שימוש במלטונין ברפואה אונקולוגית

מלטונין, הורמון של בלוטת האצטרובל, בעל השפעות נוגדות חמצון, אימונומודולטוריות וניקוי רעלים חזקות. מחקרים מהעשורים האחרונים הראו שלמלטונין יש תכונות אונקוסטטיות רבות. מלטונין מעורב בוויסות מחזור התא, אינדוקציה של אפופטוזיס, גירוי התמיינות תאים ועיכוב גרורות. הוכח כי להורמון השפעות מעכבות על פעילות הטלומראז, הובלת חומצה לינולאית, קודמן של המטבוליט המיטוגני 1,3-הידרוקסיאוקטדקדאנואית חומצה, וייצור גורמי גדילה של גידולים. ההשפעה המעכבת של מלטונין על אנגיוגנזה של גידולים מתווכת על ידי דיכוי ביטוי גורם גדילה של האנדותל בכלי הדם, הגורם האנגיוגני הפעיל ביותר. דיכוי תחילת MLT וצמיחה של גידולים תלויי הורמון נחשב כמתווך על ידי ירידה בביטוי של קולטני אסטרוגן ופעילות ארומטאז. פעילות מוגברת של רוצחים טבעיים, המשפרת את המעקב החיסוני, וגירוי ייצור ציטוקינים (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) מעורבים ככל הנראה גם הם בהשפעה האונקוסטטית של ההורמון. ניסויים קליניים מצביעים על מגבלה של תופעות הלוואי של טיפול אנטי-גידולי ושיפור בהישרדות בעת שימוש במלטונין בחולי סרטן. מטרת סקירה זו הייתה לנתח את החוויה של שימוש במלטונין בחולי סרטן שקיבלו הקרנות, כימותרפיה או טיפול פליאטיבי ותומך.

מלטונין ורדיותרפיה

ידוע היטב שרוב הגידולים האנושיים סובלים מחמצון לקוי עקב מגבלות של זרימת דם ודיפוזיה של דם לתוך הגידול, חריגות מבניות ותפקודיות משמעותיות של מיקרו-סירקולציה תוך-גידולית, והתפתחות אנמיה בחולי סרטן. אנמיה יכולה להתפתח כתוצאה מהתהליך האונקולוגי, כמו גם תחת השפעת כימותרפיה והקרנות. חשיבות מניעת אנמיה בחולי סרטן במהלך הקרנות מצוינת. אנמיה, הכרוכה בהיפוקסיה, מובילה לירידה בהישרדות הכוללת וללא הישנות ולמגבלת הבקרה המקומית-אזורית בגידולים שונים, מכיוון שהיא יכולה לתרום לירידה ברגישות של תאי הגידול לקרינה וכימותרפיה. למלטונין יכולה להיות השפעה מיטיבה בחולים עם אנמיה. ההשפעה המנרמלת של מינונים נמוכים של מלטונין על רמת האדומים נצפתה אצל אנשים בריאים, כאשר העלייה הבולטת ביותר במספר האדומים נמצאה אצל אלו שנבדקו עם התכולה ההתחלתית הנמוכה ביותר. בנוסף, למלטונין יש השפעה אנטי-סרוטונרגית, המתבטאת בהגבלת עיכוב זרימת הדם על ידי סרוטונין. זה יכול להוביל לעלייה בזרימת הדם ולשיקום מיקרו-סירקולציה פגומה בסביבת המיקרו של הגידול. שיפור זרימת הדם לגידול תחת פעולת המלטונין אמור לסייע להתגבר על עמידות לקרינה ולהגביר את המוות הנגרם מקרינה של תאי הגידול.

