היבטים מודרניים של אבחון וטיפול בסרטן השחלות

בתחילת האלף השלישי, סרטן השחלות נותר אחת המחלות האונקולוגיות הקשות ביותר. סרטן השחלות, התופס את המקום השלישי בפתולוגיה האונקוגינקולוגית מבחינת שכיחות, הוא גורם המוות המוביל בחולות סרטן. במבנה התחלואה האונקולוגית, גידולי השחלות תופסים את המקומות ה-5-7, ומהווים 4-6% מהגידולים הממאירים בנשים.

מטרת סקירת הספרות הייתה לחקור היבטים מודרניים של אבחון וטיפול בסרטן השחלות.

על פי נתוני המחלקה לגינקולוגיה של המרכז הרוסי לחקר הסרטן על שם נ.נ. בלוקין, RAMS, שיעור ההישרדות לחמש שנים של חולות בשלב I של המחלה היה 75.2%, בשלב II - 41.1%, בשלב III - 35.0%, ובשלב IV - 17%. על פי נתוני הפדרציה הבינלאומית למיילדות וגינקולוגיה (1998), בהתבסס על 10,912 תצפיות של סרטן השחלות מ-100 מרכזי סרטן ברחבי העולם, עד תחילת הטיפול הראשוני ל-64% מהחולות כבר יש שלבים מאוחרים של המחלה, בעוד ששיעור ההישרדות לחמש שנים של חולות בכל השלבים אינו עולה על 69%, ובשלבים III-IV הוא משתנה במדינות שונות בין 5 ל-24%.

באוקראינה, שכיחות סרטן השחלות היא 16.4 לכל 100,000 תושבים, ושיעור התמותה הוא 9.8 לכל 100,000 תושבים.

טווח הגילאים של אנשים עם סרטן שחלות נע בין 40-60 שנים ומעלה. שיא השכיחות באוקראינה הוא בגילאי 60-64 שנים. הקבוצה הגדולה ביותר מבחינת הרכב ואופי הנגע היא גידולים אפיתליאליים. אלה כוללים גידולים סרוזיים, ריריים, אנדומטריואידים, תאים צלולים, אפיתליאליים מעורבים, גידולים אפיתליאליים לא מסווגים, גידול ברנר וקרצינומה לא מובחנת.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

מה גורם לסרטן השחלות?

אין עוד ספק שגידולים ממאירים (כולל סרטן שחלות) מבוססים על נזק למנגנון הגנטי בתאים סופניים (מיניים) וסומטיים, מה שהופך תאים אלה לרגישים להשפעות של גורמים מסרטנים סביבתיים שיכולים לעורר את תהליך הממאירות. בהתאם לתא שבו התרחשה המוטציה הראשונית - מין או סומטי, הסרטן יכול להיות תורשתי או ספורדי.

עבודות יסוד שהוקדשו לזיהוי צורות תורשתיות של סרטן השחלות והטרוגניות גנטית היו עבודותיו של ה. לינץ', בהן קבע כי כ-18% מחולי הסרטן בהיסטוריה המשפחתית סובלים מסרטן במקומות שונים, במיוחד של איברי מערכת הרבייה הנשית.

אחד ההישגים המשמעותיים של מחקרים גנטיים מולקולריים של צורות תורשתיות של סרטן השחלות והשד היה גילוי הגנים BRCA1 (גן הקשור לסרטן השד) ו-BRCA2, שמוטציות סופניות שלהם קובעות ככל הנראה את הנטייה התורשתית לגידולים אלה. ההנחה הייתה שתסמונת סרטן השחלות התורשתי היא לפחות בחלקה תוצאה של תורשה אוטוזומלית דומיננטית של גן רצסיבי בעל חדירה גבוהה. בשנת 1990, הגן הראשון, BRCA1, מופה על הזרוע הארוכה של כרומוזום 17, אשר טען שהוא גן מדכא לסרטן השד והשחלות. הגן BRCA1 ממוקם בלוקוס 17q21. ישנן גרסאות לפיהן BRCA1 מעורב בתהליכי ויסות שעתוק חלוקת תאים, אינדוקציה של אפופטוזיס, תיקון DNA ורקומבינציה, ושמירה על יציבות הגנום. מחקרים על ביטוי BRCA1 תומכים גם ברעיון שגן זה מעורב בוויסות צמיחת תאים ו/או התמיינות.

