הפרעה של מנגנון הפעולה של ההורמונים

שינוי תגובות הרקמות כדי הורמון מסוים עשויים להיות קשור ייצור לא תקין של מולקולות הורמון קולטנים או אנזימים חסרים המגיבות גירוי הורמונלי. צורות קליניות Revealed של מחלות אנדוקריניות שבו gormonretseptornogo משמרות אינטראקציה הם הגורם לפתולוגיה (סוכרת lipoatrofichesky, צורות מסוימות של תנגודת לאינסולין, פמיניזציה אשכים, יוצרים תפלים שתנו מרכזיות).

תכונות נפוצות של הפעולה של כל ההורמונים הם שיפור מפל של ההשפעה בתא היעד; הסדרת שיעור התגובות הקיימות, ולא התחלתן של חדשות; ארוך יחסית (מדקה עד יום) שימור ההשפעה של רגולציה עצבית (מהיר - מ אלפיות השנייה לשנייה).

עבור כל ההורמונים, השלב הראשוני של הפעולה הוא לקשור לקולטן סלולרי מסוים המפעיל מפל של תגובות שמובילות לשינוי בכמות או בפעילות של מספר אנזימים, המהווה את התגובה הפיזיולוגית של התא. כל הקולטנים ההורמונליים הם חלבונים שאינם קשורים באופן קוולטאלי להורמונים. מאחר שכל ניסיון של תצוגה מפורטת פחות או יותר של בעיה זו מניח מראש את הצורך בסיקור יסודי של שאלות היסוד של הביוכימיה והביולוגיה המולקולרית, רק סיכום קצר של השאלות הרלוונטיות יינתן כאן.

קודם כל, יש לציין כי ההורמונים עלולים לפגוע בפעילות של הקבוצות הבודדות של תאים (רקמות ואיברים) לא רק על ידי ההשפעה המיוחדת על פעילות תא, אך באופן כללי יותר, מגרים עלייה במספרי תא (אשר לעתים קרובות נקראת אפקט טרופי), כמו גם שינוי זרימת הדם דרך הגוף (הורמון אדרנוקורטיקוטרופי - ACTH, לדוגמה, לא רק מגרה הפרשה ופעילות biosynthetic של תאי קליפת יותרת הכליה, אלא גם מגביר את זרימת הדם בלוטות steroidprodutsiruyuschih).

ברמה של תא בודד, ההורמונים נוטים לשלוט באחד או יותר מהשלבים המהירים להגבלת תגובות מטבוליזם תאיות. כמעט תמיד, שליטה כזו מרמזת על שיפור של סינתזה או הפעלה של חלבונים אנזים ספציפיים. המנגנון הספציפי של השפעה זו תלוי באופי הכימי של ההורמון.

הוא האמין כי הידרופיליות הורמונים (פפטידים או אמינים) לא לחדור לתא. המגע שלהם מוגבל לרצפטורים הנמצאים על פני השטח החיצוניים של קרום התא. אמנם בשנים האחרונות סיפקו ראיות ברורות "הפנמה" הורמונים פפטידים (למשל, אינסולין), מערכת היחסים של תהליך הגיוס של אפקט הורמון ברור. עקדת קולטן הורמון מעורר תהליכי הסדרה intramembrane המובילים החיסול של משטח פנימי ממוקם על קרום התא של היחידה הקטליטית cyclase האנזים adenylate הפעיל. בנוכחות יוני מגנזיום אנזים פעיל ממירה אדנוזין אדנוזין (ATP) כדי monophosphate אדנוזין מחזורית (cAMP). לאחרונה מפעיל אחד או יותר של נוכחי cytosol של תאים של קינאזות חלבון תלוי cAMP המקדמים זירחון של מספר אנזימים כי הוא אחראי ההפעלה שלהם או (לפעמים) האיון, והוא יכול גם לשנות את התצורה ומאפיינים של חלבונים ספציפיים אחרים (לדוגמא, מבנים ממברנה), לפיה סינתזת החלבון עולה ברמת הריבוזומים, תהליכי הטרנסממברנה, וכו 'וכו', כלומר, ההשפעות הסלולריות של ההורמון מופיעות. תפקיד המפתח במפל זה של תגובות הוא שיחק על ידי cAMP, הרמה אשר בתא קובע את עוצמת ההשפעה המתפתחת. אנזים השמיד cAMP תאיים, כלומר, להפיכתו למתחם לא פעיל (5'-AMP), הוא phosphodiesterase. התוכנית לעיל היא המהות של מה שמכונה המושג של המתווך השני, שהוצע לראשונה בשנת 1961. E. V. Sutherland et al. על בסיס ניתוח הפעולה של ההורמונים על הפירוק של הגליקוגן בתאי הכבד. המתווך הראשון הוא ההורמון עצמו, מתאים לתא בחוץ. ההשפעות של כמה תרכובות עשויות להיות קשורות עם רמות ירד מחנה בתא (באמצעות בלימת פעילות cyclase adenylate או עלייה של פעילות phosphodiesterase). יש להדגיש כי cAMP הוא לא רק המתווך השני הידוע עד כה. תפקיד זה גם יכול לבצע נוקלאוטידים מחזורי אחר כגון monophosphate guanosine המחזורי (cGMP), יוני סידן, מטבוליטים phosphatidylinositol ואולי פרוסטגלנדינים שנוצר על ידי הפעולה של ההורמון על פוספוליפידים קרום תא. בכל מקרה, המנגנון החשוב ביותר של הפעולה של המתווכים השני הוא זרחון של חלבונים תאיים.

