היצרות עורק הכליה - גורמים ופתוגנזה

גורמים להיצרות עורק הכליה

הגורם להיצרות עורק הכליה מתואר על ידי מושג גורמי הסיכון, המקובל בדרך כלל עבור וריאנטים קליניים אחרים של טרשת עורקים. מקובל בדרך כלל כי היצרות עורק הכליה הטרשתי נוצרת על ידי שילוב של מספר גורמי סיכון קרדיווסקולריים וחומרתם - "אגרסיביות".

גיל מבוגר נחשב לגורם הסיכון העיקרי שאינו ניתן לשינוי להיצרות טרשתית של עורקי הכליה, שבו ההסתברות להיצרות נגעים טרשתיים של הענפים הבטניים של אבי העורקים, כולל עורקי הכליה, עולה פי כמה.

היצרות עורק הכליה הטרוסקלרוטית שכיחה יותר אצל גברים, אך ההבדל עם נשים אינו בולט מספיק כדי להתייחס למין הגברי כגורם סיכון עצמאי להיצרות עורק הכליה הטרוסקלרוטית.

הפרעות בחילוף החומרים של ליפופרוטאינים אופייניות לרוב החולים עם יתר לחץ דם רנווסקולרי טרשתית. יחד עם היפרכולסטרולמיה, עלייה ברמות LDL וירידה ברמות HDL, היפרטריגליצרידמיה אופיינית, שלעתים קרובות עולה ככל שהפגיעה בתפקוד הסינון הכלייתי מחמירה.

יתר לחץ דם עורקי חיוני קודם לעיתים קרובות להיצרות טרשתית של עורקי הכליה; ככל שהוא מקבל משמעות המודינמית, כמעט תמיד נצפית עלייה נוספת בלחץ העורקי. נקבע קשר ברור במיוחד בין מחלת כליות איסכמית לעלייה בלחץ העורקי הסיסטולי.

סוכרת מסוג 2 היא אחד מגורמי הסיכון העיקריים להיצרות טרשתית של עורק הכליה, אשר מתפתחת לעיתים קרובות לפני נזק לכליות סוכרתי.

כמו סוגים אחרים של נגעים טרשתיים של כלי דם גדולים (לדוגמה, תסמונת צליעה לסירוגין), היווצרות היצרות טרשתית של עורקי הכליה קשורה גם לעישון.

הקשר בין היצרות טרשתית של עורקי הכליה לבין השמנת יתר נחקר מעט; עם זאת, חשיבותה של השמנת יתר, במיוחד השמנת יתר בטנית, כגורם סיכון להיצרות טרשתית של עורקי הכליה היא כמעט מעבר לכל ספק.

בין גורמי הסיכון ליתר לחץ דם רנווסקולרי טרשתי, היפר-הומוציסטאיןמיה היא בעלת חשיבות מיוחדת, המופיעה בחולים אלו בתדירות גבוהה משמעותית מאשר באנשים עם עורקי כליה שלמים. ברור כי עלייה ברמת הומוציסטאין בפלזמה בולטת במיוחד עם ירידה משמעותית ב-SCF.

היצרות עורק הכליה הטרוסקלרוטית אצל קרובי משפחה בדרך כלל אינה מתגלה, למרות שזוהו כמה גורמים גנטיים אפשריים למחלה זו. היצרות עורק הכליה הטרוסקלרוטית קשורה לשכיחות גבוהה משמעותית של נשאות של אלל D של הגן ACE, כולל הווריאנט ההומוזיגוטי (גנוטיפ DD). נטייה ליתר לחץ דם רנווסקולרי טרשתי עשויה לנבוע גם מנשיאה של Asp בלוקוס 298 של גן NO-synthase האנדותל.

