חסינות ספציפית: התפתחות והתבססות

תגובות אימונולוגיות ספציפיות מבוצעות על ידי מערכת החיסון של הגוף, המורכבת מאיברים מרכזיים ופריפריאליים של אימונוגנזה. חסינות ספציפית בחשיפה לאנטיגן מסוים מתבצעת על ידי לימפוציטים מסוג T ו-B. התקופה התוך-רחמית מדגימה דינמיקה אינטנסיבית של התבגרות מערכת הלימפה.

ניתן לשלוט בשינוי הרציף של שלבי התבגרות שונים של תאי מערכות B ו-T על ידי סמנים אימונולוגיים של שלבי ההתבגרות או ההתמיינות המתאימים.

סמני התמיינות של תאים המעורבים בתגובה החיסונית

סמן תקליטורים	סוג התא הנושא את הסמן	פוּנקצִיָה
תקליטור 1	לימפוציטים מסוג T	השתתפות בהצגת אנטיגן
תקליטור 2	לימפוציטים מסוג T	הידבקות של לימפוציטים ציטוטוקסיים של T לאנדותל, לתאי האפיתל של בלוטת התימוס
אזור הפיתוח של מדינת ניו זילנד	לימפוציטים מסוג T	הולכת אות הפעלת תאי T, סמן של רוב לימפוציטים T בוגרים
CD4	לימפוציטים מסוג T	קולטן משותף עבור TCR, סמן של תאי T עוזרים
CD8	לימפוציטים מסוג T	הבשלה וסלקציה של לימפוציטים מוגבלים על ידי GCS בבלוטת התימוס, סמן של לימפוציטים ציטוטוקסיים של T
CD25	תאי T, B, NK, תימוציטים, מקרופאגים	אינדוקציה של פעילות וריבוי של לימפוציטים מסוג T ו-B, רוצחים טבעיים, תימוציטים ומקרופאגים, תת-יחידה α של הקולטן עבור IL-2
CD28	לימפוציטים מסוג T	מולקולת איתות קוסטימולטורית שאינה תלויה ב-TCR
SDZ0	לימפוציטים מסוג T	העברת אות להפעלת אפופטוזיס של לימפוציטים מסוג T
CD5	לימפוציטים מסוג T ו-B	ספציפי למחלות אוטואימוניות
CD9	לימפוציטים מסוג B	קיים על תאי טרום-B, אחראי על צבירת טסיות דם והפעלה
CD19, 20, 21	לימפוציטים מסוג B	ויסות הפעלת וריבוי לימפוציטים מסוג B
CD22	לימפוציטים מסוג B	אחראי על הידבקות לאדומות דם, לימפוציטים מסוג T ו-B, מונוציטים ונויטרופילים.
CD40	לימפוציטים מסוג B	הפעלה, ריבוי והתמיינות של תאי B
CD16	רוצח טבעי	הפעלת ציטוטוקסיות וייצור ציטוקינים בתיווך משלים תלוי אנטיגן
CD56	רוצח טבעי	הפעלת ציטוטוקסיות וייצור ציטוקינים
CD94	רוצח טבעי	עיכוב/הפעלה של ציטוטוקסיות של תאי רוצח טבעיים
CD11α CD18	מונוציטים גרנולוציטים	הידבקות של לויקוציטים לאנדותל וליקוציטים ללויקוציטים
CD11β CD18	מונוציטים גרנולוציטים	הידבקות של מונוציטים ונויטרופילים לאנדותל, אופסוניזציה של חלקיקים הקשורים למשלימה
C11c CD18tov	מונוציטים גרנולוציטים	הידבקות של מונוציטים וגרנולוציטים לאנדותל, קולטן פגוציטי בדלקת
CD45	גרנולוציט	קולטן לטירוזין פוספטאז
CD64	מקרופאגים	הפעלת מקרופאגים
CD34	תאי גזע או אב יוצר מושבות	חיבור של L-selectin של הלימפוציטים לאנדותל, חיבור של תאי גזע לסטרומה של מח העצם

