אחדות פתולוגית של התפתחות אוסטאופורוזיס וטרשת עורקים של כלי דם

במבנה התמותה במדינות המפותחות, התפקיד המוביל שייך למחלות מערכת הדם. מחלות לב וכלי דם (יתר לחץ דם עורקים, מחלת לב איסכמית, אוטם שריר הלב), המבוססים על טרשת עורקים, נקראים בצדק מגפת המאה ה XXI.

. על פי ארגון הבריאות העולמי, מספר מקרי המוות יגדל ל -20 מיליון במקביל, אחד הגורמים המובילים של פגיעה ונכות תפקודית באוכלוסייה הבוגרת אוסטיאופורוזיס (OP) בעולם לשנת ממחלות לב וכלי דם הורג יותר מ -17 מיליון בני אדם ועל ידי 2015 - הידוע ביותר ולעתים קרובות מתרחשת בעולם המחלה של מערכת העצם עם השכיחות הקשורות לגיל. אוסטאופורוזיס היא מחלה פוליגנית רב-שלבית של השלד, שהיא הצורה השכיחה ביותר של אוסטיאופתיה מטבולית. המחלה מאופיינת על ידי אובדן מסת העצם, הפרה של microarchitectonics שלהם (הרס של trabeculae), ירידה בכוח מלווה בסיכון גבוה של שברים.

זה שברים, אשר החמורים ביותר - השברים בצוואר ירך הרדיוס בשליש התחתון של האמה, - מגדירים את המשמעות הרפואית רפואית-חברתית של המחלה, כוללים תמותה מוגברת האובדן הכלכלי המשמעותי הקשור. הייחודיות של אוסטאופורוזיס טמונה בעובדה כי מחלה זו משפיעה בעיקר אנשים קשישים סנילי. העלייה המשמעותית בהיארעות אוסטאופורוזיס, שנצפתה במחצית השנייה של המאה ה -20, משקפת באופן טבעי את השינויים הדמוגרפיים המתרחשים באוכלוסייה, ומתבטאת בזיקנה של האוכלוסייה בכל המדינות המתועשות בעולם. מחקרים אפידמיולוגיים רבים, שנערכו לאחרונה בעולם ובאירופה, מצביעים על קשר חיובי בין מחלות לב וכלי דם ופתולוגיות של מערכת העצם. במקביל, מחברים רבים מקשרים אוסטאופורוזיס עם התקדמות של טרשת עורקים, כולל הסתיידות של קירות כלי. בנשים עם שברים אוסטאופורוטים, יש עלייה בתדירות הסתיידות של העורקים העורקים הכליליים, חומרת אשר תואם עם ירידה בצפיפות מינרלים העצם (BMD).

מחקרים ס. א. סונג ואחרים. נמצא קשר בין הירידה ב- BMD של עמוד השדרה לבין עצם הירך הפרוקסיאלית והעלייה בתכולת הסידן בעורקים הכליליים בהתאם לטומוגרפיה ממוחשבת של אלקטרונים. M. Naves et al. נמצא כי אצל נשים עם אוסטיאופורוזיס לאחר גיל המעבר, ירידה ב- BMD על ידי סטיית תקן אחת ממסת העצם של השיא הייתה קשורה לעלייה בסיכון לתמותה כוללת ב -43% ומוות בטרם עת ממחלה קרדיווסקולרית. מחקרים אחרים מצאו גם כי חולים עם ירידה בצפיפות העצם היא לעתים קרובות יותר נצפתה עלייה בריכוז שומנים בדם מפתחת טרשת עורקים כלילית חמורה יותר, הסיכון ללקות בשבץ גדלה ולב התקפה משמעותית. נתונים אלה מראים כי הגידול בתדירות של אוסטאופורוזיס, סתיידות ectopic ו טרשת עורקים אצל אותם חולים יש בסיס pathogenetic משותף. הרעיון כי מחלות לב וכלי דם אוסטיאופורוזיס מקושרים באמצעות סמנים המשפיעים בו זמנית על תאי כלי הדם והתאים העצמיים אושרו במחקרים ניסיוניים מקיפים.