הניסיון הקליני עם מלטונין בטיפולי קרינה מוגבל מאוד, והתוצאות שהתקבלו אינן חד משמעיות. במחקר שלנו, מלטונין במינון של 9 מ"ג מדי יום (3 מ"ג בשעה 14:00 ו-6 מ"ג 30 דקות לפני השינה) מנע את הירידה במספר תאי הדם האדומים הנגרמת על ידי הקרינה, את הירידה ברמת ההמוגלובין ואת הירידה במספר הלימפוציטים המוחלט בחולים עם סרטן רירית הרחם בשלב II-III שקיבלו טיפול קרינה סטנדרטי. בחולים עם סרטן פי הטבעת וסרטן צוואר הרחם שנחשפו לקרינה באגן במינון כולל של 50.4 Gy, השימוש במלטונין בלבד או במלטונין בשילוב עם הורמון פינאלי נוסף, 5-מתוקסיטריפטמין, לא הגביל באופן משמעותי את התפתחות הלימפופניה.

כמו כן הוערכה השפעת המלטונין על יעילות הטיפול בקרינה. במחקר של פ. ליסוני ועמיתיו, שכלל 30 חולים עם גליובלסטומה מולטיפורם, התוצאות הטובות ביותר היו בחולים שקיבלו טיפול בקרינה (60 Gy) בשילוב עם מלטונין (20 מ"ג/יום) בהשוואה לאלו שקיבלו טיפול בקרינה בלבד. שיעור ההישרדות לאחר שנה עם שימוש במלטונין הגיע ל-6/14, בעוד שבקבוצת הביקורת נתון זה היה 1/16 (p < 0.05). מחקריו של פ. ליסוני עודדו את עריכת ניסויי הרפואה הקליניים בשלב II (RTOG), שמטרתם הייתה להשוות את תוצאות הקרנה חלקית כוללת למוח במינון כולל של 30 Gy (קבוצת ביקורת רטרוספקטיבית) והקרנה עם צריכת מלטונין במקביל בחולים עם גידולים מוצקים ששולחים גרורות למוח. החולים חולקו באקראי לקבלת מלטונין (20 מ"ג/יום) בבוקר או בערב. באף אחת מהקבוצות לא היו שונות משמעותית מקבוצת הביקורת הרטרוספקטיבית בשיעורי ההישרדות. ממוצע ההישרדות בקבוצות שקיבלו מלטונין בבוקר ובערב היה 3.4 ו-2.8 חודשים, בהתאמה, בעוד שבקבוצת הביקורת נתון זה היה 4.1 חודשים. המחברים הציעו כי הפער בין תוצאותיהם לנתונים של פ. ליסוני עשוי לנבוע מהבדלים בתכונות הביולוגיות של המלטונין בו נעשה שימוש, הבדלים אישיים בספיגת התרופה בעלת זמינות ביולוגית נמוכה, וכן מהאופי הלא אופטימלי של המינון הנבחר, דבר המצדיק את הצורך לחקור את קשר מינון-אפקט עם מתן פומי של מלטונין.

מלטונין וכימותרפיה

כימותרפיה, הגורמת להשפעות מדכאות חיסון וציטוטוקסיות, משפיעה לרעה על מנגנוני ההגנה הפיזיולוגיים נגד גידולים של חולים, גורמת נזק לאיברים ורקמות בריאים מסוימים, ומחמירה את איכות חייהם של חולים. מחקרים קליניים הראו כי מלטונין מונע או מחליש את התפתחותן של טרומבוציטופניה, דיכוי מח עצם, נוירופתיה, קכקסיה, רעילות לבבית, דלקת פה ואסטניה הנגרמת על ידי כימותרפיה.

מתן מלטונין גם משפר את תגובת הגידול ומגדיל את ההישרדות בחולים המקבלים כימותרפיה. השפעה חיובית של מתן בו-זמני של מלטונין (20 מ"ג/יום לפני השינה) ותרופה ציטוסטטית אירינוטקן (CPT-11) נצפתה במחקר של 30 חולים עם קרצינומה גרורתית של המעי הגס והרקטום עם התקדמות המחלה לאחר טיפול ב-5-פלואורואורציל (5-FU). אף חולים לא השיגו תגובה מלאה של הגידול, בעוד שנצפו תגובות חלקיות ב-2/16 חולים שקיבלו CPT-11 בלבד וב-5/14 חולים שקיבלו CPT-11 ומלטונין. ייצוב המחלה נצפתה ב-5/16 חולים שקיבלו CPT-11 בלבד וב-7/14 חולים שקיבלו מלטונין נוסף. לפיכך, בקרת המחלה בחולים שקיבלו את הטיפול שלהם כלל מלטונין הייתה גבוהה משמעותית מזו שנצפתה בטיפול ב-CPT-11 בלבד (12/14 לעומת 7/16, p < 0.05)].

