מה גורם לנפרופתיה של ריפלוקס?

נכון לעכשיו, נבדלים ארבעה מנגנונים אפשריים להתפתחות נפרוסקלרוזיס מוקדית: נזק דמוי קריסה לפרנכימה (איסכמיה); נזק אוטואימוני לרקמת הכליה; תיאוריה הומורלית של נפרופתיה על רקע ריפלוקס; נזק חיסוני לכליות.

תפקידו של דלקת בדרכי השתן (UTI) בהתפתחות נפרופתיה עקב ריפלוקס ממשיך להיות נתון לוויכוח. עם זאת, אבחון של נפרופתיה עקב ריפלוקס לפני הופעת דלקת בדרכי השתן מצביע על אפשרות להתפתחות נפרופתיה עקב ריפלוקס תחת השפעת ריפלוקס שלפוחית השתן הסטרילית גם בתקופות שלפני הלידה והילוד. הסיבה העיקרית להנחת התפקיד המוביל של התהליך הזיהומי בהתפתחות טרשת רקמת הכליה היא שהסיבה לבדיקה נפרו-אורולוגית של חולים היא לעתים קרובות דלקת בדרכי השתן והתקף של דלקת פיילונפריטיס.

כיום נקבע כי שינויים באנרגיה התאית ממלאים תפקיד מרכזי בפתולוגיה של הכליות, בפרט בטובולופתיות, אי ספיקת כליות וברכיב הטובולו-אינטרסטיציאלי. הפרות של אנרגיה תאית יכולות להיקבע על ידי שינויים בפעילות המיטוכונדריה. רקמת הכליה בנפרופתיה של ריפלוקס נמצאת במצב של היפוקסיה, שיכולה להיגרם הן מהפרעות בזרימת הדם הכלייתית והן מחוסר יציבות מיטוכונדריה.

היווצרות נפרופתיה של רפלוקס מבוססת על זרימה רטרוגרדית של שתן מאגן הכליה אל מערכת האיסוף של הכליות עם עלייה בלחץ התוך-אגני. רפלוקס תוך-כליתי (פיאלוטובלרי, פיאלואינטרסטיציאלי, פיאלוסובקפסולרי, פיאלובני, פיאלופרוואסלי, פיאלוסינוס), המכונה גם זרימה הפוכה פיאלוטובלרית, נחשב לאחד הגורמים העיקריים התורמים להתפתחות נפרוסקלרוזיס. הופעת טרשת דו-קוטבית אצל ילדים עם נפרופתיה של רפלוקס מוסברת גם על ידי המאפיינים האנטומיים של הפפילות. פפילות מורכבות או מורכבות ממוקמות באזור קטבי הכליות. יש להן מספר תעלות בחלק הקעור המרכזי של הפפילה, דרכן מתאפשרת זרימה פיזיולוגית ופוכה של שתן. תעלות אלו (צינורות בליני) פתוחות לרווחה בחלק המרכזי של הפפילה המורכבת. פפילות פשוטות הממוקמות לאורך החלק המרכזי של האגן, בשל צורתן החרוטית וצינורות בליני דמויי החריץ, מהוות מחסום לזרימת שתן רטרוגרדית. נזק לדופן אגן הכליה משחק גם הוא תפקיד, מה שמוביל להפרעה בתפקוד ה"יניקה" שלו. תחת השפעת ריפלוקס תוך-כליתי, מתרחשים שינויים מורפולוגיים כמעט בכל האלמנטים המבניים והתפקודיים של פרנכימת הכליה: חדירת לימפופלסמוציטים או מקרופאגים לרקמה הבין-סטיציאלית של הכליות עם התפשטות רקמת חיבור; שינויים בצינורות הפרוקסימליים והדיסטליים (ניוון מוקדי וניוון עם קרעים בקרום הבסיס שלהם); עיבוי דפנות כלי הדם, היצרות לומן שלהם, תופעות של דלקת אנדרטריות מחיקת ותרומבוז ורידי; שינויים בפקעיות בצורת טרשת פריגלומרולרית, היאלינוזיס סגמנטלית, קריסת הפקעיות על רקע חוסר בגרות של הפקעיות. התקדמות השינויים הבלתי הפיכים בכליות מתרחשת עקב עלייה באזורי ניוון רקמת החיבור של פרנכימת הכליה, הממוקמים סביב הצלקות "הראשוניות".