המועמד לתפקיד של אסימון הוא osteoprotegerin חלבון מזוהה לאחרונה (OPG), השייכים למשפחת קולטן גורם נמק גידול ושייך למערכת RANKL-RANK-OPG-ציטוקינים.

[1], [2]

העצם מחדש ואת תפקידו של דרגה- opg- מערכת הדירוג

אוסטאופורוזיס - מחלה אשר מבוססת על תהליכים של הפרעות של עצם שיפוץ עם גידול של ספיגת עצם וירידה ואיחוי עצמות. שניהם תהליך היווצרות העצם מתקיים קשר הדוק, והם התוצאה של אוסטאובלסטים אינטראקציות הסלולר (OB) ו osteoclasts (OC) שמקורן המבשר של אוסטאובלסטים שורות תאים שונות - תאי גזע mesenchymal, osteoclasts - מתאי מח עצם מונוציטים-מקרופאג. Osteoblasts הם תא mononuclear שמשתתף בתהליך של היווצרות עצם מינרליזציה של תאים מטריקס העצם. Osteoblasts לשחק תפקיד בסיסי ב modulation ושיפוץ עצם ו regatinging את הפעילות המטבולית של תאי עצם אחרים. הם מפרישים מגוון של חומרים פעילים ביולוגית שבאמצעותו משפיעים על תהליך של התבגרות התא - קודמו של osteoclasts, והפיכתו תאים multinucleated גדול מסוגל להיות מעורב ספיגת העצם, כלומר ספיגה חוזרת של עצם, פועל רק על עצם mineralized מבלי לשנות את מטריצת בפועל של העצם .. .

יישון והבחנה של אוסטאובלסטים מתבצעים תחת השפעת גורמים ספציפיים שונים המשפיעים על תהליך של תעתיק פרו והחשוב שבהם הוא חלבון Cbfal (שמן גורם מחייב ליבות; המכונה גם גורם שעתוק הקשורים הננס 2; Runx2). עכברים עם כישלון Cbfal / Runx2 קיימת האטה משמעותית בתהליך היווצרות העצם, לא ניתן לייחס ההתבגרות בתאים. לעומת זאת, ממשל של Cbfal חית רקומביננטי גרם ביטוי של גנים בתאים neosteogennyh אוסטאובלסטים הטבוע. תפקיד משמעותי ביצע Cbfal / Runx2 של בידול והתבגרות של אוסטאובלסטים ניכר גם ביכולת של חלבון להסדיר את הפונקציה של גנים רבים המעורבים בסינתזה של חלבונים העצם: סוג 1 קולגן, osteopontin (OPN), osteocalcin ו sialoprotein. הצמיחה ויכולת תפקודית אודות ההשפעה כמו paracrine ו / או גורמים autocrine ויסות הפעילות של תהליכי שעתוק intranuclear, הסינתזה של OPN ו osteocalcin. אלה כוללים מספר גורמי גדילת תאים, מאפננים של ציטוקינים, חומרים פעילים ביולוגית הורמונלית. ההנחה כי הפעלת התקנה של שיפוץ עצם היא תוצאה של האינטראקציה של אוסטאובלסטים ו osteoclasts, אושרה ב מאמרי מחקר רבים. התקדמות משמעותית בהבנת תהליכי שיפוץ עצם הושגה עם פתיחת מערכת RANKL-RANK-OPG ציטוקינים, אשר ממלאת תפקיד מפתח בגיבוש, הבידול והפעילות של osteoclasts. פתיחת מערכת זו הייתה אבן הפינה להבנת בפתוגנזה של אוסטאופורוזיס, מסדיר osteoclastogenesis ואת ספיגת עצם, כמו גם תהליכים אחרים המעורבים שיפוץ העצם המקומי. הסדרת osteoclastogenesis מבוצע בעיקר על ידי שני ציטוקינים: קולטן ליגנד - מפעיל של גורם-kappa B גרעיני (RANKL), ו OPG על גורם מגרה המושבה מקרופאג פעולה רקע מתירנית (M-CSF).