מחקר מוקדם של פ. ליסוני ציין כי בחולים עם סרטן ריאות מתקדם שאינו מסוג תאים קטנים (NSCLC) שנטלו מלטונין (20 מ"ג מדי יום בערב), ציספלטין ואטופוסיד, שיעור ההישרדות לאחר שנה היה גבוה משמעותית בהשוואה למדד זה בחולים שקיבלו רק כימותרפיה. מחקר מאוחר יותר מצא כי 6% מהחולים במחלה זו שקיבלו טיפול דומה השיגו הישרדות של 5 שנים, בעוד שבקבוצת החולים שקיבלו רק כימותרפיה, ההישרדות לא עלתה על שנתיים.

מחקר אקראי שנערך על ידי פ. ליסוני הדגים את ההשפעה החיובית של מתן מלטונין בו זמנית (20 מ"ג מדי יום) על יעילותם של מספר שילובים כימותרפיים ב-250 חולים עם גידולים מוצקים מתקדמים עם מצב קליני ירוד. שיעור ההישרדות לאחר שנה ורגרסיה אובייקטיבית של הגידול היו גבוהים משמעותית בחולים שקיבלו כימותרפיה ומלטונין בהשוואה לאלו שקיבלו כימותרפיה בלבד.

מחקר שנערך לאחרונה על 150 חולים עם NSCLC גרורתי הראה כי שיעור התגובה לגידול היה גבוה משמעותית בחולים שטופלו בציספלטין וגמציטבין בשילוב עם מלטונין (20 מ"ג/יום בערב) בהשוואה לחולים שקיבלו כימותרפיה בלבד (21/50 לעומת 24/100, p < 0.001). המחברים ציינו כי לחולים עם אמונה רוחנית היה שיעור רגרסיה אובייקטיבית גבוה יותר של הגידול בהשוואה לחולים אחרים שקיבלו כימותרפיה וטיפול במלטונין במקביל (6/8 לעומת 15/42, p < 0.01).

ניסוי אקראי של 370 חולים עם NSCLC גרורתי וגידולים במערכת העיכול העריך את השפעות המלטונין (20 מ"ג/יום דרך הפה בערב) על היעילות והרעילות של מספר שילובים כימותרפיים. חולי NSCLC קיבלו ציספלטין ואטופוסיד או ציספלטין וגמציטבין. חולי סרטן המעי הגס קיבלו אוקסליפלטין ו-5-FU, או CPT-11, או 5-FU וחומצה פולית (FA). חולי סרטן קיבה קיבלו ציספלטין, אפירוביצין, 5-FU ו-FA, או 5-FU ו-FA. נסיגת הגידול הכוללת והישרדות לאחר שנתיים היו גבוהות משמעותית בחולים שטופלו במקביל במלטונין בהשוואה לחולים שקיבלו את השילובים הכימותרפיים בלבד.

תוצאות טיפול משופרות עם מלטונין נצפו במחקר שכלל 100 חולים עם קרצינומה הפטוצלולרית ראשונית מתקדמת שלא ניתנת לכריתה. החולים עברו כימואמבוליזציה עורקית טרנסקטטרית (TACE) בלבד או בשילוב עם מלטונין. שיעורי ההישרדות ל-0.5, 1 ו-2 שנים בקבוצת TACE היו 82%, 54% ו-26%, בהתאמה, בעוד שבקבוצת TACE ומלטונין שיעורים אלה עלו ל-100%, 68% ו-40%, בהתאמה. מלטונין נקשר לעלייה ביכולת כריתה של הגידול. כריתה דו-שלבית בוצעה ב-14% (7/50) מהחולים לאחר TACE בשילוב עם מלטונין ורק ב-4% (2/50) לאחר TACE. בחולים שטופלו ב-TACE ומלטונין נצפתה עלייה ברמות IL-2, דבר המצביע על תרומת התפקוד האימונוסטימולטורי של מלטונין לתגובה הטיפולית המוגברת בקבוצת חולים זו.

