מחלת פרקינסון - גורמים ופתוגנזה

מחלת פרקינסון היא הפרעה נוירולוגית מתקדמת המאופיינת בעיקר בתסמינים מוטוריים כגון נוקשות, היפוקינזיה ורעד.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

גורמים למחלת פרקינסון

התפתחות פרקינסון היא רב-גורמית ויכולה להיות קשורה להשפעות של רעלים מסוימים, כגון מנגן, פחמן חד-חמצני ו-MPTF.

סיבות חיצוניות

מנגן. פרקינסוניזם בבעלי חיים ניסיוניים ובכורים יכול להתרחש תחת השפעת ריכוזים גבוהים של מנגן. חשיפה תעסוקתית ארוכת טווח וכרונית למנגן (> 1 מ"ג/מ"ק) היא גורם סיכון למחלת פרקינסון. הבסיס הפתומורפולוגי לפרקינסוניזם של מנגן הוא אובדן נוירונים בגלובוס פלידוס ובסובסטנטיה ניגרה, כנראה כתוצאה מההשפעה הרעילה הישירה של המתכת. [ 4 ]

פחמן חד-חמצני (CO). פרקינסוניזם יכול להיגרם מחשיפה לרמות גבוהות של פחמן חד-חמצני. במחקר אחד של 242 חולים עם הרעלת פחמן חד-חמצני (CO) שנבדקו בין השנים 1986 ו-1996, פרקינסוניזם אובחן ב-23 (9.5%). [ 5 ] גרסה זו של פרקינסוניזם רעיל בדרך כלל אינה מגיבה לתרופות לבודופה, מה שעוזר להבדיל אותה ממחלת פרקינסון. התסמונת מבוססת על מוות של נוירונים בסטריאטום ובגלובוס פלידוס. [ 6 ]

MPTP (נוירוטוקסין 1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-טטרהידרופירידין). מספר מכורים לסמים שהזריקו מפרידין תוך ורידי בשילוב עם MPTP פיתחו תסמונת פרקינסון חריפה. תופעה זו שוחזרה לאחר מכן בחיות מעבדה על ידי הזרקת MPTP בלבד. ההערכה היא ש-MPTP מומר על ידי MAO מסוג B למטבוליט פעיל, MPP+, המצטבר בטרמינלים דופמינרגיים דרך מערכת הולכת דופמין בעלת זיקה גבוהה. בנוירונים דופמינרגיים, MPP+ מאוחסן קשור לנוירומלנין. על ידי שחרורו האיטי, הוא מעכב את קומפלקס I של שרשרת הולכת האלקטרונים המיטוכונדריאלית, ומקדם היווצרות מוגזמת של רדיקלים חופשיים רעילים לנוירונים. למרות ש-MPP+ יכול לעכב את קומפלקס I בתאים אחרים, הוא משחרר אותו מהר יותר מנוירונים דופמינרגיים. [ 7 ]

סריקות PET של מספר אנשים אסימפטומטיים שקיבלו MPTF הראו ירידה במספר הטרמינלים הדופמינרגיים. מספר אנשים אלו פיתחו לאחר מכן תסמיני פרקינסון, דבר התומך עוד יותר ברעיון שאובדן נוירונים הקשור לגיל עשוי לתרום למחלה.

מחקרים רבים קישרו חשיפה לחומרי הדברה לסיכון מוגבר למחלת פרקינסון. [ 8 ] סיכונים נוספים שהוצעו כוללים מגורים באזורים כפריים ומקצועות מסוימים.

נראה כי עישון, קפאין ושימוש בתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות (NSAID) מפחיתים את הסיכון למחלת פרקינסון, בעוד שתזונה דלת שומנים וחלב, צריכת קלוריות גבוהה ופגיעות ראש עלולים להגביר את הסיכון. [ 9 ]

הסיכון המוגבר למחלת פרקינסון (PD) בגברים בהשוואה לנשים ידוע היטב; גברים נוטים לפתח את המחלה פי שניים בהשוואה לנשים. נתונים ניסויים תומכים בתפקיד נוירו-פרוטקטיבי פוטנציאלי של אסטרוגנים. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

ניתוח של נתוני בריאות של יותר מ-62 מיליון איש בארצות הברית מצא קשר בין הסרת התוספתן לבין סיכון מוגבר לפתח מחלת פרקינסון. המחקר מצא כי הסבירות לפתח מחלת פרקינסון גדלה פי שלושה ביותר מפי שלושה לאחר ניתוח כריתת התוספתן ולא הושפעה מגיל, מין או גזע.

