^

בריאות

חסינות מולדת

, עורך רפואי
סקירה אחרונה: 04.07.2025
Fact-checked
х

כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.

יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.

אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.

חסינות מולדת (טבעית, תורשתית, עמידות לא ספציפית) משתמשת בגורמי הגנה לא ספציפיים כדי לנטרל את האנטיגן, בניגוד לחסינות נרכשת, המגנה מפני אנטיגנים מוגדרים בקפדנות.

גורמי הגנה לא ספציפיים, בהיותם קדומים יותר מבחינה פילוגנטית, מתבגרים ומשתתפים בתגובות אדפטיביות-הגנה, לפני גורמי חיסון. הם נוטלים על עצמם את תפקיד ההגנה העיקרי עד להבשלה הסופית של מנגנוני חיסון מתקדמים יותר, דבר בעל חשיבות רבה הן אצל העובר והן אצל ילדים בימים ובחודשים הראשונים לחייהם.

חסינות מולדת כוללת נוכחות של מחסומים אנטומיים לחדירת זיהום - העור עם מנגנון ההפרשה שלו ומרכיבים חיידקיים של זיעה והפרשת בלוטות החלב, מחסומי ריריות עם פינוי רירי בסמפונות, תנועתיות מעיים ודרכי השתן. השפעה מגנה לא ספציפית קיימת לרקמות רבות ולתאי מקרופאגים במחזור הדם, כמו גם לקוטלים טבעיים (NK) ולימפוציטים תוך-אפיתליאליים של T. תאים פגוציטים במחזור הדם פעילים במיוחד בנוכחות אופסונינים וגורמי משלים. חלבונים קושרים מתכתיים של סרום דם, ליזוזים, פרופרדין, אינטרפרונים, פיברונקטין, חלבון C-ריאקטיבי ו"מגיבים בשלב חריף" אחרים יכולים גם להיות מסווגים כחומרים בעלי הגנה אנטי-זיהומית לא ספציפית.

גורמי הגנה לא ספציפיים הם הראשונים להגיב לאנטיגן ומשתתפים ביצירת חסינות נרכשת (ספציפית). לאחר מכן, חסינות מולדת ונרכשת פועלות באופן סינכרוני, משלימות ומחזקות זו את זו בהרמוניה.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

חסינות מולדת וליזוזים (מורומידאז)

זהו אנזים שהורס (מפרק) מוקופוליסכרידים של ממברנות חיידקים, במיוחד כאלה של גרם-חיוביים. הוא נמצא בדמעות, רוק, דם, ריריות של דרכי הנשימה, מעיים וברקמות שונות של איברים. בבני אדם, לויקוציטים (10) ודמעות (7) הם העשירים ביותר בליזוזים (בגרמים לכל 1 ק"ג משקל גוף), רוק (0.2) ופלזמת דם (0.2) פחות עשירים. ליזוזים ממלא תפקיד חשוב בחסינות המקומית. הוא פועל בשיתוף פעולה עם אימונוגלובולינים מפרישים. רמות גבוהות של ליזוזים בסרום הדם הוכחו מלידה, שאף עולות על רמתן במבוגרים.

trusted-source[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

פרופרדין

זהו אחד הגורמים החשובים המבטיחים את עמידות הגוף. הוא לוקח חלק במסלול האלטרנטיבי של הפעלת התגובה המשלימה. תכולת הפרופרדין ברגע הלידה נמוכה, אך פשוטו כמשמעו במהלך השבוע הראשון לחיים היא עולה במהירות ונשארת ברמה גבוהה לאורך כל הילדות.

אינטרפרון ממלא תפקיד מרכזי בהגנה לא ספציפית. ישנם מספר תאים, בהתאם לתאי הייצור העיקריים. ישנן שתי קבוצות של אינטרפרונים: סוג I (אינטרפרון-α, אינטרפרון-β ואינטרפרון-ω) וסוג II - אינטרפרון-γ. אינטרפרונים מסוג I הם אינטרפרונים "טרום-אימוניים" המעורבים בהגנה אנטי-ויראלית ונוגדת גידולים. אינטרפרון מסוג II (אינטרפרון-γ) הוא אינטרפרון "אימוני" המפעיל לימפוציטים מסוג T ו-B, מקרופאגים ותאי NK.