ההבדל המהותי בין היצרות טרשתית של עורקי הכליה לבין צורות קליניות אחרות הוא שככל שאי ספיקת כליות מתקדמת, יחד עם גורמי סיכון קרדיווסקולריים באוכלוסייה הכללית, חולים אלו מפתחים מה שנקרא גורמי סיכון אורמיים (אנמיה, הפרעות מטבוליזם של זרחן-סידן), אשר תורמים לעיצוב מחדש לא אדפטיבי נוסף של מערכת הלב וכלי הדם, כולל גדילה של נגעים טרשתיים של עורקי הכליה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

גורמי סיכון להיצרות עורק הכליה

קבוצות	אפשרויות
לא ניתן לשינוי	זִקנָה נשאות אלל D של גן ACE ו-Asp בלוקוס של הגן ה-298 של סינתאז NO אנדותלי 1 הפרעות בחילוף החומרים של ליפופרוטאינים (היפרכולסטרולמיה, עלייה ברמות LDL, ירידה ברמות HDL, היפרטריגליצרידמיה) יתר לחץ דם חיוני (במיוחד לחץ דם סיסטולי מוגבר) סוכרת מסוג 2
ניתן לשינוי	עִשׁוּן השמנת יתר בטנית הַשׁמָנָה היפר-הומוציסטינמיה 2 גורמים "אורמיים" (הפרעות בחילוף החומרים של זרחן-סידן, אנמיה)

• ¹ הקשר לא נקבע באופן סופי, והמשמעות הקלינית שלו שנויה במחלוקת כיום עקב היעדר בדיקות סקר.
• ² ניתן לשקול זאת בקבוצת הגורמים הקשורים לאי ספיקת כליות ("אורמית").

פתוגנזה של היצרות עורק הכליה

התפתחות והתקדמות של היצרות טרשתית של עורקי הכליה נקבעים על ידי היפופרפוזיה גלובלית מוגברת של רקמת הכליה. הגברת סינתזת הרנין (היפררנינמיה בולטת במיוחד כאשר נמדדת בווריד הכליה, שעורקו הצר ביותר) משלימה על ידי הפעלת מאגר הכליות המקומי של אנגיוטנסין II. האחרון, תוך שמירה על טונוס העורקים המביאים והמוציאים של הפקעית, למשך זמן מסוים מסייע בשמירה על SCF ואספקת דם נאותה למבנים של טובולואינטרסטיטיום הכליה, כולל הצינורות הפרוקסימליים והדיסטליים. היפר-אקטיבציה של RAAS גורמת להיווצרות או לעלייה של יתר לחץ דם עורקי מערכתי.

היצרות עורק הכליה נחשבת משמעותית מבחינה המודינמית אם היא מפחיתה את חלל הרחם שלה ב-50% או יותר. יחד עם זאת, גורמים המחמירים היפופרפוזיה של רקמת הכליה עקב ירידה בנפח הדם במחזור הדם, הרחבת העורקים המביאים והמוציאים של הפקעית ותסחיף של כלי דם תוך-כלייתיים יכולים לתרום לירידה משמעותית ב-SCF, במיוחד איסכמיה צינורית עם התפתחות תפקוד לקוי שלה (שהביטוי המאיים ביותר שלה הוא היפרקלמיה) ועם היצרות פחות משמעותית של עורקי הכליה (טבלה 20-2). בהקשר זה, ניתן לדבר על היחסיות של המשמעות ההמודינמית של היצרות. התפקיד העיקרי בגרימת גדילת אי ספיקת כליות בהיצרות טרשתית של עורקי הכליה ממלאים תרופות, בעיקר מעכבי ACE וחוסמי קולטני אנגיוטנסין II.