RANKL - גליקופרוטאין המיוצר על ידי סדרת osteoblastic תאים, מופעל לימפוציטים מסוג T, השייכת הליגנדים superfamily של tumor necrosis factor (TNF) הוא הבשלת האוסטאוקלסטים גירוי העיקרית. בסיס מולקולרי של אינטראקציות בין-תאית המעורבת RANKL-RANK-OPG-מערכת יכול להיות מיוצג כדלקמן: RANKL, הביע על פני השטח של אוסטאובלסטים, היא מזוהה עם קולטן RANK הממוקם על קרום תא - מבשרי אישור, ומשרה את תהליך ההפרש-tsirovki וההפעלה של osteoclasts. במקביל, מוח העצם תאים גזע OB לשחרר M-CSF. גורם צמיחת פוליפפטיד זה אינטראקציה עם קולטן transmembrane הזיקה הגבוהה שלה (ג-FMS), מפעיל טירוזין קינאז תאי על ידי בהמרצת התרבות והתמיינות של התאים - מבשר האוסטאוקלסטים. פעילות שגשוג של M-CSF מגביר באופן משמעותי כאשר הם נחשפים על הורמון יותרת התריס, ויטמין D3, אינטרלוקין 1 (IL-1), TNF, ולהפך, יורדת תחת השפעת אסטרוגן OPG. אסטרוגנים אינטראקציה עם רצפטורים תאיים ON, להגדיל את שגשוג ופעילות פונקציונלי של התא, ובמקביל להקטין את הפונקציה של osteoclasts, מגרה את הייצור של OPG אוסטאובלסטים. OPG - קולטן מסיס עבור RANKL, מסונתז ושוחרר על ידי תאים osteoblastic ותאי סטרומה, תאי אנדותל כלי הדם ועל-לימפוציטים מסוג B. OPG משמש מלכודת קולטן אנדוגניים עבור RANKL, חסימת האינטראקציה שלה עם הקולט משלו (RANK), ובכך מעכב את היווצרות תאי האוסטאוקלסטים multinucleated בוגרים, לשבש את תהליך osteoclastogenesis ולהפחית את הפעילות של ספיגת עצם. RANKL מסונתז ושוחרר על ידי תאים OB הוא גורם מסוים הכרחי לפיתוח ותפקוד של אישור. RANKL אינטראקציה עם חוג לכך RANK הקולטן על קרום התא - אישור קודם (מבשר משותף osteoclasts ומונוציטים / מקרופאגים), וכתוצאה מכך-תצורות טרנס גנומי מפל תאי. מעשים RANK על B הפקטור הגרעיני כפא (NF-kB) על ידי חלבון קולטן מצמידים TRAF6 אשר מפעיל ו translokiruet NF-kB מן הציטופלסמה לגרעין.