תגובת גידול מוגברת נצפתה גם בחולים עם מלנומה גרורתית עם התקדמות המחלה לאחר מתן דקרבזין ואינטרפרון-α. מלטונין שימש בשילוב עם מינונים נמוכים של IL-2 וציספלטין. תגובת גידול אובייקטיבית נצפתה ב-31% (4/13) מהחולים. התייצבות המחלה נצפתה ב-5 חולים.

לפיכך, השימוש במלטונין מסייע להפחית רעילות ולהגביר את יעילותם של משטרי כימותרפיה בחולים עם צורות נוזולוגיות שונות של מחלות אונקולוגיות.

מלטונין בטיפול פליאטיבי

חולים בסרטן מתקדם מאופיינים בתסמינים מרובים. התסמינים הנפוצים ביותר הם כאב, עייפות, חולשה, אנורקסיה, יובש בפה, עצירות וירידה במשקל של יותר מ-10%. מלטונין, בעל פעילויות ביולוגיות כגון נוגד כאבים, נוגד אסתניה ותרומפואטיקה, יכול להיות שימושי בטיפול פליאטיבי בחולי סרטן.

מחקר שנערך על 1440 חולים עם גידולים מוצקים מתקדמים הראה כי שכיחות קכקסיה, אסתניה, טרומבוציטופניה ולימפוציטופניה הייתה נמוכה משמעותית בחולים שקיבלו מלטונין (20 מ"ג/יום דרך הפה בלילה) וטיפול תומך בהשוואה לאלו שקיבלו טיפול תומך בלבד.

ההערכה היא כי ההשפעה המיטיבה של מלטונין בקכקסיה עשויה להיות מתווכת על ידי השפעתו על רמות הציטוקינים הפרו-דלקתיים המעורבים בהתפתחות קכקסיה. מחקר שנערך על 100 חולים עם גידולים מוצקים מתקדמים הראה כי ירידה במשקל של יותר מ-10% הייתה פחות שכיחה באופן משמעותי בחולים שקיבלו טיפול תחזוקתי בשילוב עם מלטונין בהשוואה לאלו שקיבלו טיפול תחזוקתי בלבד. יחד עם זאת, רמת גורם נמק הגידול הייתה נמוכה משמעותית (p < 0.05) בחולים שקיבלו מלטונין.

מלטונין, אפילו בהיעדר יעילות נוגדת גידולים, נחשב כבעל תועלת משמעותית בשיפור השינה בחולות סרטן. חולות סרטן השד שקיבלו מלטונין במשך 4 חודשים לאחר סיום הטיפול נוגד הגידול הראו שיפור באיכות ובמשך השינה בהשוואה לאלו שקיבלו פלצבו.

בחולים עם סרטן מתקדם שלא הגיבו לטיפול סטנדרטי קודם נגד סרטן או שעבורם טיפול זה היה התווית נגד, לטיפול במלטונין הייתה גם השפעה מיטיבה על תגובת הגידול ועל ההישרדות, כפי שהודגם על ידי תוצאות של ניסויים אקראיים ומבוקרים.

במחקר שנערך על 63 חולים עם NSCLC גרורתי שהמחלה התקדמה לאחר כימותרפיה קו ראשון (ציספלטין), טיפול במלטונין (10 מ"ג/יום דרך הפה בשעה 19:00) הביא לייצוב המחלה ולעלייה בהישרדות לאחר שנה בהשוואה לטיפול תחזוקתי בלבד. שיפור בבריאות הכללית נצפה גם בקבוצה שטופלה במלטונין.

בחולים עם גרורות במוח שלא ניתנות לכריתה מגידולים מוצקים, מלטונין (20 מ"ג/יום בשעה 20:00) הגדיל את ההישרדות לאחר שנה, את ההישרדות ללא הישנות ואת ההישרדות הכוללת בהשוואה לחולים שקיבלו טיפול תחזוקתי עם סטרואידים ותרופות נוגדות פרכוסים.

