כיצד מטפלים באנמיה אפלסטית?

טיפול בצורות מולדות של אנמיה אפלסטית

אנמיה של פנקוני

• השתלת מח עצם.

זוהי שיטת הבחירה לטיפול באנמיה של פנקוני.

השתלת מח עצם מאח זהה ל-HLA מבוצעת באמצעות התניה ממותנת - קרינה בית חזה במינון של 6 Gy וציקלופוספמיד במינון של 20 מ"ג/ק"ג. גישה זו מאפשרת ריפוי של כ-70-75% מהחולים עם אנמיה פאנקוני.

• בהיעדר תורם להשתלת מח עצם, נקבע טיפול שמרני - אנדרוגנים (סטרואידים אנבוליים).

סטרואידים אנבוליים המשמשים בחולים עם אנמיה של פאנקוני

שם התרופה	מינון מ"ג/ק"ג/יום	דרך מתן	תדירות מתן
מתנדרוסטנולון (נרובול, דיאנבול)	0.2-0.4	אנטרלית	יוֹמִי
רטבוליל (דקה-דורבולין; ננדרולון)	1-1.5	באופן תוך שרירי	פעם אחת ב-7-14 ימים
פנובולין (Durabolin; Nerobolil)	0.25-0.4	באופן תוך שרירי	פעם אחת ב-7-10 ימים
אוקסימתולון (דיהידרוטסטוסטרון)	0.5-2	אנטרלית	יוֹמִי
טסטוסטרון אננטאט	4	באופן תוך שרירי	פעם אחת ב-7 ימים
טסטוסטרון פרופיונאט (אורטון)	1-2	באופן תת-לשוני	יוֹמִי

טיפול באנדרוגנים מתבצע במשך 3-6 חודשים, במהלך 1.5-2 החודשים הראשונים ניתן מינון מלא של תרופות, ולאחר מכן עוברים למינון תחזוקה, שהוא 1/2 מהמינון הטיפולי המלא. שיפור בפרמטרים ההמטולוגיים מתרחש 6-8 שבועות לאחר תחילת הטיפול - מספר הרטיקולוציטים וההמוגלובין עולה, ולאחר מכן לויקוציטים. מספר הטסיות אינו עולה במשך זמן רב.

הטיפול מתחיל בדרך כלל באוקסימתולון במינון של 0.5-2 מ"ג/ק"ג/יום דרך הפה מדי יום. התגובה לטיפול נצפית 4-8 שבועות לאחר תחילת הטיפול. כ-50% מהמטופלים מראים שיפור משמעותי בפרמטרים ההמטולוגיים. לתגובה לטיפול באנדרוגנים יש משמעות פרוגנוסטית: ממוצע ההישרדות של מטופלים שהגיבו לאנדרוגנים הוא כ-9 שנים, ושל אלו שלא הגיבו - 2.5 שנים.

• טיפול עירוי דם חלופי.

אינדיקציות לטיפול חלופי נקבעות על ידי פרמטרים המטולוגיים:

• רמת המוגלובין < 80 גרם/ליטר;
• ספירת נויטרופילים מוחלטת < 1.0 x 10 ⁹ /l;
• ספירת טסיות דם < 20 x 109 ^/ l.

עירויי תאי דם אדומים ותרחיפים של תרומבוס מתחילים רק כאשר המדדים מגיעים לרמה שצוינה. כדי לאבחן המוזידרוזיס אפשרי, יש צורך לקבוע את רמת הפריטין אחת ל-6 חודשים על מנת לרשום טיפול דספרלי בזמן.

• גורמי גדילה המטופויאטיים.

ניתן לרשום אותם כטיפול ניסיוני כאשר טיפול קונבנציונלי אינו יעיל ואין תורם תואם זמין. נדון השימוש בגורמי גדילה כגון G-CSF ו-GM-CSF. נקבע כי השימוש באריתרופויאטין ו-G-CSF בחולים עם אנמיה פנקוני מגביר את המספר המוחלט של נויטרופילים, טסיות דם, אריתרוציטים ותאי CD 34+.

• בשנים האחרונות דווח על ניסיונות של טיפול גנטי עבור חולים באנמיה פנקוני.

טיפול באנמיה אפלסטית בדיסקרטוזיס קונגניטה

השתלת מח עצם משמשת (משטר ההתניה זהה לזה של אנמיה אפלסטית נרכשת), אך התמותה המאוחרת לאחר BMT בקבוצה זו היא כ-90%. טיפול באנדרוגנים יעיל בחלק מהחולים.

טיפול באנמיה אפלסטית בתסמונת שוואכמן

טיפול באנמיה אפלסטית בתסמונת שוואכמן לא פותח. טיפול אנזימים חלופי נקבע לטיפול בתסמונת ספיגה לא נכונה. טיפול אנטיבקטריאלי הוא חובה אם מתרחשים סיבוכים זיהומיים. אצל חלק מהחולים, מתן מינונים קטנים של פרדניזולון מסייע להגדיל את מספר הנויטרופילים.