גרסה ייחודית של הפתוגנזה של הידרדרות מתקדמת במהירות של תפקוד הכליות אופיינית לתסחיף כולסטרול של העורקים התוך-כלייתיים. מקור התסחיפים הוא ליבת השומנים של רובד טרשת עורקים הממוקם באבי העורקים הבטני או, בתדירות נמוכה יותר, ישירות בעורקי הכליה. שחרור פסולת כולסטרול עם כניסתו לזרם הדם וחסימתו לאחר מכן על ידי חלקיקים בודדים של עורקים ועורקיקים קטנים תוך-כלייתיים מתרחש כאשר שלמות הכיפה הסיבית של הרובד הטרשתי נפגעת במהלך צנתור אבי העורקים וענפיו הגדולים, כמו גם כאשר הוא מתערער (במיוחד פקקת שטחית) על ידי נוגדי קרישה במינונים גדולים לא מספיקים. תסחיף כולסטרול של העורקים התוך-כלייתיים יכול להיגרם גם על ידי טראומה (במיוחד נפילות ומכות לבטן). במגע ישיר עם רקמת הכליה, כולסטרול גורם להפעלת חלק C5a של המשלים, אשר מושך אאוזינופילים. לאחר מכן, מתפתחת דלקת כליה טובולו-אינטרסטיציאלית אאוזינופילית, המלווה בהידרדרות נוספת של תפקוד הריכוז והסינון של הכליות, אוליגו- ואנוריה, ותגובה דלקתית מערכתית (חום, שקיעת דם מואצת, ריכוז מוגבר של חלבון C-ריאקטיבי בסרום, היפרפיברינוגנמיה). היפוקומפלמנטמיה עשויה לשקף את צריכת המשלים בלוקוסים דלקתיים של רקמת הכליה.

גורמים הגורמים לעלייה באי ספיקת כליות בהיצרות טרשתית של עורקי הכליה

גוֹרֵם	דוגמאות	מנגנון הפעולה
תְרוּפָתִי הכנות	מעכבי ACE וחוסמי קולטני אנגיוטנסין II	הרחבת העורקים המביאים והמוציאים של הגלומרולוס עם ירידה בלחץ התוך-גלומרולרי וב-SCF החמרה של היפופרופוזיה ואיסכמיה של צינוריות הכליה
	תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות	עיכוב סינתזת פרוסטגלנדין תוך-כלייתית החמרה של היפופרופוזיה ואיסכמיה של צינוריות הכליה
	חומרי ניגוד רדיואקטיביים	התגרות בתפקוד לקוי גובר של האנדותל הגלומרולרי החמרה של היפופרופוזיה ואיסכמיה של צינוריות הכליה עקב דיכוי של סינתזת פרוסטגלנדינים בכליות אינדוקציה של דלקת טובולו-אינטרסטיציאלית
היפווולמיה	תרופות משתנות	נפח דם מופחת במחזור הדם עם צמיגות מוגברת, היפונתרמיה היפופרופוזיה גלובלית מוגברת של רקמת הכליה, בעיקר מבנים של טובולואינטרסטיטיום הכליה
	תסמונת תת תזונה 2	היפווולמיה עקב צריכת נוזלים לא מספקת הפרעות בהומאוסטזיס של אלקטרוליטים (כולל היפונתרמיה) החמרה של היפופרפוזיה של רקמת הכליה הגלובלית
פקקת ותסחיף בעורק הכליה	פקקת של עורקי הכליה העיקריים	החמרה של היפופרפוזיה של רקמת הכליה הגלובלית
	תרומבאמבוליזם של עורקים תוך-כלייתיים	הידרדרות נוספת של זרימת הדם התוך-כלייתית פיברוגנזה כלייתית מוגברת (כולל בתהליך היווצרות פקקת)
	תסחיף של עורקים ועורקיקים תוך-כלייתיים על ידי גבישי כולסטרול	הידרדרות נוספת של זרימת הדם התוך-כלייתית אינדוקציה של נדידת אאוזינופילים והפעלה עם התפתחות של דלקת כליה טובולו-אינטרסטיציאלית חריפה

• ¹ במינונים גדולים באופן לא מתאים.
• ² אפשרי אצל קשישים עם דמנציה וסקולרית, במיוחד אלו החיים לבד.