הקשר בין ביטוי BRCA1 לבין התפשטות והתמיינות תאים מצביע על כך ש-BRCA1 מעורב בוויסות התוכנית הגנטית המבטיחה התמיינות תאים סופית ויכולת לשמר את הפנוטיפ. האזור הקשור לתורשה של BRCA2 ממופה פיזית ל-13ql2-13. אובדן תכוף של אללים הטרוזיגוטיים נצפה באזור זה של כרומוזום 13 בסרטן שד ושחלות ספורדי.

בגידולים ספורדיים בשחלות, זוהו אחוז גבוה של מוטציות בגן p53 (מ-29 עד 79%), ביטוי מוגבר של קולטן גורם הגדילה האפידרמלי (9-17%), ביטוי של גני Her2/neu (16-32%) והפעלה של גן Kiras.

כיצד מאבחנים סרטן שחלות?

אבחון מוקדם של סרטן השחלות קשה, שכן בשלבים הראשונים למחלה אין תסמינים קליניים פתוגנומוניים. דבר זה מוביל לכך שב-70% מהחולות המחלה מאובחנת בשלבים מאוחרים. התקדמות סרטן השחלות מתרחשת בעיקר עקב התפשטות דרך הצפק. דבר זה מסביר את מהלך המחלה דל התסמינים בשלבים המוקדמים.

בדיקת חולות ראשוניות עם סרטן שחלות מתבצעת בהתאם להמלצות האיגוד הבינלאומי נגד סרטן (UICC) לאבחון וניטור מעודכנים של חולות סרטן שחלות.

כיום, קביעת הסמן הקשור לגידול CA-125 (Cancer Antigen-12.5) בחולים עם גידולים בשחלות נמצאת בשימוש נרחב במרפאה למטרות אבחון מוקדם ודיפרנציאלי. נוגדנים חד שבטיים לאנטיגן זה הושגו ותוארו לראשונה בשנת 1981 על ידי RC Bast ואחרים. הרמה המבחינה נחשבת ל-35 U/ml. במהלך העובר, CA-125 מתבטא על ידי תאי אפיתל של הקרומים הסרוזיים של העובר ונגזרותיהם, והוא נמצא גם באפיתל של הצלאום ובתמצית השליה. במבוגרים, ביטוי לא משמעותי של החלבון נשמר ברקמות שמקורן בקרומים הסרוזיים של העובר - במזותל של הצפק וחלל הצדר, בקרום הלב, באנדומטריום, באפיתל של החצוצרות ובצוואר הרחם. יחד עם זאת, ערכי סמן זה בסרום הדם קרובים לאפס.

רמות מוגברות של CA-125 בסרום הדם אופייניות לא רק לגידולים בשחלות. מקרים של תגובות חיוביות לסמן זה תוארו בחולים עם דלקת כבד חריפה, דלקת לבלב, דלקת הצפק, שחפת, תפליטים מסיבות שונות, אנדומטריוזיס ובמהלך הווסת.

בבדיקת נסיוב הדם של חולים בשלב I של המחלה, ערכי CA-125 לא היו שונים מהנורמה ועמדו בממוצע על 28.8 יחידות/מ"ל, דבר המצביע על כך שהשימוש בבדיקה בחולים אלו לאבחון מוקדם מוטל בספק. החל משלב II של המחלה, רמת הסמן עלתה משמעותית ועמדה בממוצע על 183.2 יחידות/מ"ל. בשלבים מתקדמים של המחלה, רמת הסמן עולה אף יותר, ולעיתים מגיעה לכמה אלפי יחידות. ככל ששלב המחלה גבוה יותר וככל שהנגע הגרורתי של הצפק גדול יותר, כך ערכי CA-125 הממוצעים גבוהים יותר.

ניתן להשתמש בסמן CA-125 כדי לנטר את יעילות הטיפול. לשם כך, יש לקבוע את רמתו לאחר כל טיפול כימותרפי.

השימוש ב-CA-125 אפשרי לגילוי מוקדם של הישנות המחלה. אם לחולה בהפוגה הייתה רמת CA-125 "חיובית", אזי משמעות הדבר היא, בהסתברות של כמעט 100%, נוכחות של הישנות נסתרת.