צבירת מופעל NF-kB NFATcl מגביר ביטוי של חלבון, המהווה טריגר ספציפי כי יוזם את תהליך השעתוק של תהליך גיבוש תאיים גנים osteoclastogenesis. האוסטאוקלסטים בדיל לוקחים עמדה מסוימת על פני השטח של העצם והמפתחת ושלד מיוחד, אשר מאפשר לו ליצור microenvironment ספיגת חלל מבודדת בין osteoclasts ועצם. קרום אישור מול לתוך חלל התא נוצר, יוצר ריבוי הקפלים, היא מקבלת צורה גלית, אשר מגדילה את שטח resorbed מאוד. Microenvironment של חלל שנוצר של resorption הוא acidified ידי שאיבת אלקטרונים של פרוטונים לתוכו. תאיים pH אישור נתמך מעורבים anhydrase פחמתית השנייה על ידי החלפת יונים HCO3 / C1 תרופתי דרך קרום התא. ערוצי כלורו מיונן של קרום resorptive גלי anionic חודר את ספיגת microcavity, וכתוצאה מכך pH בחלל מגיע לערכים של 4.2-4.5. הסביבה החומצית מספקת תנאים לגיוס שלב מינרלים בעצמות, ומייצרת את התנאים האופטימליים עבור השפלה של מטריקס האורגני של עצם עם מסונתז אנזים K cathepsin ושוחרר הספיגה האוראלית "שלפוחית חומצי" OK. הגדלת ביטוי RANKL מוביל ישירות הפעלה של ספיגת העצם ירידה BMD של השלד. מבוא D-kombinantnogo RANKL עד סוף היום הראשון הובילו לפיתוח בהיפרקלצימיה, ועל ידי תום השלישי - הפסד משמעותי של מסת העצם ולהקטין BMD. האיזון בין RANKL ו- OPG למעשה קובע את כמות העצם המשופצת ואת מידת השינוי ב- BMD. בשנת חית ניסויים עולים כי ביטוי יתר של OPG בעכברים מוביל לעלייה במסת עצם, ואת osteopetrosis המאופיין על ידי הפחתת הכמות והפעילות של osteoclasts. יהפוך הוא, כאשר אתה מכבה את גן OPG שנצפה ירידה בצפיפות עצם, עלייה משמעותית במספר של osteoclasts הבשל, multinuclear, אובדן עצם הקר שברים בחוליות ספונטניים.

תת עורית לעכברים של OPG רקומביננטי במינון של 4 מ"ג / ק"ג / יום במהלך השבוע החזיר את MIC. במודל מפרקים adjuvant בחולדות מתן OPG (2,5 ו 10 מ"ג / ק"ג / יום) במשך 9 ימים בשלב הראשוני של הפונקציה RANKL תהליך פתולוגי חסמו ומנעו אובדן מסת העצם והסחוס. הניסויים שנערכו מראים כי הפונקציה OPG בעצם מורכב בהפחתה או באופן משמעותי "כיבוי" ההשפעות שנגרמו על ידי RANKL. עכשיו מתברר כי שמירה על הקשר בין RANKL ו OPG היא תנאי חשוב לשמירה על איזון בין resorption ואת היווצרות העצם. השילוב של שני תהליכים אלה, ריכוזים יחסית של RANKL ו OPG ב רקמת העצם לקבוע את הקובעים העיקריים של מסת העצם וכוח. מאז גילוי מערכת RANKL-RAMK-OPG כמסלול הסופי להיווצרות ובידול של אוסטאוקלסטים, חוקרים רבים אישרו את התפקיד המוביל של המנגנון הסלולרי-מולקולארי הזה של הפתוגנזה של אוסטאופורוזיס.

תפקידו של הדירוג-דרגה- opg- ציטוקינים המערכת בתהליך של vasodilation של כלי

ההנחה כי סך של אוסטיאופורוזיס וטרשת עורק, בסיס pathogenetic, דמיון מסוים בין המנגנונים של אוסטיאופורוזיס הסתיידות כלי דם אושר על ידי תצפיות ניסיוניות קליניות רבות. הוכח כי עצם ורקמות וסקולריות יש מאפיינים זהים רבים הן ברמה התאית והן במולקולרית. עצם מח עצם מכילים תאי האנדותל osteoclasts preosteoblasts - מונוציטים נגזרים, שכולן הם גם רכיבים של אוכלוסיות תאים הנורמליות של קיר כלי הדם. כמו רקמת עצם לבין קיר כלי הדם העורקי בתנאי התהליך הטרשתיים מהווה OPN, osteocalcin, חלבון המוךפו"גנטי שהולך עצם, מטריקס GLA-חלבון, קולגן מסוג I, כמו גם שלפוחית מטריקס. בפתוגנזה של טרשת עורקים ו OP מעורבים בידול של מונוציטים מקרופאגים עם הציטופלסמה מקציף בתוך הקיר כלי ולתוך osteoclasts ב העצם. הקיר כלי הדם הם אלמנטים הסלולר הבחנה לתוך אוסטאובלסטים בהתאם לשלבי היווצרות העצם לייצר רכיב מינרל עצם.