בעבר, האמינו כי אינטרפרון-α ("אינטרפרון לויקוציטים") מיוצר על ידי פגוציטים חד-גרעיניים. כעת נקבע כי תאים דנדריטים לימפואידים מסוג DC2 אחראים בעיקר לסינתזה של סוג זה. אינטרפרון-β, או "פיברובלסטי", יוצר מבני חלבון דומים מאוד לאינטרפרון-α. לאינטרפרון-γ, או אינטרפרון חיסוני, יש מעט מאוד במשותף עם שני הראשונים במבנהו. הוא נוצר (מופק) בתאי לימפואידים מסוג T (לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג Thl ו-CD8+) ובתאי NK. ניתן לסווג בצדק אינטרפרונים כגורמי הגנה לא ספציפיים, מכיוון שהגרימתם יכולה להיגרם על ידי מגוון רחב מאוד של גורמים זיהומיים וגם מיטוגנים, והעמידות המושגת לאחר הגרימה היא גם בעלת אופי לא ספציפי רחב.

לאינטרפרונים יש את התכונה לדכא את ההתרבות של נגיפים זיהומיים ואונקוגניים. יש להם ספציפיות למין ופעילות אנטיגנית נמוכה. היווצרותם בגוף מתרחשת בדרך כלל במקביל לחדירת הנגיף ולהופעת תגובה קדחתנית. הם מיוצרים על ידי תאים המושפעים בעיקר מנגיפים. יצרני האינטרפרון הפעילים ביותר הם לויקוציטים. אינטרפרונים מפעילים את השפעתם בשלב התוך-תאי של רביית הנגיף. בפרט, הוכח כי אינטרפרונים יכולים לחסום את היווצרות ה-RNA, הנחוץ לשכפול הנגיפים.

בנוסף להיותו אנטי-ויראלי, לאינטרפרון יש גם השפעה על טפילים תוך-תאיים (טרכומה כלמידיה, מלריה פלסמודיה, טוקסופלזמה, מיקופלזמה וריקטסיה), ויש לו גם תכונות מגנות מפני אקסוטוקסינים ואנדוטוקסינים. מינונים נמוכים של אינטרפרונים מקדמים יצירת נוגדנים, כמו גם, במידה מסוימת, הפעלת הקשר התאי של החסינות. אינטרפרונים משפרים פגוציטוזה, ומשנים באופן משמעותי את תגובות החסינות הספציפית.

היכולת ליצור אינטרפרון מיד לאחר הלידה גבוהה, אך אצל ילדים בני שנה היא פוחתת, ורק עם הגיל היא עולה בהדרגה, ומגיעה למקסימום בגיל 12-18. הייחודיות של הדינמיקה הגילאית של היווצרות אינטרפרון היא אחת הסיבות לרגישות המוגברת של ילדים צעירים לזיהומים ויראליים ולמהלך החמור יותר שלהם, במיוחד זיהומים בדרכי הנשימה חריפים.

מערכת המשלים

מערכת המשלים מורכבת משלוש מערכות מקבילות: קלאסית, אלטרנטיבית (תת-מערכת פרופרדין) ולקטין. להפעלה מדורגת של מערכות אלו יש פונקציה רב-כיוונית. רכיבים מופעלים של מערכת המשלים משפרים את תגובות הפגוציטוזה והליזה של תאי חיידק הן באופן עצמאי של הגנה חיסונית לא ספציפית והן באופן משולב עם פעולת נוגדנים ספציפיים לאנטיגן. המערכת מורכבת מ-20 רכיבי חלבון, 5 חלבוני בקרה קרומיים ו-7 קולטני קרום. הפעלה לא ספציפית של המסלול הקלאסי מתרחשת בהשפעת חלבון C-reactive ואנזימים דמויי טריפסין, המסלול האלטרנטיבי מופעל על ידי אנדוטוקסינים ואנטיגנים פטרייתיים. מסלול ההפעלה של הלקטינים מתחיל על ידי חלבון קושר מאנוז - לקטין בדם הדומה במבנהו לרכיב המשלים C1q. מגע של פני השטח המיקרוביאליים של מאנוז עם לקטין בדם מוביל להיווצרות של C3 convertase (C4β2a) דרך המסלול הקלאסי של הפעלת מערכת המשלים. מערכת המשלים עוברת את היווצרותה העיקרית בין השבוע ה-8 ל-15 להריון, אך אפילו עד למועד הלידה, תכולת המשלים הכוללת בדם טבורי היא רק מחצית מתכולתה בדם האם. רכיבים C2 ו-C4 מסונתזים על ידי מקרופאגים, C3 ו-C4 בכבד, בריאות ובתאי הצפק, C1 ו-C5 במעי, ומעכב C בכבד.

