרים לנו להאמין כי יחד עם אופי הגורם האקסוגני, תפקידם של מינים ספציפיים לגנוטיפ ומאפיינים ספציפיים לרקמה של מערכת נוגדי החמצון משמעותיים בהתפתחות פתולוגיה של רדיקלים חופשיים. ברקמות עם שיעור נמוך של חמצון ביולוגי אנזימטי, כגון דופן כלי הדם, תפקידה של שרשרת האנטי-רדיקלית ארגותיונין - אסקורבט (ביופלבנואידים) - טוקופרול, המיוצגת על ידי ביו-נוגדי חמצון שאינם מסונתזים בגוף, הוא גבוה; בהתאם, מחסור כרוני בפולי-נוגדי חמצון גורם בעיקר נזק לדופן כלי הדם. ברקמות אחרות, תפקידם של רכיבים אנזימטיים של מערכת נוגדי החמצון גובר - SOD, פראוקסידאזות וכו'. לפיכך, ירידה ברמת הקטלאז בגוף מאופיינת בפתולוגיה פריודונטלית מתקדמת.

מצב מערכת נוגדי החמצון באיברים ורקמות שונים נקבע לא רק על ידי הגנוטיפ, אלא גם במהלך האונקוגנזה על ידי הירידה ההטרוכרונית הפנוטיפית בפעילותם של רכיבים שונים של מערכת נוגדי החמצון, הנגרמת על ידי אופיו של המפעיל של מערכת נוגדי החמצון. לפיכך, בתנאים אמיתיים אצל אדם, שילובים שונים של גורמים אקסוגניים ואנדוגניים של פירוק מערכת נוגדי החמצון קובעים הן את מנגנוני הרדיקלים החופשיים הכלליים של ההזדקנות והן את הגורמים הספציפיים לפתולוגיה של רדיקלים חופשיים, המתבטאים באיברים מסוימים.

התוצאות המוצגות של הערכת פעילות החוליות העיקריות של ה-AS באיברים ורקמות שונים הן הבסיס לחיפוש אחר תרופות חדשות - מעכבי FRO ליפידים (FRO) בעלות פעולה ממוקדת למניעת פתולוגיה של רדיקלים חופשיים בלוקליזציה מסוימת. בשל הספציפיות של מערכת נוגדת החמצון של רקמות שונות, תרופות AO צריכות לבצע את החוליות החסרות באופן שונה עבור איבר או רקמה מסוימים.

מערכות נוגדות חמצון שונות התגלו בלימפוציטים ובאריתרוציטים. גונזלס-הרננדז ואחרים (1994) חקרו את מערכות נוגדות החמצון בלימפוציטים ובאריתרוציטים ב-23 נבדקים בריאים. הוכח כי בלימפוציטים ובאריתרוציטים פעילות הגלוטתיון רדוקטאז הייתה 160 ו-4.1 יחידות לשעה, גלוטתיון פראוקסידאז - 346 ו-21 יחידות לשעה, גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז - 146 ו-2.6 יחידות לשעה, קטלאז - 164 ו-60 יחידות לשעה, וסופראוקסיד דיסמוטאז - 4 ו-303 מיקרוגרם לשנייה, בהתאמה.