סמני התמיינות של לימפוציטים מסוג B

תאי פרו/קדם-B-1	תא גדול שלפני B-97-N	תא קטן שלפני B-97-II	תאי B לא בשלים	תאי B בוגרים
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

סמני התמיינות של לימפוציטים מסוג T

תאי פרו-T TH	תאי טרום-T	תאי TN לא בשלים	תאי DP	בּוֹגֵר
CD25	CD25	CDZeu	אזור הפיתוח של מדינת ניו זילנד	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	אזור הפיתוח של מדינת ניו זילנד
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
סידור מחדש

התפתחותן של כל מערכות החסינות הספציפיות והלא-ספציפיות, בעיקר תאיות, מתחילה בערך בגיל 2-3 שבועות, כאשר נוצרים תאי גזע רב-פוטנציאליים. תא הגזע המשותף - קודמו של כל תת-האוכלוסיות של לימפוציטים, לויקוציטים נויטרופיליים ומונוציטים - ניתן לזהות כתא T מסוג CD34+.

תאי T-precursor עוברים מחזור התבגרות בבלוטת התימוס ועוברים שם תהליכי סלקציה שלילית וחיובית, שתוצאתם היא חיסול של יותר מ-90% מתאי הלימפה אשר מסוכנים לגוף מבחינת הסיכון לפתח תגובות אוטואימוניות. התאים שנותרו לאחר הסלקציה נודדים ומאכלסים את בלוטות הלימפה, הטחול וזקיקי הלימפה הקבוצתיים.

בחודש השלישי כבר נצפית תגובת טרנספורמציה חיובית לפיטוהמגלוטינין, אשר חופפת לחלוקת בלוטת התימוס לקליפת המוח ולחלק המדולרי. בשבוע ה-9-15 לחיים מופיעים סימנים לתפקוד חסינות תאית. תגובת רגישות יתר מסוג מאוחר נוצרת בשלבים מאוחרים יותר של התפתחות תוך רחמית ומגיעה לתפקודה המרבי לאחר הלידה - עד סוף שנת החיים הראשונה.

איבר הלימפה העיקרי, בלוטת התימוס, נוצר בסביבות גיל 6 שבועות ומתבגר מבחינה היסטומורפולוגית עד גיל ההיריון של כ-3 חודשים. החל משבוע 6 מתחילים לאבחן אנטיגני HLA בעובר. משמעות הדבר היא שכבר מתקופה זו העובר הופך ל"אישיות אימונולוגית" עם "דיוקן" חוקתי של האנטיגן הייחודי שלו ומאפיינים חוקתיים רבים בכל תגובות מערכת החיסון. משבוע 8-9 מופיעים לימפוציטים קטנים בבלוטת התימוס. הם מזוהים כצאצאים של תאי לימפה שנדדו תחילה משק החלמון, ומאוחר יותר מהכבד או מח העצם. לאחר מכן יש עלייה אינטנסיבית במספר הלימפוציטים בדם ההיקפי של העובר - מ-1000 ב-1 מ"מ ³ ^בשבוע 12 ל-10,000 ב-1 מ"מ ³ ^בשבוע 20-25.

תחת השפעת גירויים הומורליים ובחלקה המיקרו-סביבה המקומית, לימפוציטים מסוג T יכולים למלא תפקידים של תאים ציטוטוקסיים, עוזרים, מדכאים ותאי זיכרון. עד הלידה, המספר המוחלט של לימפוציטים מסוג T אצל ילד גבוה יותר מאשר אצל מבוגר, ומבחינה תפקודית מערכת זו מסוגלת למדי, אם כי מאפיינים רבים של תפקוד לימפוציטים מסוג T נמצאים ברמה נמוכה יותר מאשר אצל ילדים גדולים יותר ומבוגרים. יש להם יכולת מוחלשת לייצר אינטרלוקינים 4 ו-5, אינטרפרון-γ, והאנטיגן CD40β, הנחוץ לארגון האינטראקציה של מערכות T ו-B בתגובה החיסונית, מתבטא בצורה חלשה.