אנמיה של בלאקפן-דיימונד (BDA)

• טיפול בקורטיקוסטרואידים הוא השיטה העיקרית לטיפול ב-ABD; הטיפול מתחיל בקורטיקוסטרואידים עם תחילת המחלה. פרדניזולון ניתן במינון של 2 מ"ג/ק"ג/יום ב-3 מנות למשך 4 שבועות; לאחר מכן יש להפחית בהדרגה את המינון היומי בחולים עם תגובה חיובית (עלייה ב-Hb ל-100 גרם/ליטר) עד להגעה למינון היומי המינימלי לתחזוקה (יומי או כל יומיים כדי לשמור על תגובה יציבה).

התגובה לטיפול בפרדניזולון מופיעה לרוב תוך שבועיים, אך עשויה להתעכב. לעיתים יש צורך להעלות את המינון ההתחלתי. יש להפסיק את הטיפול הן בחולים שאינם מגיבים למחלה והן בחולים עם סף תגובה גבוה, כאשר נדרש מינון של יותר מ-0.5 מ"ג/ק"ג/יום למשך זמן רב כדי לשמור על תגובה יציבה. בילדים עם ABD המגיבים לטיפול, משך השימוש בפרדניזולון מוגבל עקב התפתחות סיבוכים חמורים של טיפול בסטרואידים. בכל החולים יש לעקוב אחר ההתפתחות הפיזית (גדילה), ובמקרה של עיכוב, יש להפסיק זמנית את הטיפול בסטרואידים ולבצע עירויי דם באופן קבוע. פעולה זו יכולה לשקם את צמיחת הילד. יש לזכור שהתקופות הפגיעות ביותר בהקשר זה הן שנת החיים הראשונה וגיל ההתבגרות. על פי נתונים ספרותיים, שיעור החולים עם תגובה ראשונית טובה הוא כ-70%, אך חלק מהחולים הופכים עמידים במהלך המחלה או מפסיקים את הטיפול עקב סף תגובה גבוה ו/או תופעות לוואי חמורות.

אינדיקטורים המאפיינים את התגובה לטיפול בילדים עם אנמיה מסוג בלקפן-דיאמונד

תגובה לטיפול	ספירת רטיקולוציטים מוגברת	עצמאות בעירויי דם	צורך מופחת בעירויי דם	צורך קבוע בעירויי דם (פעם ב-3-6 שבועות)
מָלֵא	+	+	-	-
חֶלקִי	+	-	+	-
חלקי שגוי	+	-	-	+
אין תשובה	-	-	-	+

• טיפול בעירוי דם הוא טיפול חלופי והוא אלטרנטיבה נפוצה בחולים עמידים לסטרואידים או חולים עם סף תגובה גבוה לטיפול בפרדניזולון.

עירויי תאי דם אדומים מבוצעים כל 4-5 שבועות, אצל תינוקות כל 2-3 שבועות, כדי לשמור על רמות המוגלובין המבטיחות גדילה אופטימלית של הילד. הסיבוכים החמורים ביותר של טיפול בעירויי דם הם התפתחות המוסידרוזיס והוספה של מחלות ויראליות.

• השתלת מח עצם. זוהי אלטרנטיבה טיפולית חשובה עבור חולים עם ABD עמידים לסטרואידים הזקוקים לעירויי דם אם קיים תורם תואם HLA. ישנם דיווחים על השתלה מוצלחת של תאי דם טבורי מאח תואם HLA, דבר המצביע כנראה על כדאיות הקפאת דם טבורי מאחים של חולים עם ABD.
• טיפול במתילפרדניזולון (HDMP) במינון גבוה הוא אלטרנטיבה נוספת לחולים עם ABD.

מומלץ לתת מתילפרדניזולון במינון של 100 מ"ג/ק"ג/יום דרך הווריד או לפי משטר הטיפול הבא:

ימים 1-3 - 30 מ"ג/ק"ג/יום; ימים 4-7 - 20 מ"ג/ק"ג/יום; ימים 8-14 - 10 מ"ג/ק"ג/יום; ימים 15-21 - 5 מ"ג/ק"ג/יום; ימים 22-28 - 2 מ"ג/ק"ג/יום. ניתן דרך הווריד, באיטיות, ב-20 מ"ל של תמיסת NaCl 0.9%.

מהיום ה-29 במינון של 1 מ"ג/ק"ג/יום ב-3 מנות באופן אנטרלי למשך 3-6 חודשים עד לעלייה ברמת ההמוגלובין ליותר מ-100 גרם/ליטר. מעקב אחר הטיפול הוא חובה:

1. ניקור sternal - לפני הקורס וביום ה-30.
2. בדיקת דם קלינית עם רטיקולוציטים פעם ב-5 ימים.
3. המוגלובין עוברי - לפני הקורס וביום ה-30.
4. ביוכימיה - (ALT, AST, FMPA, סוכר, אלקטרוליטים) פעם ב-7 ימים.
5. בדיקת שתן פעמיים בשבוע (בקרה על גלוקוזוריה).
6. א.ק.ג. - לפני הקורס, לאחר מכן פעם ב-14 יום.
7. לחץ דם - מדי יום במשך 45 ימים.

