השימוש במלטונין בסרטן

מלטונין, הורמון של בלוטת האצטרובל, יש נוגדי חמצון רבי עוצמה, immunomodulating ו detoxifying ההשפעות. מחקרים בעשורים האחרונים מצביעים על כך שמלטונין טמון בתכונות רבות של אונקוסטיות. מלטונין מעורב אפנון מחזור התא, אינדוקציה של אפופטוזיס, גירוי של התמיינות תאים, דיכוי של גרורות. הורמון השפעתו המעכבת סימנה נגד פעילות טלומרז, הובלה של חומצה לינולאית, מבשר המטבוליט ייצור 1,3-mitogenic gidroksioktadekadienovoy חומצה גורמים צמיחת הגידול. ההשפעה המעכבת של מלטונין על אנגיוגנזה גידול בתיווך דיכוי ביטוי של גורם גדילה של אנדותל כלי דם, גורם אנגיוגנזה הפעיל ביותר. דיכוי של MLT ייזום וצמיחה של גידולים תלויי הורמון הוא האמין להיות מתווך על ידי ירידה בביטוי של קולטני אסטרוגן פעילות ארומטאז. פעילות מוגברת של תאי הרג טבעי, אשר משפרת את המעקב אימונולוגית, וכן גירוי של ייצור ציטוקינים (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) גם הוא מעורב בבירור את הפעולה של onkostaticheskoe ההורמון. ניסויים קליניים מצביעים על הגבלת תופעות הלוואי של טיפול במניעת גידולים ושיפור הישרדות המלטונין בחולי סרטן. מטרת הסקירה הייתה לנתח את חווית השימוש במלטונין בחולי סרטן שקיבלו קרינה, טיפול כימותרפי או פליאטיבי ותומך.

מלטונין והקרנות

זה ידוע היטב כי רוב גידולים אנושיים הם מחומצן גרוע בשל מגבלות של זלוף דיפוזיה של הדם בגידול, אנומליות מבניות ופונקציונליות משמעותית של microcirculation אינטראסלסטי, ופיתוח של אנמיה בחולי סרטן. אנמיה יכולה להתפתח הן כתוצאה מהתהליך האונקולוגי והן בהשפעת טיפולי הכימותרפיה והקרנות. הם מציינים את החשיבות של מניעת אנמיה בחולי סרטן במהלך הקרנות. אנמיה, שמובילה לחוסר חמצן, מובילה לירידה בהישרדות כללית וחופשית וללא הגבלת שליטה מקומית בגידולים שונים, שכן היא יכולה לתרום להפחתת הרגישות של תאי הגידול לרדיו וכימותרפיה. מלטונין יכול להיות בעל השפעה מועילה בחולים עם אנמיה. השפעות מנרמל של מנות נמוכות של מלטונין על רמת אריתרוציטים צוין אצל אנשים בריאים, עם העלייה הבולטת ביותר במספר תאי הדם האדומים שנמצאו בסקר עם התוכן הראשוני הנמוך ביותר. בנוסף, מלטונין מראה אפקט antiserotonergic, אשר באה לידי ביטוי הגבלת עיכוב של זרימת הדם על ידי סרוטונין. זה יכול להוביל להגברת זרימת הדם ואת ההתאוששות של microcircululation נפגעת microenvironment הגידול. שיפור זרימת הדם לגידול עם הפעולה של מלטונין צריך לעזור להתגבר על הרדיאורסיסטנס ולהגביר את הקרינה הנגרמת מוות של תאים סרטניים.

