אלח דם - גורמים ופתוגנזה

גורמים לאלח דם

הפתוגנים העיקריים בחולים עם אלח דם נחשבים לחיידקים גרם-שליליים ואנאירוביים אלימים ביותר, ופחות לעתים קרובות פלורה גרם-חיובית.

החיידקים המבודדים בתדירות הגבוהה ביותר בספסיס הם E. coli, S. aureus, S. pneumoniae ואנארובים מחייבים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

פתוגנזה של ספסיס

לאחר הכנסת מונחים ומושגים שהוצעו בכנס הקונצנזוס על ידי ר. בון ושותפיו למאמר בשנת 1991 לפרקטיקה הקלינית, החל שלב חדש בחקר הספסיס, הפתוגנזה שלו, עקרונות האבחון והטיפול. הוגדרה קבוצה אחת של מונחים ומושגים המתמקדים בסימנים קליניים. על סמך אלה, נוצרו כעת רעיונות מוגדרים למדי לגבי הפתוגנזה של תגובות דלקתיות כלליות. המושגים המובילים הפכו ל"דלקת", "זיהום", "ספסיס".

התפתחות תסמונת תגובה דלקתית מערכתית קשורה לשיבוש (פריצת דרך) של תפקוד גבול הדלקת המקומי ולכניסת ציטוקינים מעודדי דלקת ומתווכי דלקת לזרם הדם המערכתי. התמונה הקלינית המתאימה למנגנונים אלה אופיינית למדי (תגובת טמפרטורה, לויקוציטוזיס (לויקופניה או הזזה שמאלה בנוסחת הלויקוציט), טכיקרדיה וטכיפניאה). תסמינים כאלה דומים לתסמינים הטבועים בסוג היפררגטי של אלח דם אצל רוב החולים. משטרי טיפול שפותחו על סמך תוצאות הניסוי נותנים תוצאות טובות מאוד, ככלל, בשלב הפרה-קליני של הבדיקה. יחד עם זאת, ניתן למצוא מספר עצום של פרסומים על כשלים שפקדו תרופות שנראו מצוינות ברעיון שלהן (לדוגמה, נוגדנים חד שבטיים אנטי-ציטוקינים) במהלך שלבי הבדיקה הקליניים. כל זה מוביל למסקנה שתגובה היפררגית אינה הדרך היחידה ליישם דלקת מערכתית.

כיום ידועות קבוצות רבות למדי של מתווכים אשר מבצעים את תפקידם של גירוי התהליך הדלקתי והגנה אנטי-דלקתית. טבלה 23-2 מציגה כמה מהם.

ההשערה של ר. בון ואחרים (1997) על דפוסי התפתחות התהליך הספטי, המקובלת כיום כמובילה, מבוססת על תוצאות מחקרים המאשרים כי הפעלת כימואטרקנטים וציטוקינים מעודדי דלקת כגורמי דלקת מגרה את שחרורם של חומרים נוגדי דלקת - ציטוקינים אנטי דלקתיים, שתפקידם העיקרי הוא להפחית את חומרת התגובה הדלקתית.

תהליך זה, המתרחש מיד לאחר הפעלת מעוררי דלקת, נקרא "תגובה מפצה אנטי-דלקתית", בתעתיק המקורי - "תסמונת תגובה אנטי-דלקתית מפצה (CARS)". מבחינת חומרתה, התגובה המפצה אנטי-דלקתית יכולה לא רק להגיע לרמת התגובה הפרו-דלקתית, אלא גם לחרוג ממנה. למרבה הצער, כמעט בלתי אפשרי לזהות סימנים קליניים ברורים לרמת פעילות מסוימת של מערכות אלו. קשה במיוחד לעשות זאת בשלבים המוקדמים של התהליך עקב ההשלכות הנוירו-הומורליות המתמשכות של "התפוצצות מתווך פרו-דלקתי" עם סימנים אופייניים לתגובה דלקתית מערכתית של הגוף. מצב זה מוצע להיקרא תסמונת התגובה האנטגוניסטית המעורבת, בתעתיק המקורי - "תסמונת תגובה אנטגוניסטית מעורבת (MARS)".

היעדר סימנים קליניים ברורים הוא הטיעון של הספקנים כאשר הם מעלים את השאלה האם בכלל כדאי לבודד תגובה כזו. עם זאת, מחקרים שנערכו על הדינמיקה של פעילותם של ציטוקינים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים מסוימים על פני מונוציטים הנמצאים במחזור הדם ההיקפי אפשרו לקבוע עלייה חדה בפעילות IL-4 עם פעילות מופחתת של אינטרפרון-y ו-IL-2. הוכח כי קריטריונים חשובים לתגובה פיצוי אנטי-דלקתית, הזמינים לקביעה במעבדה, יכולים להיות: ירידה ברמת הביטוי של HLA-DR על פני מונוציטים ל-30% ומטה, כמו גם ירידה ביכולתם של מקרופאגים לסנתז ציטוקינים פרו-דלקתיים TNF-α ו-IL-6.