סיבות גנטיות

ישנן מספר צורות של מחלת פרקינסון, חלקן (<5%) הן מונוגניות, כלומר נגרמות על ידי מוטציות בגנים בודדים. נכון לעכשיו, זוהו שישה גנים לצורה הקלאסית הקלינית של פרקינסון, כולל שלושה אוטוזומליים דומיננטיים (SNCA, LRRK2, VPS35) ושלושה אוטוזומליים רצסיביים (Parkin, PINK1, DJ-1). בנוסף, ישנם גנים רבים הגורמים לצורות אטיפיות של פרקינסון. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

פתוגנזה של מחלת פרקינסון

הבסיס הפתומורפולוגי של מחלת פרקינסון הוא ירידה במספר הנוירונים המייצרים דופמין בחומר השחור, ובמידה פחותה, בטגמנטום הגחוני. לפני שנוירונים אלה מתים, נוצרים בהם תכלילים ציטופלזמיים אאוזינופיליים הנקראים גופי לוי. אובדן של יותר מ-80% מהנוירונים הדופמינרגיים הפיגמנטיים של החומר השחור מוביל לירידה משמעותית במספר הקצוות הדופמינרגיים הפרה-סינפטיים, ובהתאם, אזורי קליטה חוזרת של דופמין וירידה בפעילות טירוזין הידרוקסילאז, כמו גם ירידה בתכולת הדופמין בפוטמן. במידה פחותה, הגרעין הזנבי, הגרעין האקומבנס והקליפת המוח הקדמית, המקבלים עצבוב בעיקר מהטגמנטום הגחוני, חסרים עצבוב דופמינרגי. רמות המטבוליטים של דופמין כמו חומצה הומובנילית או דיהידרוקסיפנילאצטאט יורדות במידה פחותה מאשר הדופמין עצמו, דבר המצביע על תחלופת דופמין מוגברת ופעילות מוגברת של הטרמינלים הדופמינרגיים הנותרים. מחקרים שלאחר המוות הראו כי מספר קולטני דופמין D1 ו-D2 גדל בחולים שלא טופלו במחלת פרקינסון. עם זאת, לא נמצאו שינויים כאלה בחולים שטופלו, בין אם עקב גירוי ממושך של קולטנים אלה באמצעות תרופות ובין אם עקב שינויים משניים בנוירונים סטריאטליים פוסט-סינפטיים. [ 16 ]

עקב ירידה בשחרור דופמין, עיכוב הסטריאטום בתיווך B2 נחלש, מה שמוביל להיפראקטיביות של המסלול העקיף. במקביל, גירוי הסטריאטום בתיווך D1 נחלש, מה שמוביל לירידה בפעילות של המסלול הישיר. על פי מודל זה, חולים במחלת פרקינסון מתקשים לבצע משימות הקשורות ליישום תנועות עוקבות - עקב ירידה בתפקוד של המסלול הישיר, ויש עיכוב מוגזם של תנועות נלוות, מה שמוביל לאוליגוקינזיה וברדיקינזיה - עקב פעילות מוגברת של המסלול העקיף.

במחלת פרקינסון, מספר הנוירונים הנוראדרנרגיים בלוקוס קוארולאוס פוחת, ולאחר מכן מספר הקצוות הנוראדרנרגיים בחלקים הקדמיים של המוח. בבעלי חיים עם פרקינסון ניסיוני, נמצאה תחלופה מוגברת של אצטילכולין במוח, אך שינויים אלה לא אושרו במחקרים של חולים עם פרקינסון. בחולים עם מחלת פרקינסון, אנטגוניסטים של קולטני כולינרגיה מוסקריניים (אנטיכולינרגים) מפחיתים את חומרת התסמינים, במיוחד את הרעד.

בחיות מעבדה שלא טופלו עם פרקינסון ניסיוני, נצפו מספר קולטני GABA במקטע החיצוני של הגלובוס פלידוס ועלייתם במקטע הפנימי של הגלובוס פלידוס ובסובסטנציה ניגרה. נתונים אלה עולים בקנה אחד עם ההנחות של היפראקטיביות של המסלול העקיף והיפואקטיביות של המסלול הישיר במחלת פרקינסון. אגוניסטים של קולטני GABA עשויים להיות בעלי השפעה מיטיבה במחלת פרקינסון על ידי הפחתת החמרה של הסימפטומים הנגרמת על ידי לחץ. במחקרים על מוחם של חולי פרקינסון, נצפתה ירידה ברמות הסרוטונין, אך אין ראיות משכנעות לירידה במספר הנוירונים בגרעיני הרפה. בחולים עם מחלת פרקינסון הסובלים מדיכאון, תכולת הסמנים הסרוטונרגיים בנוזל השדרה נמוכה יותר מאשר בחולים ללא דיכאון. לכן, תרופות נוגדות דיכאון הפועלות על המערכת הסרוטונרגית משמשות לעיתים קרובות לטיפול בהפרעות רגשיות במחלת פרקינסון. [ 17 ]

ריכוזים גבוהים של אנקפלין ודינורפין נמצאו בסטריאטום. הראשון מרוכז בעיקר בנוירונים גאבא-ארגיים של השלכה במסלול העקיף, והשני בנוירונים גאבא-ארגיים של המסלול הישיר. למרות שנמצאו ריכוזים גבוהים של קולטני אופיואידים וקנבינואידים בגלובוס פלידוס ובסובסטנטיה ניגרה, כמעט ולא נערכו מחקרים על יעילותם של אופיואידים וקנבינואידים בפרקינסון.