כיום מתקיים מחקר על שימוש באנטיגן קרצינו-עובריוני (CEA) ו-CA-19-9 לאבחון סרטן השחלות.

גידולי שחלות אפיתליאליים ממאירים מאופיינים בעיקר על ידי גרורות השרשה, המתרחשות הן לאורכן והן על ידי קילוף של תאי הגידול מפני השטח של רקמת השחלה הפגועה עם זרימת נוזל תוך-צפקי.

כיצד מטפלים בסרטן השחלות?

בטיפול בחולות סרטן השחלות, נעשה שימוש ב-3 שיטות עיקריות: ניתוח, תרופות והקרנות.

התערבות כירורגית זוכה כיום לחשיבות עליונה כשיטה עצמאית והשלב החשוב ביותר במכלול של אמצעי טיפול. כמעט בכל גידולי השחלות, יש לבצע ניתוח לפרוטומיה בינונית. זה מאפשר ניתוח יסודי של איברי הבטן והחלל הרטרוצפקיאלי.

רדיקליות הניתוח מוערכת לפי גודל הגידול השיורי: ניתוח ציטורדוקטיבי אופטימלי - אין גידול שיורי, אך רמת CA-125 נשארת גבוהה, לעיתים נצפית מיימת או פלאוריטיס; סיכום ביניים - גידול שיורי עד 2 ס"מ בממד הגדול ביותר או פיזור קטן לאורך הצפק; לא אופטימלי - גידול שיורי יותר מ-2 ס"מ.

לא ניתן לבצע ניתוחים לשימור איברים במקרה של התמיינות גידולית בינונית או נמוכה או בנוכחות ממצאים תוך ניתוחיים המשנים את שלב המחלה. במקרה זה, מבוצעת כריתה של הרחם עם תוספות.

נתוני הספרות מצביעים על כך שאפילו בחולות עם סרטן שחלות בשלבים I-II, הנחשבות על ידי קלינאים כ"מוקדמות", גרורות לבלוטות לימפה רטרופריטונאליות במיקומים שונים מאובחנות באמצעות בדיקה ממוקדת. על פי מחקר שיתופי גדול, לפרוטומיה התבררה כשיטה המדויקת ביותר לקביעת שלב סרטן השחלות. יחד עם זאת, מתוך 100 חולות עם סרטן שחלות בשלבים I-II, 28% עם שלב משוער I ו-43% עם שלב משוער II של המחלה אובחנו בשלבים מאוחרים יותר של התהליך. קיים קושי במישוש ובאבחון חזותי של גרורות לבלוטות לימפה רטרופריטונאליות, דבר המוסבר על ידי העובדה שאפילו בלוטות הלימפה המושפעות מהגידול אינן מוגדלות, בעלות עקביות אלסטית צפופה, ניתנות לתזוזה חופשית או יחסית. בנוסף, ישנם בין 80 ל-120 בלוטות לימפה רטרופריטונאליות באזור הפרה-אאורטלי בלבד, וכמעט כל אחת מהן יכולה להיות מושפעת מגרורות.

במקרה של נגעים גרורתיים בבלוטות הלימפה הרטרוצפקיות והיעדר גידול שיורי בחלל הבטן לאחר ניתוח סטנדרטי, מבוצעים ניתוחים מורחבים (דיסקציה סטנדרטית של נפח ובלוטות הלימפה). במקרה זה, מוסרות בלוטות הלימפה האיליאקיות, הפראאורטליות, ובמידת הצורך, בלוטות הלימפה המפשעתיות.

בנוכחות גידול המשפיע על איברים שכנים, מבוצע ניתוח משולב. בעת ביצוע ניתוחים משולבים בחולות סרטן השחלות, מבצעים בעיקר כריתה של חלק מהמעי, דרכי השתן, הכבד וכריתת הטחול.

יש לציין כי הרחבת היקף ההתערבות הכירורגית הסטנדרטית, כלומר ביצוע ניתוחים משולבים, נחשבת מתאימה על ידי מחברים רבים במקרה של ביצוע ניתוח אופטימלי. במקרים בהם, בעת ביצוע ניתוח משולב, יש גידול שיורי של יותר מ-2 ס"מ, תוצאות הטיפול ארוכות הטווח אינן משתפרות.