חלבונים של מערכת המשלים מסוגלים לפתח תגובות מדורגות של הפעלה הדדית, בקירוב מקבילות לתגובות מדורגות בחלבונים של מערכת קרישת הדם, במערכת הפיברינוליזה או הקינוגנזה. המשתתפים העיקריים במסלול ההפעלה הקלאסי מסומנים כ"מרכיבים" של המערכת - באות "C"; משתתפי מסלול ההפעלה האלטרנטיבי נקראים "גורמים". לבסוף, מובחנת קבוצה של חלבונים רגולטוריים של מערכת המשלים.

רכיבים, גורמים וחלבונים רגולטוריים של מערכת המשלים בסרום

רכיבי המשלים

כמות, מ"ג/ליטר

מרכיבי המסלול הקלאסי:

70

C1q

34

C1r

31

C4

600

ג2

25

ש"ז

1200

גורמי מסלול חלופיים:

פרופרדין

25

גורם ב'

1

גורם ד'

1

קומפלקס התקפת ממברנה:

C5

85

C6

75

C7

55

C8

55

C9

60

חלבונים רגולטוריים:

מעכב C1

180

גורם H

500

גורם א'

34

הרכיב הראשון של המשלים כולל שלושה תת-רכיבים: C1q, C1r ו-Cβ. רכיבי המשלים נמצאים בדם כקודמנים שאינם מתחברים עם אנטיגנים ונוגדנים חופשיים. האינטראקציה בין C1q לאימונוגלובולינים מצטברים B או M (קומפלקס אנטיגן + נוגדן) מפעילה את הפעלת המסלול הקלאסי של תגובת המשלים. מערכת הפעלת משלים נוספת היא המסלול האלטרנטיבי, המבוסס על פרופרדין.

כתוצאה מהפעלת מערכת המשלים כולה, מתבטאת פעולתה הציטוליטית. בשלב הסופי של הפעלת מערכת המשלים, נוצר קומפלקס תקיפה קרומי, המורכב מרכיבי משלים. קומפלקס תקיפה קרומי חודר לתוך קרום התא ויוצר תעלות בקוטר של 10 ננומטר. יחד עם המרכיבים הציטוליטיים, C3a ו-C5a הם אנפילטוקסינים, מכיוון שהם גורמים לשחרור היסטמין על ידי תאי מאסט ומשפרים כימוטקסיס נויטרופילי, ו-C3c משפר את הפגוציטוזה של תאים עמוסי משלימים. מסלול חלופי להפעלת מערכת המשלים מבטיח את סילוקם של וירוסים ואדומות דם אדומות מהגוף.

למערכת המשלים יש תפקיד מגן, אך היא יכולה גם לתרום לנזק לרקמות הגוף עצמו, למשל, בגלומרולונפריטיס, זאבת אדמנתית מערכתית, מיוקרדיטיס וכו'. פעילות המשלים הכוללת מתבטאת ביחידות המוליטיות. פעילות מערכת המשלים בילודים נמוכה, ולפי נתונים מסוימים, היא כ-50% מהפעילות במבוגרים (זה חל על C1, C2, C3, C4). עם זאת, בשבוע הראשון לחיים, תכולת המשלים בסרום הדם עולה במהירות, ומגיל חודש אינה שונה מזו שבמבוגרים.

כיום תוארו מספר מחלות המבוססות על חסר גנטי ברכיבי משלים שונים. התורשה היא לרוב אוטוזומלית רצסיבית (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, מעכב C3β); רק חסר במעכב C1 הוא אוטוזומלי דומיננטי.

מחסור במעכב C1 מתבטא קלינית באנגיואדמה, שלרוב אינה כואבת. ככלל, אין אדמומיות של העור. אם הבצקת ממוקמת בגרון, היא עלולה לגרום לאי ספיקת נשימה עקב חסימה. אם תמונה דומה מופיעה במעי (בדרך כלל במעי הדק), המטופל חווה כאב, הקאות (לעתים קרובות עם מרה), צואה מימית תכופה. עם מחסור ב-C1r, C2, C4, C5, מופיעים תופעות קליניות האופייניות לזאבת אדמנתית מערכתית (תסמונת SLE), דלקת כלי דם דימומית (מחלת שונליין-הנוך), פולימיוזיטיס, דלקת פרקים. ירידה בתכולת C3, C6 מתבטאת בזיהומים מוגלתיים חוזרים, כולל דלקת ריאות, אלח דם, דלקת אוזניים.

להלן נבחן את מבני הסיכון של מחלות שונות הקשורות לחסר בגורמים, רכיבים או חלבונים רגולטוריים של מערכת המשלים.

