דלקת כבד כרונית - סיווג

בשנת 1968, דה גרוט ועמיתיו פרסמו סיווג של דלקת כבד כרונית בכתב העת Lancet, שאושר על ידי האגודה האירופית לחקר הכבד. הסיווג מבוסס על זיהוי של וריאנטים מורפולוגיים של דלקת כבד כרונית. המחברים הציעו לזהות את הוריאנטים המורפולוגיים הבאים של דלקת כבד כרונית.

1. דלקת כבד כרונית נמשכת מאופיינת בחדירה בולטת של תאי לימפה (הפטיטיס פורטלית). חדירות אלו אינן חודרות לאונת הכבד ואינן גורמות נזק לשלמות לוחית הגבול (שכבת ההפטוציטים המפרידה בין שדה הפורטל לאונת הכבד). שינויים דיסטרופיים עשויים להופיע בהפטוציטים. ריבוי תאי קופפר והתפתחות של פיברוזיס פורטלי אפשריים.
2. דלקת כבד כרונית אגרסיבית (מאוחר יותר המונח אגרסיבי הוחלף בדלקת כבד אקטיבית מסיבות דאונטולוגיות).

בגרסה זו של דלקת כבד כרונית, חדירת דלקתית לוכדת את דרכי הפורטל ולאחר מכן, הורסת את לוחית הגבול, פולשת לאונה של הכבד, ומופיעה תגובה דלקתית בינונית עד חמורה. בהתאם לכך, הובחנה לאחר מכן דלקת כבד כרונית עם פעילות בינונית וחמורה.

דלקת כבד כרונית עם פעילות בינונית מאופיינת בנמק מוקדי קטן הדרגתי של הפטוציטים בפרנכימה הסמוכה לשדות הפורטל. ככלל, חדירים דלקתיים ונמק הדרגתי חודרים לא מעבר לאמצע האונות.

בדלקת כבד כרונית עם פעילות בולטת, מתפתח נמק פורטו-צנטרלי (המחברים שדות פורטל עם האזור המרכזי של הפטוציטים) ופורטופורטלי (המחברים שדות פורטל סמוכים) רב-אונתי, מגשר. נוצרים כל התנאים המוקדמים לשיבוש הארכיטקטורה של אונות הכבד ולהתפתחות שלאחר מכן של שחמת הכבד.

לאחר מכן, מחברים רבים זיהו את מה שנקרא צורה נמקית של דלקת כבד כרונית.

בשנת 1971, פופר ושארנר הדגימו את קיומה של צורה אונתית של דלקת כבד כרונית. היא מאופיינת בנמקים קטנים באזורים השני או השלישי של האציני וחדירת לימפוציטים תוך-אונתיים, המתבטאים באופן משמעותי יותר מחדירת דרכי הפורטל (דומיננטיות בולטת של נגעים תוך-אונתיים על פני נגעים פורטליים ופרי-פורטליים).

בשנת 1974, באקפולקו (מקסיקו), אומץ סיווג בינלאומי של מחלות כבד כרוניות. סיווג זה שמר על אותו עיקרון מורפולוגי של חלוקת דלקת כבד כרונית לדלקת כבד מתמשכת ודלקת כבד פעילה. עם זאת, נטען כי האטיולוגיה של דלקת כבד כרונית היא היסטוריה של דלקת כבד נגיפית חריפה B או A, גורמים אטיולוגיים אחרים נחשבו כלא מוכחים.

בשנת 1994, הקונגרס העולמי של גסטרואנטרולוגים בלוס אנג'לס אימץ את המלצות קבוצת העבודה הבינלאומית בנושא מינוח וטרמינולוגיה חדשים של דלקת כבד כרונית ושחמת הכבד. מומלץ לכלול את המרכיב האטיולוגי באבחון דלקת כבד כרונית ושחמת הכבד בכל המקרים האפשריים.

מינוח והגדרה של דלקת כבד כרונית
(הקונגרס העולמי לגסטרואנטרולוגיה, לוס אנג'לס, 1994)

1. דלקת כבד כרונית B היא מחלת כבד דלקתית הנגרמת על ידי נגיף הפטיטיס B (HBV) הנמשכת 6 חודשים או יותר ועשויה להוביל לשחמת הכבד או להיות קשורה לשחמת הכבד.

הביטוי המקושר לשחמת הכבד ככל הנראה מתייחס לאפשרויות הבאות:

• דלקת כבד כרונית B מצטרפת לשחמת קיימת של אטיולוגיה אחרת;
• דלקת כבד כרונית B מתרחשת במקביל לשחמת כבד מאותו אופי וקובעת את מידת הפעילות של התהליך.