• במקרה של עמידות לסטרואידים, ניתן לרשום אנדרוגנים, 6-מרקפטופורין, ציקלופוספמיד, ציקלוספורין A, ו-ATG/ALG.

טיפול באנמיה אפלסטית נרכשת

• השתלת מח עצם (BMT)

השתלת מח עצם מתורם היסטו-תואם לחלוטין נחשבת לטיפול המועדף באנמיה אפלסטית חמורה שאובחנה לאחרונה ויש לבצעה באופן מיידי, מכיוון שסוג זה של טיפול יעיל ביותר בילדים.

שיעור ההישרדות לטווח ארוך בילדים שעברו השתלת מח עצם בשלבים מוקדמים של המחלה מתורם תואם HLA מלא הוא 65-90%, על פי הספרות. הסוג הנפוץ ביותר של השתלת מח עצם הוא אלוגני, המשתמש במח עצם מאחים, כלומר מאחים או אחיות מלאים בעלי הקרבה האנטיגנית הגדולה ביותר לנמען. אם בלתי אפשרי להשיג מח עצם מאחים, מנסים להשתמש במח עצם מקרובי משפחה אחרים או מתורמים שאינם קשורים תואמי HLA. למרבה הצער, ניתן למצוא תורם מתאים רק עבור 20-30% מהחולים. השתלת תאי גזע שאינם תואמים לחלוטין מדם טבורי של תורם אפשרית.

ביצוע השתלת מח עצם דורש הכנה מדוקדקת לדיכוי חיסוני יעיל. ההכנה ("התניה") לפני השתלת מח עצם כוללת מתן מינונים גבוהים של ציקלופוספמיד (200 מ"ג/ק"ג) עם או בלי גלובולין אנטי-תימוציטים (ATG), והקרנה חלקית של הגוף כולו. סיבוך אפשרי של השתלת מח עצם אלוגני הוא התרחשות של תגובת "שתל מול מאכסן", ששכיחותה היא 25% בעת שימוש במח עצם מקרובי משפחה ו-50% בעת השתלת מח עצם מתורמים שאינם קשורים.

• טיפולים אלטרנטיביים

הם כוללים מתן טיפול מדכא חיסון (נוגד IgG/נוגד IgG, ציקלוספורין A, מינונים גבוהים של מתילפרדניזולון) וגורמי גדילה המטופויאטיים.

• טיפול מדכא חיסון

1. אנטי-ימפוציטים (אנטיתימוציטים) גלובולין (ALG).

הוא משמש לטיפול בחולים עם אנמיה אפלסטית בהיעדר תורם תואם HLA. נעשה שימוש ב-ALG שבודד מלימפוציטים בצינור בית החזה ו-ATG שבודד מתאי תימוס אנושיים. בארצנו, התרופה הנפוצה ביותר היא "אנטילימפולין", המתקבלת על ידי חיסון ארנבות או עיזים עם לימפוציטים אנושיים.

ALG ניתן דרך הווריד דרך קטטר מרכזי כעירוי במשך 12 שעות, ומומלץ במינון של 15 מ"ג/ק"ג/יום למשך 10 ימים או 40 מ"ג/ק"ג/יום למשך 4 ימים. משטר הטיפול האחרון קל יותר לשימוש וגורם למחלת סרום פחות חמורה. מינונים מתונים של קורטיקוסטרואידים ניתנים עם ALG כדי להפחית תגובות אלרגיות.

אצל אלו שהגיבו לטיפול, מספר הגרנולוציטים עולה תוך 1-2 חודשים, והתלות בעירויי דם נעלמת לאחר 2-3 חודשים. יעילות לא מספקת של טיפול אחד ב-ALG מהווה אינדיקציה לקורסים חוזרים, אך התרופה ניתנת במינון גבוה יותר.

2. ציקלוספורין A (סנדימון).

פוליפפטיד מחזורי המורכב מ-11 חומצות אמינו; מסונתז על ידי שני זני פטריות.