מאפייני התגובה החיסונית נקבעים במידה רבה על ידי יכולתם של התאים המעורבים לייצר חומרי תקשורת הומורליים ולווסת ציטוקינים או אינטרלוקינים. כמה עשרות מולקולות מידע ורגולציה כאלה כבר זוהו ונחקרו כמותית במחקר מדעי. באימונולוגיה קלינית, החשיבות הרבה ביותר ניתנת לזיהוי 10-15 חומרים פעילים ביולוגית מקבוצה זו.

התבגרות מורפולוגית ותפקודית מוקדמת של בלוטת התימוס חופפת להתפתחות מתקדמת של מערכת תאי T. תוארו תגובות של דחיית השתלה, החל משבוע 12 להריון. עד הלידה, לרקמת הלימפה של בלוטת התימוס כבר יש ממדים משמעותיים.

בלוטות הלימפה ההיקפיות הראשונות נוצרות החל מהחודש השלישי להריון, אך "התמלאותן" באלמנטים לימפואידיים מתרחשת במהלך החודש הבא (הרביעי). בלוטות הלימפה ותצורות של מערכת העיכול נוצרות רק לאחר השבוע ה-21 להריון.

התמיינות של תאי B מתחילה גם בכבד או במח העצם, וקיים קשר הדוק של התמיינות זו עם גן טירוזין קינאז ברוטון. בהיעדר גן זה, התמיינות אינה אפשרית והילד יסבול מאגמגלובולינמיה. במהלך ההתמיינות של לימפוציטים B, מתרחשת רקומבינציה מחליפתית עם גנים של אימונוגלובולינים. זה מאפשר לתאי B להציג את המבנה של אימונוגלובולין M על פני השטח שלהם, וכתוצאה מכך, לנדוד ולהתמלא מחדש בטחול ובלוטות הלימפה. במהלך תקופה ארוכה של התפתחות תוך רחמית, תאי B הדומיננטיים בכבד ובדם ההיקפי נשארים לימפוציטים טרום-B, המכילים שרשראות גלובולין כבדות של M בציטופלזמה שלהם, אך אינם נושאים קולטנים על פני השטח לאימונוגלובולינים. מספר התאים הללו יורד משמעותית עד למועד הלידה. הטרנספורמציה של תאי טרום-B לתאים המסוגלים לייצר אימונוגלובולינים מתבצעת בהשפעת גורמי התימוס. לצורך התבגרות סופית של תאי B עם אפשרות להפיכתם לתאי פלזמה, יש צורך בהשתתפות המיקרו-סביבה המיידית, כלומר, אלמנטים סטרומליים של בלוטות הלימפה, זקיקי הלימפה הקבוצתיים של המעי והטחול.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