2. הפטיטיס D כרונית היא מחלת כבד דלקתית הנגרמת על ידי נגיף הפטיטיס D (HDV) בשילוב עם זיהום HBV, נמשכת 6 חודשים או יותר ועשויה להוביל לשחמת הכבד או להיות קשורה לשחמת הכבד.
3. הפטיטיס C כרונית היא מחלת כבד דלקתית הנגרמת על ידי נגיף הפטיטיס C, הנמשכת 6 חודשים או יותר ויכולה להוביל לשחמת הכבד או להיות קשורה לשחמת הכבד.
4. דלקת כבד נגיפית כרונית, שלא צוינה אחרת, היא מחלה דלקתית של הכבד הנמשכת 6 חודשים או יותר ונגרמת על ידי נגיף לא מזוהה או לא ידוע.
5. דלקת כבד אוטואימונית היא דלקת כבד שאינה חולפת, בעיקר סביב פורטלית (בדרך כלל עם היפרגמא גלובולינמיה ונוגדנים עצמיים ברקמות), שברוב המקרים מגיבה לטיפול מדכא חיסון.
6. דלקת כבד כרונית שאינה מסווגת כנגיפית או אוטואימונית היא מחלת כבד דלקתית הנמשכת 6 חודשים או יותר, בעלת מאפיינים של דלקת כבד נגיפית ו/או או אוטואימונית, אך לא ניתן לקבוע בבירור את הגורם האטיולוגי הנגיף או האוטואימוני.
7. דלקת כבד כרונית הנגרמת על ידי תרופות היא מחלת כבד דלקתית הנמשכת 6 חודשים או יותר ונגרמת כתוצאה מתופעת לוואי של תרופה. תופעת הלוואי של התרופה עשויה לנבוע מ:

• השפעה רעילה ישירה של התרופה או המטבוליטים שלה;
• תגובה ייחודית לתרופה או למטבוליט שלה.

8. מחלת כבד הנגרמת על ידי חסר אלפא-2-אנטיטריפסין היא מחלת כבד כרונית הקשורה או נגרמת על ידי הפרעה אוטוזומלית רצסיבית של מטבוליזם חלבונים, המאופיינת בדרך כלל ברמות נמוכות באופן חריג של אלפא-אנטיטריפסין (מעכב אלפא-פרוטאז) בסרום. מחלת הכבד עלולה להוביל או להיות קשורה לדלקת כבד כרונית או שחמת.
9. צירוזיס בילארית ראשונית.
10. כולנגיטיס טרשתית ראשונית.
11. מחלת כבד וילסון-קונובלוב.

מונחים מיושנים ולא מומלץ להשתמש בהם הם:

• דלקת כבד כרונית מתמשכת;
• דלקת כבד כרונית פעילה;
• דלקת כולנגיטיס הרסנית כרונית לא מוגלתית;
• פריכולנגיטיס;
• צירוזיס פורטלית של הכבד;
• שחמת כבד פוסט-נקרוטית;
• שחמת הכבד לאחר הפטיטיס;
• שחמת הכבד של לאנק;
• צירוזיס תזונתית.

ההמלצה לא להשתמש במונחים דלקת כבד כרונית נמשכת, דלקת כבד כרונית פעילה ודלקת כבד אונתית כרונית מוסברת בכך שקטגוריות אלו מייצגות למעשה מערכת להערכת מידת הפעילות של התהליך הדלקתי בכבד. וריאנטים מורפולוגיים של דלקת כבד כרונית מתואמים עם מידת הפעילות שלה.

דסמט, גרבר, הופיאגל, מאנוס ושנייר הציעו בשנת 1995 סיווג של דלקת כבד כרונית, אשר, לדעתם, מאפשר יישום של כל המידע הקליני, האטיולוגי וההיסטולוגי הזמין. הסיווג מחולק לשלושה חלקים עיקריים: אטיולוגיה, מידת הפעילות ושלב המחלה.

המחברים מזהים את הצורות האטיולוגיות הבאות של דלקת כבד כרונית: דלקת כבד B כרונית, דלקת כבד C כרונית, דלקת כבד D כרונית, דלקת כבד אוטואימונית (סוגים 1, 2, 3), דלקת כבד כרונית הנגרמת על ידי תרופות, דלקת כבד כרונית בעלת אטיולוגיה לא ידועה (דלקת כבד קריפטוגנית).

מידת הפעילות של דלקת כבד כרונית נקבעת על ידי חומרתם, ביטוים ועומקם של התהליכים הנמקיים והדלקתיים.

כדי לקבוע את מידת הפעילות של דלקת כבד כרונית, המחברים מציעים להשתמש במדד ההיסטולוגי של קנודל (מדד HAI).

אטיולוגיה של דלקת כבד כרונית

• דלקת כבד כרונית B
• דלקת כבד כרונית D
• דלקת כבד כרונית E
• דלקת כבד כרונית G
• דלקת כבד אוטואימונית
  • סוג 1
  • סוג 2
  • סוג Z
• דלקת כבד הנגרמת על ידי תרופות
• דלקת כבד קריפטוגנית

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

רכיבי מדד הפעילות ההיסטולוגית (Knodell, 1981)

רכיבים	טווח דירוג דיגיטלי
1. נמק פריפורטלי עם או בלי נמק גישור	0-10
2. ניוון תוך-אונתי ונמק מוקדי	0-4
3. נמק פורטלי	0-4
4. פיברוזיס	0-4

פֶּתֶק:

1. מידת הפעילות משתקפת על ידי שלושת המרכיבים הראשונים, הרביעי - שלב התהליך.
2. מדד הפעילות ההיסטולוגית מתקבל על ידי סיכום המספרים עבור שלושת הרכיבים הראשונים.