מנגנון פעולה ותופעות לוואי עיקריות של תרופות המשמשות בחולים עם אנמיה אפלסטית

קבוצת תרופות	מנגנון הפעולה	תופעות לוואי עיקריות
גלובולין אנטי-לימפוציטים	השפעה לימפוציטוטוקסית על מדכאי T מופעלים. השפעה אימונוסטימולטיבית על גרנולוציטופויזה (ייצור מוגבר של GM-CSF ו-IL-3) השפעה על תאי גזע	דלקת ורידים כימית כאשר ניתנת לווריד היקפי. תגובות אלרגיות: אנפילקסיס (ב-1-3 הימים הראשונים), מחלת סרום (ביום 7-10 לאחר המנה הראשונה) מערכת העצבים המרכזית: חום, עוויתות CVS: יתר לחץ דם, אי ספיקת לב, בצקת ריאות סיבוכים זיהומיים (חיידקיים) סיבוכים המטולוגיים: המוליזה, תסמונת DIC, החמרה של נויטרופניה, טרומבוציטופניה
קורטיקוסטרואידים (פרדניזולון, מתילפרדניזולון)	השפעה מדכאת חיסון (ירידה בתכולת לימפוציטים מסוג T ו-B, ירידה בטיטר האימונוגלובולינים בסרום ובטיטר הנוגדנים הספציפיים). ירידה במספר תאי הגזע המסורים לאריתרופויאזה ולגרנולוציטופויאזה. עיכוב נדידת תאי גזע ממח העצם לזרם הדם. אפקט המוסטטי	מערכת אנדוקרינית: תסמונת איטסנקו-קושינג מטבוליזם: הפרעה בחילוף החומרים של פחמימות, עלייה במשקל, אוסטאופורוזיס. מערכת העיכול: כיבים בקיבה ובמעיים מערכת העצבים המרכזית: הפרעות נפשיות, לחץ תוך עיני מוגבר CCC: יתר לחץ דם תסמונת הכשל החיסוני
סטרואידים אנבוליים (אנדרוגנים)	ייצור מוגבר של אריתרופויאטין על ידי הכליות. השפעה על תאי גזע בשלב G o - G 1 וגירוי כניסתם לשלב המיטוטי, הרגישים לאריתרופויאטין. גירוי של גרנולוציטופויזה על ידי הגברת ייצור גורם מגרה מושבות על ידי מקרופאגים במח העצם	מערכת אנדוקרינית: ויריליזציה, סגירה מוקדמת של לוחיות גדילה של עצם, עלייה במשקל. מערכת העיכול: הפטוטוקסיות עם התפתחות אפשרית של גידולי כבד, כולסטזיס
ציקלוספורין A (סנדימון)	מדכא את התפתחותן של תגובות תאיות ויצירת נוגדנים תלויי-לימפוציטים מסוג T. ברמה התאית, הוא חוסם את הלימפוציטים G o ו- G 1 של מחזור התא, מדכא את ההפרשה והייצור של לימפוקינים (אינטרלוקינים 1, 2, בטא ו- y-אינטרפרון) על ידי לימפוציטים T מופעלים.	תפקוד כלייתי לקוי (עלייה בריכוזי אוריאה וקריאטינין בסרום). מערכת העיכול: רעילות בכבד, אובדן תיאבון, בחילות, הקאות, שלשולים, דלקת לבלב. CCC: יתר לחץ דם. מערכת העצבים המרכזית: כאב ראש, הפרשתזיה, עוויתות. מערכת אנדוקרינית: דיסמנוריאה ואמנוריאה הפיכות, שיעור יתר. תגובות אלרגיות: תגובות אנפילקטיות ואנפילקטואידיות, פריחות, גירוד. היפרטרופיה חניכיים. סיבוכים זיהומיים

התרופה זמינה בשתי צורות: אמפולות למתן תוך ורידי ולמתן דרך הפה. תרופות למתן דרך הפה:

• תמיסה פומית ניאורל - תמיסה, 100 מ"ג/מ"ל
• קפסולת ניאורל או קפסולת סנדימון מספר 10, 25, 50 ו-100 מ"ג בקפסולה

ניתן לערבב את התמיסה עם חלב או מיץ תפוזים בטמפרטורת החדר.

ציקלוספורין ניתן במינון של 5 מ"ג/ק"ג/יום מדי יום לאורך כל הטיפול או במינון של 8 מ"ג/ק"ג/יום בימים 1-14 של הטיפול, לאחר מכן המינון עולה ל-15 מ"ג/ק"ג/יום (ב-2 מנות) בילדים ול-12 מ"ג/ק"ג/יום (ב-2 מנות) למבוגרים. רמת המינון הטיפולי בדם היא 200-400 ננוגרם/מ"ל. ניטור הטיפול הוא חובה: לחץ דם יומי, ביוכימיה (ALT, AST, FMPA, בילירובין, סוכר, אוריאה, קריאטינין, כולסטרול, אלקטרוליטים) פעם ב-7 ימים. רמת הציקלוספורין בסרום הדם נקבעת בשיטה רדיואימונית פעם בשבוע בשני השבועות הראשונים של הטיפול, ולאחר מכן פעם בשבועיים.

חשוב לנטר את רמות הקריאטינין בפלזמה: עלייה ברמות הקריאטינין ביותר מ-30% מהנורמה מחייבת הפחתה של מינון הציקלוספורין ב-2 מ"ג/ק"ג/יום בכל שבוע עד לרמת נורמליות של הקריאטינין. אם רמת הציקלוספורין היא מעל 500 ננוגרם/מ"ל, הטיפול מופסק. לאחר שהרמה ירדה ל-200 ננוגרם/מ"ל או פחות, הטיפול חוזר במינון נמוך ב-20% מהמינון ההתחלתי.

ההשפעה המקסימלית של ציקלוספורין נצפית 3-6 חודשים לאחר תחילת הטיפול.