חסינות ספציפית ואינטרלוקינים

אינטרלוקין	מקור ההשכלה	פונקציות
IL-1	מקרופאגים, תאים דנדריטים, פיברובלסטים, תאי NK, תאי אנדותל	האצת הצגת אנטיגן, מגרה ייצור IL-2 על ידי תאי Th, התבגרות של לימפוציטים מסוג B, פעולה פרו-דלקתית ופעולה פירוגנית.
IL-2	לימפוציטים מסוג T מופעלים (בעיקר Th1)	גורם גדילה עבור לימפוציטים מסוג T ו-B, מפעיל התמיינות של תאי Th ולימפוציטים מסוג T ציטוטוקסיים, מגרה תאי NK וסינתזה של תאי Ig על ידי לימפוציטים מסוג B.
IL-3	תאי T ותאי גזע	גורם גדילת תאי פלזמה, גורם מגרה רב-מושבתי
IL-4	תאי Th2, תאי מאסט	התמיינות של תאי Th0 לתאי Th2, התמיינות B, האצת סינתזת IgE, גדילת תאי פלזמה, דיכוי היווצרות לימפוציטים ציטוטוקסיים ותאי NK, דיכוי היווצרות אינטרפרון-γ
IL-5	תאי Th2	האצת הסינתזה של אימונוגלובולינים, במיוחד IgA, האצת ייצור אאוזינופילים
IL-6	לימפוציטים מסוג T ו-B, מקרופאגים, פיברובלסטים, תאי אנדותל	האצת סינתזת אימונוגלובולינים, מגרה התפשטות של לימפוציטים מסוג B, גורם גדילה של הפטוציטים, הגנה אנטי-ויראלית
IL-7	תאי סטרומה, פיברובלסטים, תאי אנדותל, לימפוציטים מסוג T, תאי מח עצם	האצת צמיחת תאי טרום-T ותאי טרום-B
IL-8	תאי T, מקרופאגים, תאי אנדותל, פיברובלסטים, הפטוציטים	הפעלת נויטרופילים, כימואטרקטיבי ללימפוציטים, נויטרופילים, מקרופאגים ואאוזינופילים
IL-9	תאי Th2	סינרגיזם עם IL-4 בהגברת סינתזת IgE, צמיחת תאי פלזמה, מגרה התפשטות של לימפוציטים T ובזופילים
IL-10	תאי Th0 ו-Th2, CD8+, מקרופאגים, תאים דנדריטים	גורם המעכב את הסינתזה של ציטוקינים מעודדי דלקת, מדכא את תפקודי המקרופאגים, מאיץ את צמיחתם של לימפוציטים מסוג B ותאי מאסט.
IL-12	מקרופאגים, נויטרופילים, לימפוציטים מסוג B ותאים דנדריטים	גירוי של רוצחים טבעיים, הבשלת ציטוטוקסיות של לימפוציטים, גירוי צמיחה והתמיינות של TM- לתאי Th1, מעכב את הסינתזה של IgE, ציטוקין מעודד דלקת.
IL-13	תאי Th2 ותאי מאסט	האצת סינתזת IgE, האצת גדילת לימפוציטים מסוג B, עיכוב הפעלת מקרופאגים
IL-14	לימפוציטים מסוג T ו-B	מפחית ייצור Ig, מגביר את התפשטות הלימפוציטים מסוג B
IL-15	מונוציטים ותאי אפיתל	גורם גדילה עבור לימפוציטים מסוג T, מפעיל התמיינות של לימפוציטים מסוג T ולימפוציטים מסוג T ציטוטוקסיים, מגרה סינתזת תאי NK וסינתזת Ig על ידי לימפוציטים מסוג B.
IL-16	אאוזינופילים, CD8+, תאי מאסט	מפעיל כימוטקסיס של תאי Th, אאוזינופילים ומונוציטים
IL-17	תאי T זיכרון ותאי NK	משפר את ייצור IL-6, IL-8, משפר את הביטוי של ICAM-1, מגרה את פעילות הפיברובלסטים
IL-18	מקרופאגים	האצת סינתזת אינטרפרון-γ
IL-19	מונוציטים	הומולוג של IL-10
IL-20	קרטינוציטים	משתתף בדלקת עור בפסוריאזיס
IL-21	לימפוציטים T ותאי מאסט	משפר את התפשטות תאי T ו-B ותאי NK
IL-22	לימפוציטים מסוג T	הומולוג של IL-10
IL-23	תאים דנדריטים מופעלים	מגביר את התפשטות לימפוציטים מסוג T מסוג CD4+ ומעודד ייצור של אינטרפרון-γ
IL-24	מונוציטים מופעלים, לימפוציטים מסוג T	הומולוג של IL-10
IL-25	תאי סטרומה של מח עצם	מגביר את ייצור הציטוקינים Th2
IL-26	מונוציטים מופעלים, לימפוציטים מסוג T, תאי NK	הומולוג של IL-10
אינטרפרון-γ	תאי T	הפעלת מקרופאגים, עיכוב סינתזת IgE, פעילות אנטי-ויראלית
גורם נמק הגידול	מונוציטים, מקרופאגים, לימפוציטים מסוג T ו-B, נויטרופילים, תאי NK, תאי אנדותל	משרה סינתזה של IL-1 ו-IL-6 על ידי מקרופאגים, היווצרות חלבוני פאזה חריפה, מגרה אנגיוגנזה, משרה אפופטוזיס, נמק דימומי של גידולים.
כימוקינים (RANTES, MIP, MCP)	תאי T, אנדותל	כימואטרקנט (כמוקין) עבור מונוציטים, אאוזינופילים ותאי T

לימפוציטים מסוג B בוגרים יחסית מזוהים על ידי נוכחות קולטני אנטיגן אימונוגלובולינים על פני השטח שלהם. בכבד, תאים כאלה מתחילים להיות מזוהים לאחר 8 שבועות. בהתחלה, אלה קולטנים לאימונוגלובולינים G ו-M, מאוחר יותר - ל-A. לאחר השבוע ה-20, תאים עם קולטנים כבר מזוהים בטחול ובדם ההיקפי.