חוויית השימוש הקליני במלטונין ברדיותרפיה מוגבלת מאוד, והתוצאות הן מעורפלות. במחקר שלנו, השימוש במלטונין במינון יומי של 9 מ"ג (3 מ"ג בשעה 14:00 6 מ"ג לכל 30 דקות לפני השינה) הפריע צמצום המושרה קרינה במספר אריתרוציטים, רמות המוגלובין ליפול ולהפחית את מספרם המוחלט של לימפוציטים בחולים עם סרטן בגוף הרחם בשלב II-III שקיבלו קורס סטנדרטי של הקרנות. בחולים עם סרטן החלחולת וסרטן צוואר רחם שהיו מוקרנים באזור אגן מנה כוללת של 50.4 Gy, רק באמצעות מלטונין או מלטונין בשילוב עם הורמון אצטרובל אחר, 5-methoxytryptamine, הוא לא משמעותי להגביל את הפיתוח של הלימפוציטים.

ההשפעה של מלטונין על היעילות של הקרנות הוערכה גם. המחקר פ ליסוני et al., שכלל 30 מטופלים עם multiforme גליובלסטומה, את התוצאות הטובות ביותר היו בחולים המקבלים טיפול בקרינה (60 Gy) בשילוב עם מלטונין (20 מ"ג / יום), בהשוואה לאלו שקיבלו רק טיפול בקרינה. שיעור ההישרדות השנתי עם מלטונין היה 6/14, ואילו בקבוצת הביקורת זה היה 1/16 (p <0.05). פ ליסוני מגורה ניסויים במחקר קליני בשלב השני RTOG, שמטרתו הייתה להשוות את התוצאות של הקרנה השבר המוח הכולל מנה כוללת של 30 Gy (שליטה רטרוספקטיבי) ועם קרינה במקביל נטילת מלטונין בחולים עם גידולים מוצקים גרורות במוח. החולים חולקו באקראי לקבלת מלטונין (20 מ"ג ליום) בבוקר או בערב. באף אחת מהקבוצות, שיעורי ההישרדות היו שונים באופן משמעותי משליטה רטרוספקטיבית. שיעור ההישרדות הממוצע בקרב הקבוצות שקיבלו מלטונין בבוקר ובערב היה 3.4 ו -2.8 חודשים בהתאמה, בעוד שבפיקוח זה עמד על 4.1 חודשים. המחברים משערים כי ההבדל של התוצאות שלהם עם נתונים פ ליסוני יכול להיות בגלל הבדלים בתכונות הביולוגיות בשימוש הבדלים אישיים מלטונין ספיגה של התרופה שיש זמינות ביולוגית נמוכה להיכשל שנבחרה מנה, המצדיקה את הצורך ללמוד את המינון - אפקט על ידי מתן פומי של מלטונין.

מלטונין וכימותרפיה

לכימותרפיה, הגורמת לתפקוד החיסוני והציטוטוקסי, יש השפעה שלילית על מנגנוני ההגנה האנטי-סרטניים של החולים, גורם נזק לאיברים ולרקמות בריאות מסוימות, ומחמיר את איכות חייהם של החולים. מחקרים קליניים הראו כי המלטונין מונע או מחליש את התפתחותם של תרומבוציטופניה, דיכאון, נוירופתיה, cachexia, cardiotoxicity, stomatitis, אסטוניה].

השימוש במלטונין גם תורם לשיפור התגובה של הגידול ושיפור הישרדות בחולים המקבלים כימותרפיה. ההשפעה החיובית של הממשל סימולטני של מלטונין (20 מ"ג / יום לפני השינה) וכן תרופה cytostatic irinotecan (CPT-11) ציין במחקר שכלל 30 חולים עם קרצינומה גרורתי של המעי הגס עם התקדמות המחלה לאחר טיפול עם 5-fluorouracil (5-FU). תגובת הגידול מלאה נצפתה באף אחד מהחולים, בעוד תגובה חלקית נצפתה ב 2/16 חולים שטופלו CPT-11, וב 5/14 חולים שטופלו CPT-11 ומלטונין. הייצוב של המחלה צוין ב 5/16 חולים שקיבלו CPT-11 בלבד, וב -7 / 14 חולים שקיבלו מלטונין נוסף. לפיכך, השליטה של המחלה בחולים בטיפול אשר הוכנס מלטונין היו גבוהות משמעותית מאשר נצפתה רק בטיפול CPT-11 (12/14 לעומת 7/16, p <0.05)].