3. טיפול בקורטיקוסטרואידים - מינונים גבוהים של מתילפרדניזולון (HDMP).

מתילפרדניזולון ניתן דרך הווריד במינון של 20 מ"ג/ק"ג/יום למשך 3 ימים, ולאחר מכן מופחתת המינון בהדרגה במשך חודש.

אינטראקציות בין תרופתיות של ציקלוספורין

פרמקוקינטיקה

מפחיתה את רמות הציקלוספורין בסרום	מעלה את רמות הציקלוספורין בסרום
קרבמזפין	אריתרומיצין
פנוברביטל	פלוקונאזול
ריפמפין	קטוקונזול
טרימתוטרין (לתן תוך ורידי)	ניפדיפין
מטוקלופרמיד (רגלן)	אימיפנם-סלסטין
פניטואין	מתילפרדניזולון
	פרדניזולון

אינטראקציות פרמקולוגיות

• אמינוגליקוזידים, אמפוטריצין B, NSAIDs, טרימתופרים - מגבירים את הנפרוטוקסיות
• מתילפרדניזולון - התקפים
• אזתיופרין, קורטיקוסטרואידים, ציקלופוספמיד - מגבירים את הדיכוי החיסוני, מגבירים את הסיכון לזיהום ואת הסיכון לגידולים ממאירים.

ניתן לתת מתילפרדניזולון דרך הפה או דרך הווריד בהתאם למשטר הטיפול הבא: ימים 1-9: 1 מק"ג/ק"ג/יום ימים 10-11: 0.66 מ"ג/ק"ג/יום ימים 12-13: 0.5 מ"ג/ק"ג/יום ימים 14-16: 0.33 מ"ג/ק"ג/יום ימים 17-18: 0.16 מ"ג/ק"ג/יום יום 19: 0.04 מ"ג/ק"ג/יום יום 20: 0.33 מ"ג/ק"ג/יום יום 21: לא ניתן יום 22: 0.16 מ"ג/ק"ג/יום יום 23: לא ניתן יום 24: 0.08 מ"ג/ק"ג/יום יום 25: הפסקה (הטיפול הושלם).

בנוסף למתילפרדניזולון, במיוחד בימים של מתן ATG, נקבעים עירויי תרכיז טסיות דם על מנת להבטיח שספירת הטסיות גבוהה מ-20 x 109 ^/ L. 4.

מינונים גבוהים של ציקלופוספמיד.

מרשם לחולים עם אנגסטרואידים כבדים (AA) חמורים שאין להם תורם היסטו-תואם. התוכנית הנפוצה ביותר היא כדלקמן:

ימים 1-3 - 45 מ"ג/ק"ג/יום דרך הווריד; ימים 4-9 - 5 מ"ג/ק"ג/יום דרך הווריד; ימים 10-20 - 3.75 מ"ג/ק"ג/יום דרך הווריד; ימים 21-27 - 2.5 מ"ג/ק"ג/יום דרך הווריד; ימים 28-31 - 1.5 מ"ג/ק"ג/יום דרך הווריד; יום 32 - 5 מ"ג/ק"ג/יום דרך הפה; ימים 33-56 - 10 מ"ג/ק"ג/יום דרך הפה; ימים 57-100 - 7.5 מ"ג/ק"ג/יום דרך הפה.

• גורמי גדילה המטופויאטיים

גורמי גדילה המטופויאטיים אנושיים רקומביננטיים משמשים רק בטיפול מורכב בחולים עם אנמיה אפלסטית, מכיוון שהם גורמים רק לעלייה חולפת במספר הלויקוציטים ואינם משפיעים על מהלך המחלה הטבעי, אך מפחיתים את הסיכון לסיבוכים זיהומיים.

1. גורם מגרה מושבה של גרנולוציטים-מקרופאגים (GM-CSF).

בעת שימוש ב-GM-CSF, רמת הנויטרופילים, המונוציטים והאאוזינופילים עולה והתאיות של מח העצם עולה. השפעה משמעותית מהטיפול מופיעה לאחר שבועיים, בדרך כלל הטיפול ארוך יותר. ההשפעה טובה יותר בחולים עם רמה גבוהה של נויטרופילים בתחילה. הוא נקבע במינון של 5 מק"ג/ק"ג/יום מהיום הראשון של טיפול מדכא חיסון.

2. גורם מגרה מושבות גרנולוציטים (G-CSF).

כאשר משתמשים בו, מספר הנויטרופילים עולה, השפעת הטיפול ניכרת לאחר שבועיים. ילדים עם רמות נמוכות של נויטרופילים בתחילה מגיבים בצורה גרועה יותר לטיפול. המינון הוא 5 מק"ג/ק"ג/יום.

3. אינטרלוקין 3 (IL-3).