בהתאם לגודל הגידול הנותרת, הניתוחים מחולקים לסוגים הבאים:

1. ניתוח ציטורדוקטיבי ראשוני: הסרה של כמה שיותר מהגידול והגרורות לפני תחילת טיפול נוסף. מטרתו צריכה להיות הסרה מלאה או חלקית ככל האפשר של הגידול.
2. ניתוח ציטורדוקטיבי ביניים: מבוצע בחולים לאחר קורס קצר של כימותרפיה אינדוקטיבית (בדרך כלל 2-3 קורסים).
3. ניתוח "מבט שני" הוא ניתוח לפרוטומיה אבחנתית המבוצע להערכת הגידול השיורי בהיעדר ביטויים קליניים של המחלה לאחר סבבי כימותרפיה.
4. ניתוח ציטורדוקטיבי משני: רוב הניתוחים הציטורדוקטיביים המשניים מבוצעים עבור הישנות מקומיות המתרחשות לאחר טיפול משולב.
5. ניתוחים פליאטיביים: מבוצעים בעיקר כדי להקל על מצבו של המטופל, למשל, במקרים של חסימת מעיים עקב הידבקויות או התקדמות המחלה.

ניתוח יכול לכווץ גידול במהירות וביעילות, אך אינו יכול לחסל לחלוטין את כל תאי הגידול החיוניים. לכן, אין להפריז בחשיבות הביולוגית של הניתוח. צמצום כירורגי של גידול במשקל קילוגרם לגידול שיורי במשקל 1 גרם יפחית את מספר התאים מ-1012 ל-109 בלבד. מאמץ זה חסר תועלת ללא טיפולים נוספים, אך חיוני ליישום מוצלח של כימותרפיה.

כימותרפיה, יחד עם ניתוח, נחשבת למרכיב חשוב בטיפול בחולות סרטן השחלות. רוב הרופאים מכירים בצורך בכימותרפיה בכל שלבי המחלה.

כימותרפיה טרום ניתוחית מומלצת עבור נגעים סרטניים מסיביים של הצפק והאומנטום הגדול עם סימנים של צמיחה לתוך דופן הבטן הקדמית; צמיחה מסתננת של גידולים בשחלות (כפי שמעידים על ידי התפשטות מצטברת לאורך הצפק של האגן הדק, עם תזוזה משמעותית של לולאות המעי, שינויים בטופוגרפיה של איברי האגן, מיקום רטרופריטונאלי של הגידול עם סימנים של צמיחה לתוך כלי הדם הראשיים); הפרשה חמורה - פלאוריטיס/מיימת.

לאחר הערכת השפעת הכימותרפיה, מבוצע ניתוח ציטורדוקטיבי.

טיפול בקרינה לסרטן השחלות, המשמש מתחילת המאה ה-20, עבר היסטוריה מורכבת ביותר של פיתוח. במהלך השנים נעשו ניסיונות להשתמש בכל הסוגים והשיטות הקיימות של טיפול בקרינה לגידולים ממאירים בשחלות: החל מטיפול בקרני רנטגן עמוקות, אפליקטורים ידניים של קובלט ורדיום, מתן תוך ורידי ותוך-חללי של תרופות רדיואקטיביות ועד טיפול גמא מרחוק. טיפול בקרינה מרחוק נע בין הקרנה מקומית של מוקדי גידול בודדים ועד הקרנה של איברי האגן וחלל הבטן; במצבים סטטיים וסיבוביים; שדות פתוחים ועם מיגון של איברים חיוניים. במקרה זה, חשיפה לקרינה שימשה בשילובים ורצפים שונים עם התערבות כירורגית וכימותרפיה בחולים עם תהליכי גידול מקומיים ונרחבים כאחד.

טיפול בקרינה לסרטן השחלות שימש באופן מסורתי כטיפול משלים לחולים עם גידולים שלא הגיבו לכימותרפיה ולחולים עם הישנות לאחר טיפול ראשוני, כולל כימותרפיה וניתוח. טיפול בקרינה עשוי להיות שימושי גם לטיפול פליאטיבי בחולים חשוכי מרפא עם גידולים סימפטומטיים באגן או גרורות מרוחקות.

פרופ' א.א. מיכאנובסקי, PhD ו-OV סלובודניוק. היבטים מודרניים של אבחון וטיפול בסרטן השחלות.