בעיקרון חשוב היא העובדה כי מערכת RANKL-RANK-OPG-ציטוקינים, ייזום osteoclastogenesis ועצם osteoblasto-, כולל בידול גורם של אוסטאובלסטים ואת אישור ולאחר תהליך של מינרליזציה של הקיר כלי. בין מרכיבי המערכת הזו, ישירות מצביע על קיומו של קשר בין אוסטאופורוזיס וטרשת עורקים, של OPG משכה את מירב תשומת הלב של החוקרים. זה ידוע כי OPG מתבטא לא רק את התאים של רקמת העצם, אך התאים של מערכת הלב וכלי הדם: myocardiocytes, תאי שריר חלק של ורידים ועורקים, תאי אנדותל כלי הדם. OPG הוא אפנן של kaltsfikatsii וסקולריים כי אושר בעבודה ניסיונית Mogopu S. Et al., הנערך על עכברים וחיות שלמים עם / היעדרות לקויה של ביטוי גנים מספקת OPG. הוא מצא כי אצל עכברים עם יכולת לקויה לסנתז OPG (OPG - / -), לעומת קבוצת הביקורת של חיות נצפו הסתיידות עורקים תהליך ההפעלה בשיתוף עם התפתחות אוסטאופורוזיס ושברים מרובים. נהפוך הוא, כניסתה של חיות עם ביטוי תחת של סינתזה הגן OPG זה תרם הדיכוי של שניהם ספיגת עצם ו הסתיידות של כלי הדם.

דלקת משחקת תפקיד מפתח בכל שלבי טרשת עורקים, לוותה בעלייה משמעותית בריכוזים בפלזמה של סמנים של דלקת - ציטוקינים (interleukin-1, א-TNF), אשר, בתורו, לגרום ספיגת העצם. על פי האופי הדלקתי ביטוי טרשת עורק ולשחרר לתוך זרם הדם ואת הרקמות הסובבות OPG תאי אנדותל ותאי שריר חלק של דפנות הכלים מתבצעים תחת שפעת הגורמים הללו הפרו-דלקתיים. לעומת זאת, תאי סטרומה, תאי האנדותל רקמת השריר החלק בכלי הדם אינו מגיב סינתזה מוגברת ושחרור OPG לשנות את התוכן של ויטמין D3 או הורמון יותרת התריס (PTH) בפלסמה דם. OPG מונע ויטמין D3 בשל הסתיידות אקטופי של כלי הדם, תוך הגדלת חלבון מטריקס העצם הלא collagenous הבסיסי תוכן OPN הפועל כמעכב של מינרליזציה כלי דם, וכתוצאת הדק הסינתזה ולשחרר אנדותל ותאי שריר חלק OPG. OPN, מעכב את יצירתו של מטריקס hydroxyapatite (in vitro) ו הסתיידות כלי הדם (in vivo), בריכוזים גבוהים מספיק הוא מסונתז ושוחרר על ידי תאי שריר חלק, קיר כלי הדם ואת מקרופאגים intimal התקשורת. סינתזה OPN הוא בתחום עם הקיר וסקולרית מינרליזציה המועדף והוא מוסדר על ידי מעודדי דלקת מייל וגורמים לסרטן העצמות. יחד עם auZ integrin מסונתז על ידי תאי האנדותל בתחום atherogenesis, OPN מקובע את אפקט NF-kB התלוי של OPG כדי לשמור על שלמות תאי האנדותל. לפיכך, הגדלת הריכוזיות בפלסמת הדם והרקמות וסקולריים OPG, שנצפתה מחלות לב וכלי דם עשויה להיות תוצאה של פעילות של תאי אנדותל תחת השפעת סמנים דלקתיים, ועל ידי ההשפעה של מנגנון OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