בשנת פ ליסוני מוקדם במחקר ציינו כי חולים עם סרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים מתקדמים (NSCLC) שקיבלו מלטונין (20 מ"ג ביום בערב), ציספלטין ו etoposide, ערך שנתית שרידות היה גבוה משמעותית בהשוואה אינדיקטור בחולים שטופלו רק כימותרפיה. מחקר מאוחר יותר מצא כי 6% מהחולים ב nosology זה שקיבלו טיפול דומה השיגו שיעור הישרדות 5 שנים, ואילו בקבוצה כימותרפיה בלבד, ההישרדות לא יעלה על 2 שנים.

במחקר אקראי שנערך על ידי פ 'ליסוני, נמצאה השפעה חיובית של השימוש המלווה במלטונין (20 מ"ג ביום) על היעילות של מספר שילובים כימותרפיים ב -250 חולים עם גידולים מוצקים מתקדמים בעלי מצב קליני ירוד. היקף ההישרדות של שנה אחת וגודל המטרה של רגרסיה של הגידול היו גבוהים משמעותית בקרב חולים שקיבלו כימותרפיה ומלטונין, בהשוואה לאלו שקיבלו כימותרפיה בלבד.

במחקר שנערך לאחרונה מעורבים 150 חולים עם NSCLC מטסטטי, הוא הראה כי מידת התגובה של הגידול היה גבוה משמעותית בחולים שטופלו עם ציספלטין ו gemcitabine בשילוב עם מלטונין (20 מ"ג / יום בשעות הערב), בהשוואה לחולים שקיבלו רק כימותרפיה ( 21/50 לעומת 24/100, p <0.001). המחברים ציינו כי חולים בעלי אמונה רוחנית (אמונה רוחנית), הערך של רגרסיה הגידול המטרה הייתה גבוהה מזו של חולים אחרים שקיבלו כימותרפיה בד בבד עם מלטונין (15/42 לעומת 6/8, p <0.01).

בניסוי אקראי מעורבים 370 חולים עם NSCLC ו גרורות של מערכת העיכול נאמד השפעת מלטונין (20 מ"ג / יום, פומי, ביום בערב) על יעילות ורעילות של שילובים כימותרפיות מספר. חולים עם NSCLC קיבלו cisplatin ו- etoposide או cisplatin ו- gemcitabine. חולים עם סרטן המעי הגס קיבלו oxaliplatin ו- 5-FU, או CPT-11, או 5-FU ו- Folate (FC). חולים עם סרטן הקיבה קיבלו cisplatin, epirubicin, 5-FU ו FC או 5-FU ו FC. סך הכל רגרסיה של גידולים וגודל הישרדות של 2 שנים בחולים עם טיפול מלווה במלטונין היה גבוה משמעותית מאשר בחולים שקיבלו רק שילובים של תרופות כימותרפיות.

שיפור בתוצאות הטיפול עם מלטונין צוין במחקר שכלל 100 חולים עם קרצינומה hepatocellular העיקרית העיקרית. חולים קיבלו רק chemoembolization transcatheter עורקי (TACHE) או בשילוב זה עם מלטונין. ערכים של 0.5; שיעורי הישרדות 1 ו -2 שנים בקבוצת הטיפול ב- TACHE היו 82%, 54% ו -26% בהתאמה, בעוד שבקבוצת TAC ומלטונין, שיעור זה עלה ל -100%, 68% ו -40% בהתאמה. במקרה של מלטונין, נצפתה עליה מוגברת של הגידול. כריתה דו-שלבית בוצעה ב -14% (7/50) חולים לאחר TACHE בשילוב עם מלטונין ורק 4% (2/50) לאחר TACEC. בחולים שטופלו ב- TACHE ובמלטונין, נצפתה עליה ברמות IL-2, דבר המצביע על תרומתה של הפונקציה החיסונית של המלטונין להגברת התגובה הטיפולית בקבוצת החולים.