בהתבסס על כך, מוצעים כיום הקריטריונים הבאים כקריטריונים לאבחון:

• עבור תסמונת התגובה הפיצוי האנטי-דלקתית - ירידה ברמת הביטוי של HLA-DR על פני מונוציטים ל-30% ומטה, כמו גם ירידה ביכולת לסנתז ציטוקינים פרו-דלקתיים TNF-a ו-IL-6;
• לתסמונת תגובה אנטגוניסטית מעורבת - סימנים קליניים של תגובה דלקתית מערכתית בחולים עם קריטריונים אימונולוגיים לתסמונת תגובה פיצוי אנטי-דלקתית.

ידוע כי בעת קביעת ציטוקינים במחזור חופשי, ההסתברות לטעות כה משמעותית (מבלי לקחת בחשבון ציטוקינים על פני התא) עד כי קריטריון זה אינו יכול לשמש כקריטריון אבחוני לתסמונת התגובה הפיצוי האנטי-דלקתית.

כאשר מעריכים את המהלך הקליני של תהליך הספיגה, ניתן להבחין בין ארבע קבוצות של חולים:

1. חולים עם פציעות קשות, כוויות, מחלות מוגלתיות, שאין להם סימנים קליניים של תסמונת תגובה דלקתית מערכתית וחומרת הפתולוגיה הבסיסית קובעת את מהלך המחלה והפרוגנוזה.
2. חולים עם אלח דם או מחלות קשות (טראומה), המפתחים תסמונת תגובה דלקתית מערכתית בינונית, חווים תפקוד לקוי של איבר אחד או שניים, אשר מתאושש די מהר עם טיפול הולם.
3. חולים המפתחים במהירות צורה חמורה של תסמונת תגובה דלקתית מערכתית, שהיא אלח דם חמור או הלם ספטי. התמותה בקבוצת חולים זו היא הגבוהה ביותר.
4. חולים שתגובתם הדלקתית לנזק ראשוני אינה כה בולטת, אך אי ספיקת איברים מתקדמת תוך מספר ימים לאחר הופעת סימני התהליך הזיהומי (דינמיקה כזו של התהליך הדלקתי, אשר בצורת שני שיאים (שתי פגיעות), נקראת "עקומה דו-גבשושית"). התמותה בקבוצת חולים זו גם היא גבוהה למדי.

כל רופא בעל ניסיון בעבודה עם חולים עם צורות חמורות של זיהום כירורגי יכול להצדיק רעיון זה של סוגי הספסיס. כל אחד מהוריאציות הללו של התהליך הזיהומי נפוץ למדי בפרקטיקה הקלינית. עם זאת, האם ניתן להסביר הבדלים משמעותיים כאלה במהלך הקליני של ספסיס על ידי פעילותם של מתווכים דלקתיים? התשובה לשאלה זו ניתנת על ידי ההשערה של הפתוגנזה של התהליך הספטי שהוצעה על ידי ר. בון ואחרים. על פיה, נבדלים חמישה שלבים של ספסיס:

1. תגובה מקומית לנזק או זיהום. נזק מכני ראשוני מוביל להפעלת מתווכים מעודדי דלקת, הנבדלים זה מזה בהשפעותיהם החופפות של האינטראקציה זה עם זה. המשמעות הביולוגית העיקרית של תגובה כזו היא לקבוע באופן אובייקטיבי את נפח הנגע, את מגבלתו המקומית ויצירת תנאים לתוצאה חיובית לאחר מכן.

המשמעות הביולוגית של התגובה האנטי-דלקתית המתפתחת זמן קצר לאחר תחילת ההפעלה המפצה היא לספק מנגנונים להגבלת הדלקת כך שהתגובה הדלקתית תהיה בונה ולא הרסנית. מתווכים אנטי-דלקתיים כוללים IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, קולטן TNF-α מסיס, אנטגוניסט לקולטן IL-1 וחומרים אחרים. הם מפחיתים את הביטוי של קומפלקס ההיסטו-תאימות המונוציטיים העיקרי מסוג II, עוצרים את פעילות מציגי האנטיגן ומפחיתים את יכולתם של תאים לייצר ציטוקינים מעודדי דלקת.