הפעלת NF-kB במקרופאגים של דופן העורקים וב OC היא גם אחד המנגנונים החשובים המקשרים בין אוסטאופורוזיס לטרשת עורקים. פעילות NF-kB מוגברת היא תוצאה של חשיפה ציטוקינים שפורסמו על ידי תאי T מופעל אינטימה של כלי, ובכך להגדיל פעילות קינאז של סרין / תראונין (Akt, B חלבון קינאז), גורם חשוב עבור הפונקציה, בעיקר של תאי אנדותל כלי הדם.

זה הוכח כי עקב גידול בפעילות חלבון קינאז הוא ציין גירוי eNOS ולהגדיל תחמוצת החנקן (NO), מנגנון מעורב בשמירה על שלמות תאי האנדותל. כמו OPG, סינתזה RANKL ושחרור של בתאי האנדותל מבוצע תחת השפעת ציטוקינים דלקתיים אך לא על ידי ההשפעה של ויטמין D3 או PTH מסוגלים להגדיל את הריכוז של RANKL בתאי סטרומה או ON.

ריכוז RANKL הגדיל בכלים בעורקי ורידים מבוצע כתוצאה של ההשפעות המעכבות של הפיכת גורם גדילה (TGF-Pj) בתהליך ביטוי OPG, אשר תוכן מצטמצם משמעותי תחת שפעת גורם זה יש השפעה רבה-כיוונית על תוכן RANKL בכלי עצם ודם: TGF עצם -Pj מקדמת ביטוי OPG ON וכתוצאה מכך, OPG, מחייב RANKL, מפחית את הריכוז ואת הפעילות של osteoclastogenesis. אוניית קירות TGF-Pj מגדילים את היחס בין RANKL / OPG, וכתוצאה מכך, תוכן RANKL ידי אינטראקציה עם RANK הקולטן שלו על פני שטח קרום תאי אנדותל ידי מערכות איתות תאיות, מגרה תאי כלי דם osteogenesis מפעיל תהליך הסתיידות, פרוליפרציה נדידת תאים, שיפוץ מטריצה. התוצאה של תפיסה חדשה המבוססת על הרעיון המודרני של המנגנון התאי ומולקולרי של שיפוץ עצם-tion אוסטיאופורוזיס aterosklerozirovaniya תהליך, להבהיר את התפקיד הראשי של ציטוקינים RANKL-RANK-OPG-המערכת ביישום המחלות הללו, זה היה הסינתזה של דור חדש של סמים - Denosumab. Denosumab (Prolia; התאגדות Amgen) - נוגדן מונוקלונלי אנושי ספציפי עם זיקה גבוהה RANKL, חסימת הפונקציה של חלבון זה. מעבדה אינספור מחקרים קליניים הראו כי Denosumab, מפגין יכולת גבוהה כדי לצמצם את הפעילות של RANKL, מפגרים משמעותיים ומחלישים את מידת ספיגת עצם. נכון לעכשיו, Denosumab משמש כקו ראשון, יחד עם ביספוספונטים בחולים עם אוסטיאופורוזיס מערכתי למניעת שברים בעצמות. במקביל, ס 'הלס ואח' הקים את ההשפעה המעכבת של denosumab על היכולת של RANKL לממש את תהליך הסתיידות כלי הדם. לפיכך, הממצאים לפתוח הזדמנויות חדשות עבור בהאטת התפתחות אוסטיאופורוזיס וטרשת עורקים וכלי דם, מניעת סיבוכים קרדיווסקולרים אוסטיאופורוזיס, בריאותם ואת חייהם של חולים.

שגלובסקי, ריכטר. איחוד פתולוגי של התפתחות אוסטאופורוזיס וטרשת עורקים של כלי דם // International Medical Journal - 4 - 2012