עלייה בתגובת הגידול נצפתה גם בחולים עם מלנומה גרורתית עם התקדמות המחלה לאחר נטילת dacarbazine ו- interferon a. מלטונין שימש בשילוב עם מינונים נמוכים של IL-2 ו- cisplatin. תגובה אובייקטיבית של הגידול נצפתה בקרב 31% (4/13) חולים. ייצוב המחלה צוין ב -5 חולים.

לפיכך, השימוש במלטונין מסייע להפחית את הרעילות ולהגדיל את היעילות של משטרי כימותרפיה בחולים עם צורות שונות של סרטן.

מלטונין לטיפול פליאטיבי

חולים עם סרטן מתקדם מאופיינים סימפטומים multisymomatic. התסמינים השכיחים ביותר הם כאבים, עייפות, חולשה, אנורקסיה, יובש בפה, עצירות וירידה במשקל של יותר מ -10%. מלטונין, שמראה פעילות ביולוגית כגון אנטי-סרטנית, אנטי-אסתנית, תרומבואופואטית, עשוי להיות יעיל בטיפול הפליאטיבי לחולי סרטן.

במחקר שכלל 1440 חולים עם גידולים מוצקים מתקדמים, מראה כי תדירות תשישות, חולשה, תרומבוציטופניה ו lymphocytopenia נמוך משמעותית בחולים שטופלו במלטונין (20 מ"ג / יום דרך הפה בחושך) וטיפול תומך יותר מאלו שקיבלו טיפול תומך בלבד .

הוא האמין כי ההשפעה החיובית של מלטונין ב cachexia יכול להיות מתווכת על ידי השפעתה על רמות של ציטוקינים פרו דלקתיים המעורבים בפיתוח של cachexia. במחקר שנערך בקרב 100 מטופלים עם גידולים מוצקים נפוצים, נמצא כי ירידה של יותר מ -10% מהמשקל נמצאה פחות משמעותית בחולים שקיבלו טיפול תחליפי בשילוב עם מלטונין, בהשוואה לאלו שקיבלו טיפול תחזוקה בלבד. התוכן של גורם נמק הגידול היה נמוך משמעותית (p <0.05) בחולים שקיבלו מלטונין.

הוא האמין כי melatonin, גם בהעדר יעילות antitumor, יכול להיות בעל תועלת משמעותית, שיפור השינה של חולי סרטן. בחולים עם סרטן שד, שקיבלו מלטונין במשך 4 חודשים לאחר תום הטיפול, נרשם שיפור באיכות ומשך השינה בהשוואה לאלו שקיבלו פלצבו.

חולים עם סרטן מתקדם אינם מגיבים לטיפול אנטי-סרטני סטנדרטי קדם, או מי היה טיפול זה הוא תווית, שימוש במלטונין יש גם השפעה חיובית ביחס תגובת גידול והישרדות, כפי שמעיד התוצאות של מחקרים אקראיים מבוקרים.

במחקר שכלל 63 מטופלים עם NSCLC גרורתי מתקדם על הרקע של כימותרפיה השורה הראשונה (cisplatin), טיפול עם מלטונין (10 מ"ג / יום דרך פה ב 19:00) הביא התייצבות המחלה ולהגדיל הישרדות שנתית לעומת מסומנים במהלך בלבד טיפול תחזוקה. כמו כן חלה שיפור במצב הכללי בקבוצת החולים שקיבלו מלטונין.

חולים עם גידולים מוצקים גרורתי נתיחות בשימוש המוח של מלטונין (20 מ"ג / יום בשעה 20:00) הגדילה של שנה אחת, ללא מחלה והישרדות כוללת לעומת חולים שטופלו בסטרואידים וטיפול תחזוקה פרכוסים.