מאז 1990 דווח על יעילותו של IL-3 בחולים עם אנמיה אפלסטית. בהתחשב בכך ש-IL-3 משפיע על תאים פלוריפוטנטיים, הייתה צפויה השפעה דו-לינארית או תלת-לינארית של השימוש בו בעת מתן מרשם התרופה. עם זאת, ההשפעה ההמטולוגית הוגבלה לרכיב המיאלואידי ו-IL-3 היה פחות יעיל בתיקון נויטרופניה מאשר GM-CSF ו-G-CSF. לתרופה רעילות בולטת, תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן חום, דימום וכאב ראש. נכון לעכשיו, הוסברה מסקנה לגבי הערך הטיפולי הנמוך של IL-3.

4. גורמי גדילה המטופויאטיים אחרים.

ישנם דיווחים בספרות על השימוש באינטרלוקין 1 (IL-1), אך הודגמה רעילות גבוהה של התרופה והשפעה המטולוגית לא מספקת. אריתרופויאטין ניתן בדרך כלל בשילוב עם G-CSF, התגובה לטיפול נצפית לאחר 10 ימים או יותר. ניסויים קליניים של טרומבופויאטין (גורם גדילה מגה-קריוציטים) נמצאים בשלבים מוקדמים מאוד ואינם כוללים חולים עם אנמיה אפלסטית.

השימוש המשולב בטיפול מדכא חיסון וגורמי גדילה מונע תמותה מוקדמת מזיהומים באגרנולוציטוזיס. העלאת רמת הנויטרופילים כבר בתחילת הטיפול בגורמי גדילה מאפשרת להאריך את הישרדותם של החולים מספיק זמן עד לשיקום מח העצם בעזרת תרופות מדכאות חיסון (או עד ל-BMT).

נכון לעכשיו, התוצאות הטובות ביותר הושגו בשימוש משולב של ATG, ציקלוספורין A ו-G-CSF. התוצאות המיידיות של טיפול משולב מדכא חיסון אינן שונות מתוצאות השתלת מח עצם, אך צוין כי לאחר דיכוי חיסוני מוצלח, הן הסיכון להישנות אפלזיה והן הסיכון לפתח (עד 32%) אנומליות קלונליות מאוחרות - תסמונת מיאלודיספלסטית ולוקמיה מיאלואידית חריפה - גבוהים.

גורמי גדילה המטופויאטיים

שם הגורם	מנגנון הפעולה	טופס שחרור	יַצרָן	תופעות לוואי עיקריות
גרנוציט (לנוגרסטים)	G-CSF	בקבוקון של 33.6 מיליון יחב"ל (263 מק"ג)	רון-פולנק רורר, צרפת	אנפילקסיס במערכת העיכול: אנורקסיה, בחילות, הקאות, שלשולים.
נויפוגן (פילגרסטים)	G-CSF	בקבוקון או מזרק-צינור של 30 מיליון יחב"ל (300 מק"ג) ו-48 מיליון יחידות בינלאומיות (480 מק"ג)	הופמן לה רוש, שוויץ	CCC: לחץ דם עורקי, הפרעות קצב לב, אי ספיקת לב, דלקת קרום הלב. מערכת העצבים המרכזית: חום, שבץ מוחי, בלבול, התקפים, לחץ תוך גולגולתי מוגבר.
לויקומקס (מולגרמוסג'ים)	G-CSF	בקבוקון של 150, 300, 400 מק"ג של חומר פעיל	שרינג-פלאו, ארה"ב	תגובות באתר ההזרקה (עם מתן תת עורי). הגדלת איברים פרנכימטיים, בצקת (בעת שימוש ב-GM-CSF במינונים גבוהים)

• אנדרוגנים

הם אינם משמשים באופן עצמאי, אך יעילים באופן חלקי כאשר משתמשים בהם יחד עם ALG.

• טיפול סימפטומטי

כולל מרשם לטיפול המוקומפוננט (טיפול חלופי), טיפול אנטיבקטריאלי, טיפול המוסטטי סימפטומטי והדחיית מתן תרופות לחולים עם אנמיה אפלסטית.

• טיפול המוקומונמנטלי

הוא משמש לטיפול בתסמונות אנמיות ודימומיות. נעשה שימוש באדציטים אדומים שטופים (EMOLT) או מופשרים, טרומבוקונצנטרט ופלזמה קפואה טרייה.

כיום, טיפול המוטרפי בחולים עם אנמיה אפלסטית מבוסס על העקרונות הבאים:

• סירוב להשתמש בדם מהבנק;
• אינדיקציות מובחנות בקפדנות לשימוש במרכיבי דם;
• שימוש במינונים יעילים של רכיבי דם;
• הקפדה מרבית על תאימות אימונולוגית של דם התורם והדם המקבל;
• שימוש ברכיבים המתקבלים בעיקר מתורמים שהם קרובי משפחה של המטופל;
• עמידה בתנאי "תורם אחד - מקבל אחד".