היכולת לייצר נוגדנים על ידי תאי מערכת B עצמם אושרה בעובר החל משבוע 11-12. העובר רוכש מוקדם את היכולת ליצור אימונוגלובולין M (מהחודש השלישי), מעט מאוחר יותר אימונוגלובולין B (מהחודש החמישי) ואימונוגלובולין A (מהחודש השביעי). עיתוי הסינתזה של אימונוגלובולין D בתקופה הטרום לידתית לא נחקר מספיק. ייצור אימונוגלובולין E על ידי העובר עצמו מזוהה החל משבוע 11 בריאות ובכבד, ומהשבוע ה-21 - בטחול. לימפוציטים רבים הנושאים אימונוגלובולין E נמצאים בדם חבל הטבור, אך תכולת האימונוגלובולין E עצמה נמוכה מאוד. עד שבוע 37 להריון, היא אינה עולה על 0.5 יחידות בינלאומיות / מ"ל. בגיל שבוע 38, אימונוגלובולין E נקבע ב-20% מהילודים, ולאחר שבוע 40 - ב-34%.

באופן כללי, הסינתזה של אימונוגלובולינים במהלך ההתפתחות התוך-רחמית מוגבלת מאוד ומשופרת רק על ידי גירוי אנטיגן (לדוגמה, על ידי זיהום תוך רחמי). התגובה החיסונית ההומוראלית של העובר והילוד שונה באופן משמעותי מתגובת ילד מבוגר יותר או מבוגר, הן מבחינה איכותית והן מבחינה כמותית.

במקביל, במהלך תקופת ההתפתחות התוך-רחמית, חלק מהאימונוגלובולינים האימהיים מועברים דרך השליה לעובר. מבין האחרונים, לאימונוגלובולין B יש יכולת זו. העברת האימונוגלובולין M האימהי לעובר אפשרית רק בשל חדירות מוגברת של השליה. ככלל, זה נצפה רק במחלות גינקולוגיות של האם, למשל, בדלקת רירית הרחם. סוגים אחרים של אימונוגלובולינים אימהיים (A, E, D) אינם מועברים דרך השליה.

נוכחות של הובלה סלקטיבית של אימונוגלובולין B אימהי דרך השליה יכולה להיחשב כגורם משמעותי בהסתגלות הפרינטלית. מעבר זה מתחיל לאחר השבוע ה-12 להריון ועולה עם משכו. חשוב מאוד שהילד יקבל מהאם מגוון רחב של נוגדנים ספציפיים, אנטיבקטריאליים ואנטי-ויראליים כאחד, שמטרתם להגן עליו מפני מגוון פתוגנים שאמו נתקלה בהם והם חשובים בסביבה המקומית. מעבר האימונוגלובולין B2 דרך השליה קל במיוחד.

ברור כי מעבר הפוך של אימונוגלובולינים עובריים ואפילו לימפוציטים של הילד לדם האם אפשרי, אם כי בכמות זניחה, מה שיוצר סיכון לחיסונה לאלואנטיגנים של אימונוגלובולינים עובריים. ההערכה היא שמנגנון זה עשוי להיות חשוב ביצירת מנגנון דיכוי סינתזת האלואנטיגן על ידי העובר. דיכוי חיסוני של אישה וסבילות אימונולוגית הדדית במהלך ההריון הם התאמות שפותחו אבולוציונית המאפשרות, למרות ההבדל האנטיגני בין האם לעובר, להבטיח את מהלך ההריון התקין ואת לידת הילדים בזמן.