אנגיוטנסין II וגורמים אחרים המופעלים על ידי היפוקסיה: TGF-beta, גורמים המושרים על ידי היפוקסיה מסוג 1 ו-2, מווסתים ישירות את תהליכי הפיברוגנזה הכלייתית, אשר מחמירה גם על ידי גורמים רבי עוצמה של מכווצי כלי דם (אנדותל-1), אשר היפראקטיביות שלהם משלימה על ידי דיכוי מערכות מרחיבות כלי דם אנדוגניות (סינתאז NO אנדותל, פרוסטגלנדינים כלייתיים) הנצפה בתנאים של היפופרפוזיה כרונית. מתווכים רבים (אנגיוטנסין II, TGF-beta) גורמים גם הם להפעלת הגורם המרכזי בביטוי של כימוקינים פרופיברוגניים (גורם גרעיני קאפה B). תוצאת הדבר היא התגברות תהליכי נפרוסקלרוזיס, המבוצעים בהשתתפות כימוקינים תלויי-גורם גרעיני קאפה B, כולל חלבון כימוטקטי מונוציטים מסוג 1. עם היפופרפוזיה כלייתית מתמשכת, הביטוי שלו מוגבר בעיקר על ידי תאי אפיתל של הצינורות הדיסטליים, אך לאחר מכן הוא הופך במהירות למפוזר. עוצמת הפיברוגנזה היא מקסימלית בטובולואינטרסטיטיום הכלייתי שסופקו פחות דם והרגישים ביותר לאיסכמיה.

גורמים רבים הגורמים לעיצוב מחדש של כלי הדם (LDL ו-VLDL, במיוחד אלו שעברו חמצון, טריגליצרידים, עודף אינסולין וגלוקוז, תוצרי גליקציה מתקדמים, הומוציסטאין, לחץ עורקי מערכתי מוגבר המועבר לנימים הגלומרולריים) משתתפים גם הם ביצירת נפרוסקלרוזיס בהיצרות עורק הכליה הטרשתית; המטרה העיקרית של רבים מהם היא תאי אנדותל גלומרולריים. יחד עם זאת, הם תורמים לעיצוב מחדש לא אדפטיבי נוסף של דופן כלי הדם ושריר הלב, מה שקובע את הסיכון הגבוה מאוד לסיבוכים קרדיווסקולריים האופייניים לחולים עם מחלת כליות איסכמית.

מורפולוגיה של היצרות עורק הכליה

ביתר לחץ דם רנווסקולרי טרשתית, הכליות מצטמצמות בגודלן ("מקמטות"), פני השטח שלהן לרוב לא אחידים. דילול חד של קליפת המוח אופייני.

בדיקה היסטולוגית של רקמת הכליה מגלה סימנים של נפרוסקלרוזיס כללית, הבולטת ביותר בטובולואינטרסטיטיום, שלעיתים גורמת להיווצרות תמונה מוזרה של גלומרולוס "אטובולרי" (אטרופיה חדה וטרשת של הצינוריות עם גלומרולי שלמים יחסית). היאלינוזיס של העורקים התוך-כלייתיים אופיינית; תרומבי, כולל מאורגנים, אפשריים בלומן שלהם.

בתסחיף כולסטרול של עורקיקים תוך-כלייתיים, נמצאים חדירות תאיות דלקתיות נרחבות בטובולואינטרסטיטיום הכליתי. בעת שימוש בחומרי צבע קונבנציונליים (כולל המטוקסילין-אאוזין), הכולסטרול מתמוסס ונוצרים חללים באתר התסחיפים. השימוש בצבעים בעלי זיקה לכולסטרול (לדוגמה, סודן III) מאפשר אישור של תסחיף כולסטרול של עורקיקים ועורקיקים תוך-כלייתיים.

נתיחה שלאחר המוות של חולים הסובלים ממחלת כליות איסכמית תמיד מגלה נגעים טרשתיים חמורים ונפוצים של אבי העורקים וענפיו, לעיתים סתומים. פקקים נמצאים על פני השטח של רובד טרשתי רב. היפרטרופיה בולטת של החדר השמאלי אופיינית, כמו גם התרחבות של חללו. טרשת עורקים מפושטת נמצאת לעיתים קרובות, אצל אלו שעברו אוטם שריר הלב חריף - מוקדים גדולים של נמק בלב, כמו גם מוקדים "וסקולריים" במוח, ניוון של החומר הלבן שלו.