למרות שגלוטמט, סובסטנס P, נוירוטנסין, סומטוסטטין וכולציסטוקינין עשויים להיות מעורבים גם בפתוגנזה של מחלת פרקינסון, כיום אין גורמים המשפיעים באופן סלקטיבי על מערכות אלו. [ 18 ] מנקודת מבט תיאורטית, עיכוב של הולכה גלוטמטרגית במסלולים הקורטיקוסטריאטליים או הסובתלמופלידליים עשוי להיות יעיל במחלת פרקינסון. עם זאת, ניסויים קליניים מתקיימים כעת כדי לבחון השערה זו. [ 19 ]

רגישות סלקטיבית. אובדן נוירונים דופמינרגיים במחלת פרקינסון עשוי לנבוע ממספר גורמים. ראשית, ישנה ירידה הקשורה לגיל במספר תאי הדופמינרגיים. הן מחקרים פתולוגיים שלאחר המוות והן נתוני טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים מראים שבני אדם חווים אובדן טבעי של נוירונים דופמינרגיים והטרמינלים שלהם עם הגיל. תופעה זו, בשילוב עם גורמים גנטיים וסביבתיים, עשויה להסביר את העלייה בשכיחות מחלת פרקינסון עם הגיל. ייתכן שחלק מהאנשים נולדים עם מספר נמוך יותר של נוירונים דופמינרגיים. לפיכך, ניתן להניח שגם כתוצאה מהזדקנות תקינה, מספר הנוירונים יירד מתחת לסף להתפתחות תסמינים. אצל אחרים, גורמים גנטיים פועלים ומאיצים את אובדן הנוירונים הקשור לגיל. צוין כי אצל חולים שנחשפו בצעירותם לרעלים או גורמים זיהומיים מסוימים המפחיתים את מספר הנוירונים הדופמינרגיים, התסמינים עלולים להחמיר עם הגיל, כנראה כתוצאה מ"חפיפה" של תהליך המוות הנוירוני הקשור לגיל. [ 20 ]

רק חלק קטן מחולי פרקינסון הם בעלי אופי משפחתי, והפגם הגנטי יכול לעבור בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי או לעבור עם הגנום המיטוכונדריאלי מהאם. במספר משפחות עם תורשה אוטוזומלית דומיננטית של פרקינסון, זוהתה מוטציה בגן אלפא-סינוקלאין. לאחר מכן התגלה כי אלפא-סינוקלאין הוא המרכיב העיקרי של גופי לוי. בהקשר זה, ההנחה היא שההצטברות והצבירה הפתולוגית של אלפא-סינוקלאין עשויות להיות גורם מפתח המוביל למוות תאי באמצעות גירוי מנגנוני ההתאבדות התאית המתוכנתת (אפופטוזיס). במקרה זה, הצטברות אלפא-סינוקלאין עשויה להיות קשורה לשינויים שנקבעו גנטית במבנהו, שינויים פתולוגיים פוסט-טרנסלציוניים בקונפורמציה שלו, או תפקוד לקוי של המערכות המונעות את הצטברות החלבונים בתא ומבטיחות את פירוקם המטבולי. חלק ניכר מחולי פרקינסון סובלים מתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, אשר עשוי לתרום להיווצרות מוגברת של רדיקלים חופשיים, תוצר לוואי של מטבוליזם אנרגטי לא יעיל. החומר השחור מכיל בדרך כלל ריכוזים גבוהים של חומרים נוגדי חמצון (נוגדי רדיקלים חופשיים) כגון גלוטתיון וקטלאז, אך רמותיהם במוח מופחתות משמעותית במחלת פרקינסון. ייתכן שחוסר איזון ביצירתם ובניטרולם של רדיקלים חופשיים ממלא תפקיד חשוב בפתוגנזה של מחלה זו. [ 21 ]

גורמים חיצוניים. מגפת השפעת שפרצה לאחר מלחמת העולם הראשונה לוותה במקרים נדירים של דלקת מוח אקונומו. חולים אלו פיתחו תסמונת פרקינסון חריפה, שלעתים קרובות לוותה בביטויים נוספים כמו משברים אוקולוגיריים. אצל חולים אחרים, ביטויים דומים התפתחו חודשים או שנים לאחר השלב החריף של המחלה. בדיקה פתולוגית של המוח של חולים עם פרקינסון פוסט-אנצפליטי חשפה סבכים נוירופיבריליים בחומר השחור, ולא גופי לוי האופייניים למחלת פרקינסון. ההערכה היא שהגורם למחלה היה וירוס שיכול לחדור לנוירונים של החומר השחור ולהוביל להרסם, ולגרום לתסמונת פרקינסון באופן מיידי או מאוחר. וירוס זה היה הגורם למספר משמעותי של מקרים של פרקינסון החל משנות ה-30. לאחר מכן תוארו מקרים של פרקינסון הנגרם על ידי דלקת מוח מאטיולוגיות אחרות. [ 22 ]