תאי דם אדומים שטופים או מופשרים משמשים לטיפול בתסמונת אנמיה. הם מאופיינים בתכולה נמוכה של לויקוציטים, אנטיגנים של חלבוני פלזמה, נוגדנים, נתרן ציטרט וטסיות דם, דבר המפחית משמעותית את הסיכון לסיבוכים לאחר עירוי דם. תדירות מתןם תלויה במצבו של המטופל ובחומרת האנמיה. כדי להקל על תסמונת אנמיה חמורה (המוגלובין מתחת ל-60 גרם/ליטר, תאי דם אדומים פחות מ-2.0 x 1012 ^/ ליטר), תאי דם אדומים שטופים או מופשרים עוברים עירוי דם בקצב של 10 מ"ל/ק"ג משקל גוף מדי יום. לאחר מכן, עם שיפור בספירת תאי הדם האדומים, עירויים מבוצעים פעמיים בשבוע כדי לשמור על רמת המוגלובין בדם של לפחות 90 גרם/ליטר, וזה מספיק כדי למנוע היפוקסיה ברקמות.

עירויי תרכיז טסיות דם מסומנים עבור:

• ספירת טסיות דם < 5.0 x 10 ⁹ /l, ללא קשר לנוכחות או היעדר דימום;
• ספירת טסיות דם 5-10 x ¹⁰⁹ /ליטר אפילו עם דימומים מינימליים ו/או היפרתרמיה של 38 ^מעלות צלזיוס ומעלה;
• ספירת טסיות דם 20 x ¹⁰⁹, ליטר עם דימום ספונטני;
• ספירת טסיות דם < 30 x 10 ⁹ /l עם סימנים בולטים של דימום (דימום מהריריות של הפה, האף, איברי המין; דימום מקומי ויסצרלי - מערכת העיכול, מערכת גניטורינארית ודימומים מוחיים);
• ספירת טסיות דם 20-50 x 10 ⁹ /l או פחות אצל ילדים לפני דקירות (בסטרנלית, מותנית ואחרות), צנתור של גזע ורידי גדול ופרוצדורות טראומטיות אחרות;
• ירידה חדה בספירת טסיות הדם ביותר מ-50 x 10 ⁹ /l ב-24 שעות או 2.5 x 10 ⁹ /l בשעה, ללא קשר לנוכחות או היעדר דימום.

עבור עירויי דם, משתמשים במנה אחת של תרכיז טסיות דם 0.5-0.7 x 109 ^תאים המתקבל מ-500 מ"ל של דם משומר לכל 10 ק"ג משקל גוף או 4 מנות לכל 1 מ"ר ^של שטח גוף הילד.

בעת עירוי תרכיזי טסיות דם, חשוב לעקוב אחר היעילות הטיפולית: הקלה בתסמונת הדימום, קביעת מספר הטסיות בדם ההיקפי.

האינדיקציות העיקריות לעירוי פלזמה טרייה קפואה בחולים עם אנמיה אפלסטית הן סיבוכים דימומיים הנגרמים עקב מחסור בגורמי קרישת דם, כפי שנצפה במקרים של תסמונת DIC ותפקוד כבד לקוי.

• טיפול אנטיבקטריאלי

הוא נרשם להקלה על סיבוכים זיהומיים מתעוררים. הסיכון לזיהום עולה משמעותית בספירת נויטרופילים מתחת ל-0.5 x 10 ⁹ /l ותלוי ישירות במשך הנויטרופניה. עם נויטרופניה חמורה, סימני הזיהום עשויים להיות מעורפלים, ולכן ניתן לרשום אנטיביוטיקה פרופילקטית לחולים כאלה. אינדיקציות מוחלטות לטיפול אנטיבקטריאלי בחולה עם אנמיה אפלסטית ונויטרופניה של 0.5 x 10 ⁹ /l הן התפתחות חום עד 38 ^מעלות צלזיוס, אשר יש לראות כביטוי של זיהום. במהלך בדיקה גופנית, יש צורך לנסות לקבוע את מקור הזיהום, תוך מתן תשומת לב מיוחדת לאתר החדרת הקטטר הוורידי, הסינוסים הפראנזליים, חלל הפה ואזור האנורקטלית. לפני תחילת הטיפול, חובה ליטול תרביות דם מווריד היקפי (משני אתרים שונים), שתן, צואה, כיח, משטח גרון ואף, וכן תרביות של חומר ממוקדי זיהום אפשריים; מתבצע צילום רנטגן של בית החזה. טיפול אנטיביוטי אמפירי מתחיל מיד לאחר איסוף החומר לתרבית. אם לא ניתן לזהות את מקור הזיהום, נקבעת אנטיביוטיקה רחבת טווח היעילה כנגד מוטות גראם-שליליים וקוקוס גראם-חיובי. טיפול משולב נקבע עם אמינוגליקוזידים מדור שלישי: אמיקסין, טוברמיצין, סיסומיטצין, נטילמיצין וצפלוספורינים מדור שלישי צפוטאקסים (קלפורן), צפטריאקסון (רוספין), צפטאזידיים (פורטז, טאזידיים, טאזיצף), צפטיזוקסים (צפיסוקס, אפוצילין) וכו' או אוראידופניצילין: אזלוצילין, מזלוצילין, פיפרצילין, ניתן להשתמש במונותרפיה עם צפלוספורינים מדור שלישי או קרבפנמים: טיאנאם, אימיפנם, מרופינם. לאחר קבלת תוצאות התרבית או אם הטיפול אינו יעיל, ייתכן שיהיה צורך לשנות את משטר הטיפול האנטיביוטי. אם החום נמשך יותר מ-72 שעות, נקבעות תרופות נגד פטריות (אמפוטרצין B 0.5-1 מ"ג/ק"ג/יום). לאחר הפסקת הזיהום, הטיפול האנטיביוטי נמשך עד שספירת הנויטרופילים עולה על 0.5x10 ⁹ /l.