פגוציטוזה וחסינות טבעית

תיאוריית הפגוציטוזה קשורה לשמו של השני מצ'ניקוב. מבחינה פילוגנטית, פגוציטוזה היא אחת התגובות העתיקות ביותר של הגנת הגוף. בתהליך האבולוציה, התגובה הפגוציטית הפכה מורכבת יותר והשתפרה משמעותית. פגוציטוזה היא ככל הנראה מנגנון הגנה מוקדם של העובר. מערכת החיסון הלא ספציפית מיוצגת על ידי פגוציטים, במחזור הדם (לויקוציטים פולימורפונוקלאריים, מונוציטים, אאוזינופילים), וכן מקובעים ברקמות (מקרופאגים, תאי טחול, רטיקולואנדותליוציטים סטלטיים של הכבד, מקרופאגים אלוואולריים של הריאות, מקרופאגים של בלוטות הלימפה, תאי מיקרוגליה של המוח). תאי מערכת זו מופיעים בשלב מוקדם יחסית של התפתחות העובר - מהשבוע ה-6 עד ה-12 להריון.

מבחינים בין מיקרופאגים למקרופאגים. מיקרופאגים הם נויטרופילים, ומקרופאגים הם תאים חד-גרעיניים גדולים, בין אם ברקמה קבועה או במחזור הדם, הקשורים למונוציטים. תגובת מקרופאגים נוצרת בעובר מעט מאוחר יותר.

ללויקוציטים בעלי גרעינים פולימורפיים יש זמן מחצית חיים של 6-10 שעות בלבד. תפקידם הוא ללכוד ולעכל תוך תאית חיידקים פיוגניים, חלק מהפטריות וקומפלקסים חיסוניים. עם זאת, כדי ליישם פונקציה זו, נדרש מכלול שלם של גורמים המווסתים ו"מכוונים" או מכוונים את נדידת הלויקוציטים הפולימורפונוקלאריים. קומפלקס זה כולל מולקולות הידבקות: סלקטינים, אינטגרינים וכימוקינים. התהליך בפועל של השמדת מיקרואורגניזמים מתבצע על ידי הפעלת מערכות אוקסידאז, כולל סופראוקסידים ופרוקסידים, כמו גם אנזימים הידרוליטיים של גרגירים: ליזוזים ומיאלופרוקסידאז. פפטידים קצרים הנקראים "דפנסינים" גם הם ממלאים תפקיד חשוב. המולקולה שלהם מורכבת מ-29-42 חומצות אמינו. דפנסינים תורמים לשיבוש שלמות הממברנות של תאי חיידקים וחלק מהפטריות.

לאורך תקופת העובר ואפילו באלו המתקבלים מדם טבורי היקפי, לויקוציטים שזה עתה נולדו בעלי יכולת פגוציטוזה נמוכה וניידות נמוכה.

אם יכולת הספיגה של פגוציטים בילודים מפותחת מספיק, אז השלב הסופי של הפגוציטוזה עדיין אינו מושלם ונוצר בשלב מאוחר יותר (לאחר 2-6 חודשים). זה חל בעיקר על מיקרואורגניזמים פתוגניים. אצל ילדים בששת החודשים הראשונים לחייהם, תכולת החלבונים הקטיוניים הלא אנזימטיים המשתתפים בשלב הסופי של הפגוציטוזה נמוכה (1.09+0.02), לאחר מכן היא עולה (1.57±0.05). חלבונים קטיוניים כוללים ליזוזים, לקטופרין, מיאלופרוקסידאז וכו'. לאורך החיים, אחוז הפגוציטוזה, החל מהחודש הראשון לחייהם, משתנה מעט, ועומד על כ-40. התברר כי פנאומוקוקים, קלבסיאלה פנאומוניה, המופילוס אינפלואנזה אינם נתונים לפגוציטוזה, מה שמסביר כנראה את השכיחות הגבוהה יותר של דלקת ריאות אצל ילדים, במיוחד בגיל צעיר, עם מהלך חמור יותר, שלעתים קרובות גורם לסיבוכים (הרס הריאות). בנוסף, נמצא כי סטפילוקוקים וגונוקוקים אף שומרים על יכולת התרבות בפרוטופלזמה של פגוציטים. במקביל, פגוציטוזה היא מנגנון יעיל מאוד להגנה אנטי-זיהומית. יעילות זו נקבעת גם על ידי המספר המוחלט הגדול של מקרופאגים ומיקרופאגים ברקמות ובמחזור הדם. מח העצם מייצר עד (1...3)x1010 נויטרופילים ביום, תקופת ההבשלה המלאה שלהם היא כשבועיים. במהלך ההדבקה, ייצור הלויקוציטים הנויטרופיליים יכול לעלות משמעותית ותקופת ההבשלה יכולה לקצר. בנוסף, ההדבקה מובילה ל"גיוס" של לויקוציטים המופקדים במוח העצם, שמספרם גדול פי 10-13 מאשר בדם במחזור הדם. פעילות הנויטרופילים המגורים מתבטאת בארגון מחדש של תהליכי חילוף החומרים, נדידה, הידבקות, שחרור מטען של חלבונים קצרי שרשרת - דפנסינים, ביצוע "פיצוץ" חמצן, ספיגת האובייקט, היווצרות חלל עיכול (פגוזום) ודגרנולציה של הפרשה. פעילות הפגוציטוזה מגבירה את השפעת האופסוניזציה, שבה משתתפים הפגוציט עצמו, מושא הפגוציטוזה וחלבונים בעלי תכונות אופסוניזציה. את תפקיד האחרון יכולים לבצע אימונוגלובולין G, C3, חלבון C-ריאקטיבי וחלבונים אחרים של "השלב החריף" - הפטוגלובין, פיברונקטין, α-גליקופרוטאין חומצי, α2-מקרוגלובולין. תפקיד האופסוניזציה של גורם H של מערכת המשלים הוא חשוב מאוד. מחסור בגורם זה קשור ליעילות לא מספקת של הגנה פגוציטית בילודים. לאנדותל כלי הדם יש גם תפקיד משמעותי בוויסות תגובות פגוציטוזה. מולקולות הידבקות פועלות כווסתות של השתתפותה בתהליך זה: סלקטינים, אינטגרינים וכימוקינים.