2. תגובה מערכתית ראשונית. במקרים חמורים של נזק ראשוני, מתווכים מעודדי דלקת ומאוחר יותר נוגדי דלקת נכנסים למחזור הדם המערכתי. המשמעות הביולוגית של כניסת מתווכים מעודדי דלקת לזרם הדם המערכתי היא גיוס מערכות ההגנה של הגוף לא ברמה המקומית, אלא ברמה המערכתית. יש לציין שתהליך זה הוא חלק מהתגובה הדלקתית הרגילה של הגוף. מתווכים מעודדי דלקת מבטיחים את השתתפותם של לויקוציטים פולימורפונוקלאריים, לימפוציטים מסוג T ו-B, טסיות דם וגורמי קרישה במפל הדלקתי כדי למקם אזורים פגועים. התגובה האנטי-דלקתית המפצה מפחיתה את חומרת התגובה הדלקתית די מהר. הפרעות באיברים המתרחשות בתקופה זו עקב כניסת מתווכים מעודדי דלקת לזרם הדם המערכתי הן בדרך כלל חולפות ומתיישבות במהירות.
3. דלקת מערכתית מסיבית. יעילות מופחתת של ויסות תגובה פרו-דלקתית מובילה לתגובה מערכתית בולטת, המתבטאת קלינית בסימנים של תסמונת תגובה דלקתית מערכתית. השינויים הפתופיזיולוגיים הבאים עשויים להיות הבסיס לביטויים אלה:
   • תפקוד לקוי של האנדותל המתקדם המוביל לעלייה בחדירות המיקרו-וסקולרית;
   • סטאזיס וצבירה של טסיות דם, המוביל לחסימה של מצע המיקרו-מחזור הדם, פיזור מחדש של זרימת הדם, ובעקבות איסכמיה, הפרעות פוסט-פרפוזיה;
   • הפעלת מערכת הקרישה;
   • הרחבת כלי דם עמוקה, הזרמת נוזלים לחלל הבין-תאי, מלווה בחלוקה מחדש של זרימת הדם והתפתחות הלם. התוצאה הראשונית של כך היא תפקוד לקוי של איברים, המתפתח לכשל איברים.
4. דיכוי חיסוני מוגזם. הפעלה מוגזמת של המערכת האנטי-דלקתית אינה נדירה. בפרסומים מקומיים, זה ידוע כהיפו-אנרגיה או אנרגיה. בספרות זרה, מצב זה נקרא אימונו-שיתוק או "חלון לחסר חיסוני". ר. בון ושותפיו הציעו לכנות מצב זה תסמונת התגובה הפיצוי האנטי-דלקתית, תוך מתן משמעות רחבה יותר למשמעותה מאשר אימונו-שיתוק. הדומיננטיות של ציטוקינים אנטי-דלקתיים אינה מאפשרת התפתחות של דלקת מוגזמת ופתולוגית, כמו גם את התהליך הדלקתי הרגיל, הנחוץ להשלמת תהליך הפצע. תגובה זו של הגוף היא הגורם לפצעים ארוכי טווח שאינם מרפאים עם מספר רב של גרנולציות פתולוגיות. במקרה זה, נראה שתהליך ההתחדשות המתקן נעצר.

המחקר שנערך על ביטוי HLA-DR על פני מונוציטים בחולים שסבלו מכוויות קשות הראה כי בקבוצת החולים שבה רמת ביטוי HLA-DR הייתה מתחת ל-30%, ושימש אינטרפרון-Y לטיפול, התקבלו תוצאות מעודדות: מצבם של החולים השתפר משמעותית, ובדיקות אימונולוגיות הראו שחזור רמת ביטוי HLA-DR ויכולתם של מונוציטים לבטא TNF-α ו-IL-6. הנתונים שהתקבלו מצביעים על שחזור האיזון החיסוני בין תסמונת התגובה הדלקתית הסיסטמית לתסמונת התגובה הפיצוי האנטי-דלקתית.

5. דיסוננס אימונולוגי. השלב הסופי של אי ספיקת איברים מרובת נקרא "שלב הדיסוננס האימונולוגי". במהלך תקופה זו, עלולות להתרחש גם דלקת מתקדמת וגם מצבה ההפוך - תסמונת עמוקה של תגובה פיצוי אנטי-דלקתית.

היעדר איזון יציב הוא המאפיין האופייני ביותר של שלב זה. ניתן להבחין בשינוי מהיר למדי בתסמונות מובילות (דלקתיות ופיצוי) תוך 24 שעות, דבר המצביע על תשישות המנגנונים האחראים על האיזון בין מערכות אלו. אין ספק שזה מוביל לחוסר איזון לא רק של מנגנונים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים, אלא גם של התפקודים הנלווים של האיברים והמערכות בגוף.