תוצאות חיוביות הושגו בטיפול בחולים עם מלנומה מתקדמת באמצעות מלטונין. במחקר קטן של 30 חולי מלנומה שעברו ניתוח להסרת גרורות לבלוטות הלימפה האזוריות, מלטונין יומי (20 מ"ג/יום דרך הפה בערב) הביא לעלייה בהישרדות ללא הישנות בהשוואה לקבוצת הביקורת.

חולים עם גידולים גרורתיים עמידים לטיפול, בהם השימוש במלטונין הוביל לשליטה במחלה, חוו ירידה מובהקת סטטיסטית במספר תאי T-regulatory מדכאי חיסון, נורמליזציה של קצב הקורטיזול וירידה בהפרשת גורם הגדילה של האנדותל בכלי הדם.

עלייה ביעילות הטיפול בחולים עם סרטן מתקדם נצפתה בעת שימוש במלטונין בשילוב עם IL-2. בחולים אלו, המלטונין הגביר את התכונות האימונוסטימולטוריות של IL-2, והגדיל את מספר הלימפוציטים T, תאי NK, תאי CD25+ ואאוזינופילים. מלטונין הגביר משמעותית את הלימפוציטוזה המושרה על ידי IL-2 בחולים עם גידולים מוצקים גרורתיים. כמו כן, דווח כי מלטונין מסוגל לנטרל את ההשפעה השלילית של מורפין על היעילות הקלינית של IL-2. בחולים עם קרצינומה מתקדמת של תאי כליה המקבלים מורפין כרוני, השימוש במלטונין הגביר את היעילות האנטי-גידולית של אימונותרפיה IL-2, והגדיל משמעותית את הישרדותם של החולים לאחר 3 שנים. כמו כן, ניתן מידע על מגבלות תופעות הלוואי של מלטונין הנגרמות כתוצאה משימוש ב-IL-2. בחולים עם קרצינומה של תאי כליה גרורתיים שקיבלו שלושים ושלושה טיפולים בני 5 ימים של IL-2 במינון של 3 מיליון יחידות בינלאומיות/מ"ר מדי יום ו-MLT (10 מ"ג/יום דרך הפה בשעה 20:00), חלה ירידה בתדירות האירועים של לחץ דם נמוך חמור ותסמיני דיכאון בהשוואה לחולים שקיבלו IL-2 בלבד. בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים עם טרומבוציטופניה מתמשכת שקיבלו IL-2 יחד עם מלטונין, נצפתה נורמליזציה של ספירת טסיות הדם ב-70% מהמקרים. עם IL-2 בלבד, נצפתה ירידה בספירת טסיות הדם הקשורה להרס טסיות דם היקפיות עקב הפעלת מערכת המקרופאגים על ידי IL-2.

בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים מקומית או נרחבים (לא כולל מלנומה וקרצינומה של תאי כליה), השוואה בין IL-2 (3 מיליון יחידות בינלאומיות ליום בשעה 20:00, 6 ימים בשבוע במשך 4 שבועות) לבין IL-2 בתוספת מלטונין (40 מ"ג מדי יום בשעה 20:00, החל מ-7 ימים לפני זריקות IL-2) הראתה רגרסיה אובייקטיבית גבוהה יותר של הגידול בחולים שטופלו ב-IL-2 ומלטונין בהשוואה לאלו שקיבלו IL-2 בלבד (11/41 לעומת 1/39, p < 0.001). קבוצת חולים זו גם הייתה בעלת שיעור הישרדות גבוה יותר לאחר שנה (19/41 לעומת 6/39, p < 0.05).

עלייה בהישרדות לאחר שנה עם טיפול ב-IL-2 (3 מיליון יחידות בינלאומיות ליום, 6 ימים בשבוע למשך 4 שבועות) ומלטונין (40 מ"ג ליום) בהשוואה להישרדות של חולים שקיבלו רק טיפול תחזוקתי נצפתה בחולים עם סרטן המעי הגס והרקטום גרורתי שהתקדמה לאחר טיפול ב-5-FU ו-FC (9/25 לעומת 3/25, p < 0.05).