מקרופאגים ברקמה ארוכת-חיים שמקורם במונוציטים מופעלים בעיקר על ידי אינטרפרון-γ ולימפוציטים מסוג T. האחרונים מגיבים עם האנטיגן הצולב CD40 של קרום הפגוציטים, מה שמוביל לביטוי של סינתזת תחמוצת החנקן, מולקולות CD80 ו-CD86, ולייצור אינטרלוקין 12. שרשראות אלו נחוצות להצגת אנטיגן בשרשרת היווצרות חסינות תאית ספציפית. לכן, נכון לעכשיו, לא ניתן להתייחס למערכת הפגוציטוזה רק כקו פרימיטיבי אבולוציוני של הגנה ראשונית לא ספציפית.

ילדים עלולים לסבול מהפרעות פגוציטוזה ראשוניות ומשניות. הפרעות ראשוניות עשויות להשפיע הן על מיקרופאגים (נויטרופילים) והן על מקרופאגים (תאים חד-גרעיניים). הן עשויות לעבור מדור לדור, כלומר בתורשה. העברה של הפרעות תגובה פגוציטית עשויה להיות קשורה לכרומוזום X (מחלה גרנולומטוטית כרונית) או אוטוזומלית, לרוב מהסוג הרצסיבי, המתבטא בירידה בתכונות הבקטריאליות של הדם.

בדרך כלל, הפרעות בתגובות פגוציטיות מתבטאות בהגדלת בלוטות לימפה, זיהומים תכופים של עור וריאה, אוסטאומיאליטיס, הפטוספלנומגליה וכו'. במקרה זה, ילדים רגישים במיוחד למחלות הנגרמות על ידי סטפילוקוקוס אאורוס, אשריכיה קולי, קנדידה אלביקנס (קיכלי).

חקר המספר היחסי והמוחלט של מאפיינים מורפולוגיים של תאים פגוציטיים, מאפיינים ציטוכימיים - פעילות מיאלופרוקסידאז, גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז ומאפיינים פונקציונליים (לדוגמה, ניידות של מיקרו-מקרופאגים) יכול לשמש כטיעון להנחה שהתהליך הפתולוגי מבוסס על הפרעה של פגוציטוזה. הפרעה משנית של פגוציטוזה, ככלל, בעלת אופי נרכש, מתפתחת על רקע טיפול תרופתי, למשל, שימוש ארוך טווח בתרופות ציטוסטטיות. ניתן להגדיר הן הפרעות ראשוניות והן הפרעות משניות של פגוציטוזה כהפרעות דומיננטיות של כימוטקסיס, הידבקות, ביקוע תוך תאי של האובייקט. הפרעות תורשתיות או נרכשות לאחר מחלות קשות או שיכרון במערכת הפגוציטוזיס יכולות לקבוע עלייה בתדירות של מחלות מסוימות ואת הייחודיות של הביטויים הקליניים שלהן.

Translation Disclaimer: The original language of this article is Russian. For the convenience of users of the iLive portal who do not speak Russian, this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.