תוצאות חיוביות התקבלו עם טיפול במלטונין בחולים עם מלנומה מתקדמת. במחקר קטן של 30 חולי מלנומה המופעלים על גרורות בבלוטות לימפה אזוריות, השימוש היומי במלטונין (20 מ"ג ליום בעל פה) הביא לעלייה בהישרדות ללא מחלה בהשוואה לשליטה.

חולים עם גרורות חשוכות שבו השימוש במלטונין הביא לבקרת מחלות, חלו ירידה משמעותית סטטיסטית את כמות תאי T רגולטוריים אימונוסופרסיבי, נורמליזציה של קצב קורטיזול, ירד הפרשת גורם גדילה של אנדותל כלי דם.

עלייה באפקטיביות הטיפול בחולים עם סרטן מתקדם נצפתה עם מלטונין בשילוב עם IL-2. בחולים אלו, המלטונין הפעיל את התכונות החיסונית של IL-2, והגדיל את מספר הלימפוציטים מסוג T, תאי NK, תאי CB25 + ו- eosinophils. מלטונין הגדיל משמעותית את הלימפוציטוזיס ב- IL-2 בחולים עם גידולים מוצקים גרורתיים. הוא דיווח גם כי מלטונין הוא מסוגל לנטרל את ההשפעה השלילית של מורפיום על האפקטיביות הקלינית של IL-2. בחולים עם קרצינומה של תאי הכליה המתקדמים באופן כרוני קיבלו מורפיום, השימוש במלטונין הגביר את היעילות האנטי-סרטנית של טיפול אימונו-אי-2, דבר שהגדיל משמעותית את הישרדותם של 3 שנים בקרב חולים. מידע ניתן גם על המגבלה של תופעות לוואי מלטונין הנגרמת על ידי שימוש IL-2. חולים עם סרטן כליות גרורתי שקבל שלושים ושלושה כמובן 5 ימים של IL-2 במינון של 3 מיליון IU / m2 יומי MLT (10 מ"ג / יום דרך הפה ב 20:00) סמנו ירידה בתדירות של אפיזודות של תת לחץ דם, וסימפטומים דיכאוניים קשים לעומת עם מטופלים שקיבלו רק IL-2. חולים עם גידולים מוצקים נפוצים עם thrombocytopenia מתמשך שקיבלו IL-2 יחד עם מלטונין ב 70% מהמקרים נצפתה נורמליזציה של מספר טסיות. בטיפול ב- IL-2 בלבד, נרשמה ירידה במספר הטסיות הקשורות להשמדת טסיות הפריפריה עקב הפעלת מערכת המקרופאג IL-2.

חולים עם מתקדם מקומי או גידולים מוצקים המשותף (למעט מלנומה וסרטן כליות) משווים את התוצאות של הטיפול של IL-2 (3 מיליון IU / יום בשעה 20:00, 6 ימים / שבוע במשך 4 שבועות) ו- IL-2 בשילוב עם מלטונין (40 מ"ג ביום בשעה 20:00, החל 7 ימים לפני ההזרקה של IL-2) גילה רגרסיה אובייקטיבית גבוהה יותר של הגידול בחולים שטופלו ב- IL-2 ובמלטונין בהשוואה לאלו שקיבלו IL-2 בלבד (11/41 לעומת 1 / 39, p <0.001). באותה קבוצה של חולים, נצפתה הישרדות שנתית גבוהה יותר (19/41 לעומת 6/39, p <0.05).

הגדלת טיפול הישרדות השנתי IL-2 (3 מיליון IU / יום, 6 ימים / שבוע במשך 4 שבועות) ומלטונין (40 מ"ג / יום) לעומת ההישרדות בחולים שקיבלו טיפול תומך בלבד, נצפתה בחולים עם סרטן גרורתי של המעי הגס, לאחר טיפול ב- 5-FU ו- PK (9/25 לעומת 3/25, p <0.05).