בהתאם למדד ההיסטולוגי, ניתן להבחין בין 4 דרגות פעילות: מינימליות, קלות, בינוניות, חמורות, וניתן ליצור מתאם עם צורות של דלקת כבד כרונית לפי המינוח הישן.

כדי להעריך את מידת הפעילות של דלקת כבד כרונית, נעשה שימוש גם ברמת ALT בדם ובנתונים קליניים.

• מהלך מתון של התהליך - פעילות ALT פחות מ-3 נורמות.
• מהלך בינוני - פעילות ALT מ-3 עד 10 נורמות.
• מהלך חמור - יותר מ-10 נורמות.

ההערכה של הקורס הקליני מתבצעת על סמך שלוש שיטות עיקריות:

• באמצעות שאלון עם רשימת תסמינים (עייפות, בחילות, כאבי בטן, תיאבון ירוד), המטופל מציין את מידת ההשפעה של תסמינים אלה עליו: אין השפעה (0) או השפעה מועטה (1), השפעה בינונית (2), השפעה די משמעותית (3), השפעה קיצונית (4);
• שימוש בסולם אנלוגי באורך 10 ס"מ, המדורג מ"נעדר" ל"לא חוויתי מצב חמור יותר", שבו המטופל מסמן נקודה המתאימה לחומרת כל תסמין;
• השימוש בסולם קרנופסקי, המבקש מהמטופלים לדרג את הסימפטומים שלהם על סמך האופן שבו הם מתמודדים עם אתגרי חיי היומיום, כלומר מוערכת ההשפעה של תסמיני המחלה על איכות החיים.

שלבי דלקת כבד כרונית

שלבים של דלקת כבד כרונית נבדלים על סמך מידת הביטוי ושכיחות הפיברוזיס והתפתחות שחמת הכבד. בדלקת כבד כרונית, נוצרת רקמה סיבית בתוך וסביב דרכי הפורטל, בשילוב עם תהליך נמק סביב הפורטל. נמק מדורג יכול להתפשט לדרכי הפורטל הסמוכות (מחיצות פורטו-פורטליות) או לחדור לאונות הכבד ולהגיע לוורידים המרכזיים של הכבד (מחיצות פורטו-מרכזיות).

שחמת הכבד מאופיינת בגושים רגנרטיביים פרנכימליים המוקפים במחיצות סיבית, מה שמוביל להפרעות ארכיטקטוניות, זרימת דם לקויה ויתר לחץ דם פורטלי.

לפיכך, בהתחשב בהמלצות הנ"ל של הקונגרס העולמי לגסטרואנטרולוגים בלוס אנג'לס (1994), ובהצעותיהם של דסמט ואחרים (1995), ניתן להציג את הסיווג המודרני של דלקת כבד כרונית כדלקמן:

סמנים סרולוגיים ווריאציות של דלקת כבד כרונית

דלקת כבד כרונית B

• שלב השכפול (דלקת כבד כרונית חיובית ל-HBeAg) - סמנים סרולוגיים: HBeAg, HBcAbIgM, אנטיגנים pre-S, DNA פולימראז, DNA-HBV
• שלב האינטגרציה (דלקת כבד כרונית שלילית ל-HBeAg) - סמנים סרולוגיים: HBsAg, HBcAblgG, HBeAb
• דלקת כבד כרונית שלילית ל-HBeAg עם שכפול נגיפי שמור (וריאנט HBVe מוטנטי) - סמנים סרולוגיים: DNA
  פולימראז, DNA-HBV, HBcAgM, אנטיגנים pre-S, HBeAb

דלקת כבד כרונית D

• סמנים סרולוגיים של שלב השכפול. HDV-RNA, נוגדנים לאנטיגן D IgM ו-IgG

דלקת כבד כרונית C

• סמנים סרולוגיים של שלב השכפול: HCV-RNA, HCVcoreAblgM ו-IgG

דלקת כבד כרונית G

• HGV-PHK

דלקת כבד אוטואימונית (סוג 1)

• נוגדנים לאנטיגנים גרעיניים או לשריר חלק

דלקת כבד אוטואימונית (סוג 2)

• נוגדנים למיקרוזום כבד-כליות מסוג I, המכוונים נגד ציטוכרום P-450 11 D6

דלקת כבד אוטואימונית (סוג 3)

• נוגדנים לאנטיגן כבד מסיס

דלקת כבד הנגרמת על ידי תרופות

• במקרים מסוימים, נוגדנים אנטי-גרעיניים ונוגדנים למיקרוזומים של הכבד והכליות

מידת הפעילות של דלקת כבד כרונית

• דלקת כבד כרונית עם פעילות מינימלית
• דלקת כבד כרונית קלה
• דלקת כבד כרונית בינונית
• דלקת כבד כרונית חמורה

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

דרגת (שלב) הפיברוזיס

• אין פיברוזיס
• ביטוי חלש
• פיברוזיס בינוני
• פיברוזיס חמור
• שַׁחֶמֶת

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]