ישנם שלושה סמנים היסטולוגיים של נפרופתיה של ריפלוקס: אלמנטים דיספלסטיים, הנחשבים כתוצאה של אנומליות בהתפתחות העוברית של הכליה; חדירות דלקתיות שופעות, שהן השתקפות של דלקת קודמת של רקמת הכליה, כלומר סימן לפיאלונפריטיס כרונית; גילוי חלבון טאם-הורספאל, שנוכחותו מעידה על ריפלוקס תוך-כליתי.

תוצאות מחקרים אופטיים-אוריים ואלקטרונים-מיקרוסקופיים של הכליות בחולים עם ריפלוקס שלפוחית השתן מראות כי נפרופתיה של ריפלוקס מאופיינת בהאטה בגדילת הכליות והתמיינות נפרונים עם סימנים אולטרה-סטרוקטורליים של דיספלזיה, סימנים בולטים של נפרו-טרשת עם מעורבות כלי הדם של הפרנכימה, נימים גלומרולריים וסטרומה בתהליך הסקלרוטי. תמונה של נפרו-הידרוזיס אופיינית גם היא.

מוזרויות הפתוגנזה של נפרופתיה של רפלוקס בילדים צעירים. הנזק החמור ביותר לפרנכימה זוהה אצל ילדים בשנה הראשונה לחייהם עם רפלוקס שלפוחית השתן (vesicoureteral reflux) בדרגה 3 ובמיוחד 4.

נוכחות של שינויים טרשתיים בפרנכימה הכלייתית מתרחשת ב-60-70% מהחולים עם ריפלוקס שלפוחית השיניים. הסיכון הגבוה ביותר להתפתחות נפרוסקלרוזיס נצפה בשנה הראשונה לחיים ועומד על 40% בהשוואה לקבוצות גיל מבוגרות יותר (25%). מאפיין זה נובע משכיחות גבוהה של ריפלוקס תוך-כליתי (VR) בגיל צעיר, הנגרם עקב חוסר בגרות של המנגנון הפפילרי ולחץ תוך-אגני גבוה. בילודים, נפרופתיה של ריפלוקס מאובחנת ב-20-40% מהמקרים של ריפלוקס שלפוחית השיניים, כאשר סוגים שונים של דיספלזיה כלייתית (היפופלזיה, היפופלזיה סגמנטלית, דיספלזיה ציסטית) נצפים ב-30-40%. עם הגיל, ככל שהמנגנון הפפילרי מתבגר, נצפית ירידה בשכיחות הריפלוקס התוך-כליתי והיווצרות נפרופתיה של ריפלוקס. התפתחות של נפרופתיה של ריפלוקס לפני גיל שנתיים נצפית בתדירות גבוהה יותר, במיוחד עם ריפלוקס דו-צדדי ורפלוקס שלפוחית השיניים בדרגה גבוהה. הדפוס הנ"ל מוסבר על ידי התדירות הגבוהה של נפרופתיה עקב ריפלוקס עם ריפלוקס שלפוחית-שוורטרלי בדרגות 3-4, המתואמת עם רמת הלחץ התוך-אגני וחומרת ההפרעות האורודינמיות, כמו גם הסבירות הגבוהה להפרעות באמבריוגנזה של רקמת הכליה.

לפיכך, ניתן לזהות גורמי סיכון להתפתחות נפרופתיה עקב רפלוקס: רפלוקס שלפוחית השתן הדו-צדדי בדרגה גבוהה, מומים ודיספלזיה בכליות, דלקת בדרכי השתן חוזרת, דלקת בדרכי השתן נמוכה, במיוחד מהסוג היפורפלקסיבי.

גורמי סיכון להתפתחות ריפלוקס שלפוחית השתן ונפרופתיה של ריפלוקס: היסטוריה משפחתית עמוסה של פתולוגיה כלייתית, משקל לידה נמוך, מספר רב של סטיגמות של דיסמבריוגנזה, תפקוד לקוי של שלפוחית השתן, לויקוציטוריה ללא ביטויים קליניים, עליות חוזרות ונשנות בלתי סבירות בטמפרטורה, כאבי בטן, במיוחד הקשורים למתן שתן, הרחבת מערכת הגביע-אגן של העובר והילוד על פי אולטרסאונד של הכליות.