כדי למנוע זיהום בחולים עם אנמיה אפלסטית עם נויטרופניה, יש צורך למקם את המטופל בחדר נפרד, לבצע קוורץ בחדר, להחליף מצעים מדי יום, לשטוף את הגרון ולבצע חיטוי סלקטיבי של המעי.

• טיפול המוסטטי סימפטומטי

כולל מתן אדרוקסון, דיסינון, חומצה אפסילון-אמינוקפרואית במינונים המתאימים לגיל; שימוש בחומרים המוסטטיים מקומיים (ספוג המוסטטי, טרומבין).

• טיפול קלאציה

הוא נרשם להפחתת ביטויי המוסידרוזיס המתפתחים בחולים עם אנמיה אפלסטית. דספרל (דפרוקסאמין) קושר ומסיר ברזל תלת-ערכי מהרקמות באמצעות שתן. התרופה מפרקת ברזל מפריטין, המוסידרין וטרנספרין ואינה מחלצת אותו מתרכובות המו. אינדיקציות למתן דספרל הן רמות פריטין מוגברות > 1000 ננוגרם/מ"ל ותוצאות חיוביות של בדיקת דספרל (הפרשת ברזל מוגברת בשתן). דספרל נרשם במינון של 20 מ"ג/ק"ג/יום דרך הווריד בטפטוף מדי יום למשך 30 יום. לאחר הפסקה של ארבעה שבועות, חוזרים על סבבי הטיפול.

• כריתת טחול

בעבר, הוא בוצע לעתים קרובות כ"טיפול נואש", כיום אין לו ערך עצמאי, זוהי שיטת טיפול עזר. הוא כמעט ולא משמש באנמיה אפלסטית תורשתית. אינדיקציות לכריתת טחול בחולים עם אנמיה אפלסטית נרכשת עשויות להיות טרומבוציטופניה עמידה עמוקה, תסמונת דימומית חמורה וצורך בעירויי טסיות תכופים, היפרספלניזם.

כדי להעריך את תוצאות הטיפול בחולים עם אנמיה אפלסטית, הקריטריונים הבאים משמשים לאפיון נוכחות של רמיסיה.

1. רמיסיה קלינית והמטולוגית מלאה.
   • היעדר תסמינים קליניים של המחלה וביטויים של תסמונת דימומית.
   • תכולת ההמוגלובין בדם עולה על 110 גרם/ליטר.
   • תכולת הגרנולוציטים גבוהה מ-2 x 109 ^/ l.
   • ספירת טסיות הדם גבוהה מ-100 x 109 ^/ ליטר.
   • ההמטוקריט מעל 0.35.
   • אין סיכון לסיבוכים זיהומיים.
2. רמיסיה קלינית והמטולוגית חלקית.
   • היעדר תסמינים קליניים של המחלה וביטויים של תסמונת דימומית.
   • תכולת ההמוגלובין בדם עולה על 80 גרם/ליטר.
   • תכולת הגרנולוציטים גבוהה מ-0.5 x 109 ^/ l.
   • ספירת טסיות הדם גבוהה מ-20 x 109 ^/ ליטר.
   • היעדר סיבוכים זיהומיים.
   • חולים אינם תלויים בעירויי רכיבי דם.
3. שיפור קליני והמטולוגי.
   • פרמטרים של דם היקפי מאפשרים טיפול אמבולטורי בחולים.
   • היעדר ביטויים דימומיים בולטים.
   • תכולת הגרנולוציטים גבוהה מ-0.5 x 109 ^/ l.
   • ספירת טסיות הדם גבוהה מ-20 x 109 ^/ ליטר.
   • הצורך בטיפול המוקומפוננציאלי נותר.
4. אין השפעה.

התקדמות תסמינים קליניים והמטולוגיים, עלייה בביטויים דימומיים, הופעת סיבוכים זיהומיים.

השגחה אמבולטורית

ניטור אמבולטורי של חולים עם אנמיה אפלסטית בשלב ההפוגה מתבצע על ידי המטולוג.

• בדיקת דם קלינית אחת ל-10 ימים.
• פטור רפואי קבוע מחיסונים.
• פטור משיעורי חינוך גופני.
• שיעורים בבתי ספר מותרים, אך בהתאם למצב, שיעורים פרטניים ושיעורים ביתיים אפשריים.
• התרופות הבאות אינן ניתנות לשימוש: כלורמפניקול, סליצילטים ותרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות אחרות, חומרים נוגדי טסיות (קורנטיל וכו'); FTL אינו מומלץ.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]