לאחר הלידה, יחס תאי T ו-B בדם של יילודים משתנה באופן משמעותי. תכולת הלימפוציטים T ו-B בדם ההיקפי של יילודים גבוהה יותר, והיא יורדת עם הגיל. ראויה לציון גם תגובת טרנספורמציה בולטת יותר של בלסט - הן ספונטנית והן מגורה על ידי פיטוהמגלוטינין. עם זאת, מבחינה תפקודית, לימפוציטים פחות פעילים, דבר המוסבר, מצד אחד, על ידי דיכוי חיסוני על ידי חומרים המועברים מגוף האישה במהלך ההריון, ומצד שני, על ידי היעדר גירוי אנטיגני של העובר ברחם. עדות למצב האחרון היא עלייה בתכולת האימונוגלובולינים A, ובמידה פחותה, אימונוגלובולינים M אצל יילודים שסבלו מזיהום תוך רחמי או סובלים ממנו.

מנגנון מורכב מאוד של בידול ו"למידה" מוצג בבחירת שיבוטים המסוגלים לייצר נוגדנים לגורמים של בית הגידול הרגיל, או בהארכה פעילה של תגובות מסוג זה. אנו יכולים לדבר על היבטים פרינטאליים של היווצרות סבילות אלרגנית או נטייה אלרגית (דיאתזה אטופית). התפתחות הסבילות לאלרגנים (אטופנים) בתקופה התוך-רחמית מתבצעת תחת השפעת האלרגנים עצמם, וחודרים בקלות את מחסום השליה, אך בעיקר - באמצעות חדירת קומפלקסים חיסוניים של אלרגן-נוגדן. חוסר היכולת של אלרגנים וקומפלקסים חיסוניים לגרום לסבילות הופכת לעתים קרובות לגורם לרגישות תוך-רחמית. בעשורים האחרונים, חלה שכיחות נרחבת של אלרגיות למזון, וחשיבות הרגישות התוך-רחמית מאושרת באופן משכנע.

במהלך התפתחות תגובתיות אלרגית, למאפייני ה"מגעים" הראשונים של מערכת החיסון עם אנטיגנים או אלרגנים של הסביבה החיצונית עשויה להיות השפעה אפשרית ומשמעותית. התגלה שכבר בשעות הראשונות לחיים, היכרות עם אנטיגנים הקשורים לכשירות שרשראות התגובה הנובעות מציטוקינים של אחת מתת-אוכלוסיות עוזרי ה-T - Th1 או Th2, עשויה להיות מכרעת לגבי התפתחותה המאוחרת של דיאתזה אטופית. הדומיננטיות של ייצור Th2 בסוף החיים התוך-רחמיים היא אדפטיבית באופייה ומטרתה להגן על השליה מפני רעילות Th פוטנציאלית. דומיננטיות זו עשויה להימשך זמן מה לאחר הלידה. במהלך תקופה זו, נצפית תופעת "חלון פתוח" לרגישות חיצונית והשקת סטריאוטיפ לתגובות של תגובתיות אטופית. על פי נתונים ראשוניים, הגנה על ילד ממגע עם אטופנים או חשיפה תחרותית לאנטיגנים, כולל אוכלוסיות עוזרי Th, עשויה להפוך לדוגמה ל"חוויה מוקדמת מאורגנת" עבור המערכת החיסונית-קומפטנטית, מה שמוביל למניעה היעילה ביותר של מחלות אלרגיות.

ישנן גם ראיות מספיקות לחשיבותם של אלרגנים ספציפיים המשפיעים על הילוד בשעות ובימים הראשונים לחייו. התוצאה של "חוויה מוקדמת" או היכרות עם אלרגן עשויה להיות יצירת רגישות משמעותית קלינית עם גילויה לאחר שנים רבות של חיים. במבנה האימונולוגי המורכב של ההסתגלות הראשונית של הילוד, תפקידו של משתתף אחר או מנגנון הסתגלות נקבע באופן אבולוציוני - אלה הן המאפיינים הייחודיים של תזונת הילוד, תפקודים מיוחדים של קולוסטרום אימהי וחלב מהשעות הראשונות של החיים לאחר הלידה.