השוואה בין תוצאות הטיפול הכולל IL-2 (3 מיליון יחידות בינלאומיות ליום למשך 4 שבועות) ומלטונין (40 מ"ג ליום) וטיפול תחזוקתי בוצעה ב-100 חולים עם גידולים מוצקים שעבורם טיפול סטנדרטי נגד גידולים היה התווית נגד. נסיגה חלקית של הגידול נצפתה ב-9/52 (17%) חולים שקיבלו אימונותרפיה ובאף אחד מהחולים שלא קיבל טיפול תחזוקתי. אלו שטופלו ב-IL-2 ומלטונין הציגו גם שיעורי הישרדות גבוהים יותר לאחר שנה (21/52 לעומת 5/48, p < 0.005) ושיפור במצב הכללי (22/52 לעומת 8/48, p < 0.01).

תגובת גידול משופרת והישרדות מוגברת לאחר 3 שנים הודגמו במחקר רחב היקף שכלל 846 חולים עם גידולים מוצקים גרורתיים (NSCLC או גידולים במערכת העיכול) שחולקו באקראי לקבלת טיפול תחזוקתי בלבד, טיפול תחזוקתי ומלטונין (20 מ"ג/יום, דרך הפה בערב), או מלטונין ו-IL-2 (3 מיליון יחב"ל/יום באופן תת עורי, 5 ימים בשבוע למשך 4 שבועות). התוצאות הטובות ביותר נצפו בקבוצה שקיבלה מלטונין ו-IL-2 יחד עם טיפול תחזוקתי.

תוצאות ממחקרים קטנים ולא אקראיים הראו גם את יעילותו של מלטונין בשילוב עם IL-2 בחולים עם גידולים ממאירים מוצקים, המטולוגיים ואנדוקריניים.

ההשפעות המועילות של מלטונין בחולי סרטן שקיבלו טיפול כימותרפי, טיפול באמצעות רדיותרפיה, טיפול תומך או טיפול פליאטיבי אושרו על ידי תוצאות מטא-אנליזות.

לפיכך, מטא-אנליזה של 21 ניסויים קליניים בחינת יעילות טיפול במלטונין עבור חולים עם גידולים מוצקים הראתה ירידה בסיכון היחסי (RR) לתמותה לאחר שנה בממוצע של 37%. נצפה שיפור בהשפעה ביחס לתגובות מלאות וחלקיות של הגידול, כמו גם לייצוב המחלה. ה-RRs היו 2.33 (רווח בר-סמך 95% (CI) = 1.29-4.20), 1.90 (1.43-2.51) ו-1.51 (1.08-2.12), בהתאמה. ניתוח תוצאות הטיפול שבו שולבה השימוש במלטונין עם כימותרפיה הראה ירידה בתמותה לאחר שנה (RR = 0.60; רווח בר-סמך 95% = 0.54-0.67) ועלייה במספר התגובות המלאות והחלקיות וייצוב המחלה. שיעורי הסיכויים המאוגדים היו 2.53 (1.36–4.71), 1.70 (1.37–2.12) ו-1.15 (1.00–1.33), בהתאמה.

לסיכום התוצאות החיוביות שהוצגו של השימוש במלטונין בלבד ובשילוב עם IL-2 בטיפול בחולי סרטן, יש לציין את החשיבות של מחקרים נוספים על הפרעות נוירואנדוקריניות וחיסוניות המעורבות בבקרת גדילה ניאופלסטית, לפיתוח אסטרטגיות שילוב חדשות המשתמשות בתרכובת רב-תפקודית כמו מלטונין, כמו גם הורמוני אצטרובל אחרים, שפעילותם הביולוגית נחקרה הרבה פחות.

דוקטורט ברפואה PP Sorochan, IS Gromakova, דוקטורט ברפואה NE Prokhach, דוקטורט בביולוגיה IA Gromakova, MO Ivanenko. שימוש במלטונין בפרקטיקה האונקולוגית // כתב עת רפואי בינלאומי - מס' 3 - 2012