השוואה בין תוצאות הטיפול, כולל IL-2 (3 מיליון IU ליום במשך 4 שבועות) ומלטונין (40 מ"ג ליום), וטיפול תחזוקה בוצע ב -100 חולים עם גידולים מוצקים, אשר היו מנוגדים לטיפול סטנדרטי. רגרסיה חלקית של הגידול נצפתה ב -9 / 52 (17%) מהחולים שקיבלו את הטיפול החיסוני, ולא בחולה אחד שקיבל טיפול תומך. IL-2 שטופלו במלטונין הראה גם שיעור גבוה יותר של הישרדות למשך שנה אחת (21/52 לעומת 5/48, p <0.005) ושיפור במצב הכללי (22/52 לעומת 8/48, p <0.01).

תגובת גידול שיפור שיעור הישרדות 3 שנתי הגדלה מוגדרת במשפט בקנה מידה גדולה הכולל 846 מטופלים עם גידולים מוצקים גרורתי (NSCLC או גידולים של מערכת העיכול) באקראי לקבלת טיפול תומך בלבד, טיפול תומך, ומלטונין (20 מ"ג / יום דרך פה ערב) או מלטונין ו IL-2 (3 מיליון IU / יום תת עורית, 5 ימים בשבוע במשך 4 שבועות). התוצאות הטובות ביותר נרשמו בקבוצה שקיבלה יחד עם טיפול במלטונין ו- IL-2.

התוצאות של מחקרים לא אקראיים קטנים הראו גם את יעילות המלטונין בשילוב עם IL-2 בחולים עם ממאירות מוצקות, המטולוגיות ואנדוקריניות.

ההשפעות החיוביות של מלטונין בחולי סרטן שקיבלו טיפול כימותרפי, רדיו, תומך או פליאטיבי, מאושרות על ידי תוצאות המטא-אנליזה.

כך, מטא-אנליזה של 21 ניסויים קליניים באפקטיביות הטיפול במלטונין בחולים עם גידולים מוצקים הראתה ירידה בסיכון היחסי (RR) של תמותה שנתית בשיעור ממוצע של 37%. שיפור האפקט צוין ביחס לתגובות גידולים מוחלטות וחלקיות, כמו גם לייצוב המחלה. ORS היו 2.33 (רווח סמך 95% (CI = 1.29-4.20), 1.90 (1.43-2.51) ו -1.51 (1.08-2.12), בהתאמה. מניתוח התוצאות של הטיפול, שבו השימוש מלטונין בשילוב עם כימותרפיה, הראו ירידה בשיעור התמותה השנתי (RR = 0.60; 95% CI = 0,54-0,67) ולהגדיל את מספר תגובה מלאה או חלקית ומחלה יציבה. PRS הכלליים היו 2.53 (1.36-4.71), 1.70 (1.37-2.12) ו 1.15 (1.00-1.33), בהתאמה.

בהכללת תוצאות חיוביות לראות בשימוש כמו מלטונין, בשילוב עם IL-2 בפועל של הטיפול בחולי הסרטן, יש צורך לציין את החשיבות של נוירואנדוקריניים מחקרים נוספים ופרעות חיסוניות מעורבים בבקרה של צמיחה ממארת, לפיתוח אסטרטגיות משולבות חדשות באמצעות תרכובת polyfunctional כגון מלטונין, וכן הורמונים אחרים של האצטרובלים, שפעילותם הביולוגית נחקרה הרבה פחות.

קנדי. מותק. פ 'סורוצ'ן, א' גרומקובה, קנד. מותק. נ. פרוחך, קנד. ביול. למדעים IA Gromakova, MO O. Ivanenko. יישום של מלטונין בפרקטיקה אונקולוגית // International Medical Journal - 3 - 2012