על פי מחברי ההשערה הנ"ל, האיזון בין מערכות פרו-דלקתיות ואנטי-דלקתיות יכול להיפגע באחד משלושה מקרים:

• כאשר זיהום, טראומה קשה, דימום וכו' כה חזקים שזה מספיק בהחלט להכללה מסיבית של התהליך, תסמונת תגובה דלקתית מערכתית, אי ספיקת איברים מרובה;
• כאשר, עקב מחלה קשה או פציעה קודמת, חולים כבר "מוכנים" להתפתחות תסמונת תגובה דלקתית מערכתית ואי ספיקת איברים מרובה;
• כאשר מצבו הקיים (ברקע) של המטופל קשור קשר הדוק לרמה הפתולוגית של ציטוקינים.

יחד עם זאת, "מוכנות" להתפתחות תסמונת תגובה דלקתית מערכתית או אי ספיקת איברים מרובה פירושה שלמטופל, בזמן פגיעה, דימום, דלקת לבלב חריפה וכו', כבר יש מרכיב פתולוגי משמעותי ב"אנמנזה" שלו ולכן לא ניתן להתייחס אליו כחולה בריא בתחילה.

בסיכום הדיון במושגים מודרניים של הפתוגנזה של אלח דם, יש צורך לחזור למושגים הבסיסיים של הבעיה על מנת להימנע מפרשנויות, שלעתים קרובות הן מעורפלות, ולהגדיר בצורה ברורה יותר את תפקידו ומקומו של כל אחד מהמושגים במושג התיאורטי של צורות זיהום כלליות ובפרקטיקה הקלינית של הטיפול בהן.

ראשית, אנו מדברים על תגובה דלקתית מערכתית. בפרסומים, היא מוגדרת כתגובה דלקתית מערכתית או תסמונת תגובה דלקתית מערכתית. בהתאם למטרות השימוש ולהקשר הדיון, ייעודים אלה מקבלים משמעויות שונות. תסמונת התגובה הדלקתית המערכתית, או SIRS, היא קטגוריית סינון המאפשרת לנו לבחור מתוך אוכלוסייה קבוצת אנשים בעלי שלושה או ארבעה סימנים ידועים בעלי מעמד של קריטריונים מגדירים (SIRSIII או SIRSIV, בהתאמה). זוהי טעות לנסות להשלים את קריטריוני הסינון עם אינדיקטורים מעבדתיים, פונקציונליים או אחרים שונים. כמו כן, שגוי להנגיד בין שני המושגים שהוצעו על ידי ר. בון ואחרים - תסמונת התגובה הדלקתית המערכתית (SIRS) ותסמונת התגובה האנטי-דלקתית המפצה (CARS). לאחרונה יש תוכן סמנטי רחב ומורכב יותר. כ"משקל נגד" טבעי, תגובה זו שולטת בביטוי המוגזם של התגובה הדלקתית המערכתית, בהיותה במהותה רב-גורמית כמו האחרונה. לא ניתן לבטא אותה בקצרה ובבהירות כתסמונת, ולכן אין להשתמש בה כחלופה לתסמונת התגובה הדלקתית המערכתית (SIRS). תסמונת התגובה האנטי-דלקתית המפצה (CARS) מתבטאת בעקיפין, דרך הקשר עם המנגנונים הרב-גורמיים של התגובה הדלקתית הסיסטמית, ודרך אחד השלבים (הצורות) המבודדים של התגובה הדלקתית הכללית של הגוף לזיהום.

על פי תפיסת המחברים, הפתוגנזה של הביטויים הקליניים תלויה ביחס בין מפל המתווכים הפרו-דלקתיים (לתגובה דלקתית מערכתית) לבין המתווכים האנטי-דלקתיים (לתגובה פיצוי אנטי-דלקתית). צורת הביטוי הקליני של אינטראקציה רב-גורמית זו היא מידת הביטוי של אי ספיקת איברים מרובה, הנקבעת על סמך אחד מהסולמות הבינלאומיים המוסכמים (APACHE, SOFA וכו'). בהתאם לכך, מובחנות שלוש דרגות של חומרת אלח דם: אלח דם, אלח דם חמור, הלם ספטי.

לפיכך, לכל אחד מהכינויים המוצעים לשיטתיות של רעיונות מודרניים לגבי אלח דם יש מטרה ספציפית במושג הכללי.