מנגנון נוסף מונח ביחס לפעולתם של הורמונים ליפופיליים (סטרואידים ותריס), הקולטנים שלהם ממוקמים לא על פני התא אלא בתוך התאים. למרות השאלה איך הורמונים אלה נכנסים לתא כרגע נשאר שנוי במחלוקת, התוכנית הקלאסית מבוססת על החדירה החופשית שלהם כמו תרכובות ליפופיליים. עם זאת, לאחר נכנסים לתוך התא, סטרואידים הורמונים בלוטת התריס מגיעים אל מטרת הפעולה שלהם - גרעין התא - בדרכים שונות. ראשית אינטראקציה עם חלבוני cytosolic (קולטנים) ואת המורכבות ותוצאה - קולטן סטרואידים - translocates לגרעין שם הוא נקשר באופן הפיך למשחק DNA בתור מפעיל גנים ותהליכים תעתיק שינוי. כתוצאה מכך, mRNA ספציפי עולה, אשר משאיר את הגרעין וגורמת סינתזה של חלבונים ספציפיים אנזימים על הריבוזומים (תרגום). הורמוני בלוטת התריס שנכנסים ישירות לכרומטין של גרעין התא מתנהגים בצורה שונה, בעוד שקשר ציטוסולי לא רק שאינו מקדם, אלא גם מעכב את האינטראקציה הגרעינית של ההורמונים האלה. בשנים האחרונות דווח על דמיון בסיסי במנגנוני הפעולה הסלולאריים של הורמוני סטרואידים ותירואידים, וכי פערים אלה בינם לבין עצמם יכולים להיות קשורים לשגיאות בשיטת החקירה.

תשומת לב מיוחדת משולם גם לתפקיד אפשרי של חלבון ספציפי סידן מחייב (relaxodulin) ב אפנון של חילוף החומרים הסלולרי לאחר החשיפה להורמונים. הריכוז של יוני סידן בתוך התא מסדיר פונקציות סלולריות רבות, כוללים חילוף חומרים של נוקלאוטידים המחזורי עצמם, תנועתיות תא אברונים הפרט שלה פְּנִים ו exocytosis, aksonalnyi בחירה נוכחית נוירוטרנסמיטורים. הנוכחות של הציטופלסמה של כמעט כל התאים של קלודודולין מאפשר להניח את תפקידו חיוני בתקנה של פעילויות הסלולר רבים. הנתונים הקיימים מצביעים על כך שרמודיודולין יכול לשחק את תפקיד קולטן יון הסידן, כלומר, אלה לרכוש פעילות פיזיולוגית רק לאחר מחייב אותם עם רגוע (או חלבונים דומים).

ההתנגדות ההורמון תלוי במצב של מורכבות הורמון מורכבים מורכבים או על המסלולים של פעילות שלאחר הקולטן שלה. ההתנגדות הסלולארית להורמונים יכולה להיות תוצאה של שינויים בקולטנים של קרום התא או הפרה של הקשר עם חלבונים תאיים. הפרעות אלה נגרמות על ידי היווצרות של קולטנים חריגים ואנזימים (לעתים קרובות יותר - פתולוגיה מולדת). ההתנגדות הנרכשת קשורה להתרחשות נוגדנים לקולטנים. התנגדות סלקטיבית אפשרית של איברים בודדים ביחס להורמונים בבלוטת התריס. עם התנגדות סלקטיבית של בלוטת יותרת המוח, למשל, יתר פעילות בלוטת התריס ו זפק להתפתח, חוזרת לאחר טיפול כירורגי. ההתנגדות לקורטיזון תוארה לראשונה על ידי A. S. M. Vingerhoeds et al. ב -1976. למרות העלייה בתכולת הקורטיזול בדם, הסימפטומים של מחלת איטנקו-קושינג נעדרו בחולים, יתר לחץ דם והיפוקלמיה צוינו.

במקרים הנדירים של מחלות תורשתיות כוללים pseudohypoparathyreosis קלינית שמגשימה בלוטת יותרת התריס תסמיני המחלה (tetany, היפוקלצמיה, היפרפוספטמיה) ברמות נורמליות בדם או גבוהות של הורמון יותרת התריס.

עמידות לאינסולין היא אחד הקישורים החשובים בפתוגנזה של סוכרת מסוג II. בלב תהליך זה היא הפרה של הכריכה של אינסולין לקולטן ואת העברת האות דרך הממברנה לתוך התא. תפקיד חשוב זה ניתן לקינאז של קולטן האינסולין.

הבסיס להתנגדות לאינסולין הוא ירידה בקליטת גלוקוז על ידי רקמות וכתוצאה מכך היפרגליקמיה, שמובילה להיפרנסולינמיה. אינסולין מוגבר מגביר את ספיגת הגלוקוז על ידי רקמות היקפיות, מפחית את היווצרות הגלוקוז על ידי הכבד, אשר יכול להוביל גלוקוז נורמלי בדם. עם ירידה בתפקוד תאי הבטא של הלבלב, סובלנות גלוקוז נפגעת, סוכרת מתפתחת.

כפי שהתברר, בשנים האחרונות, תנגודת לאינסולין בשילוב עם היפרליפידמיה, יתר לחץ דם הוא גורם חשוב בהיווצרות לא סוכרת בלבד, אלא גם מחלות רבות אחרות, כגון טרשת עורקים, יתר לחץ דם, השמנת יתר. זה הצביע לראשונה על ידי י 'רייבן [סוכרת - 1988, 37-P. 1595-1607] וקרא לסימפטום זה תסמונת מטבולית מורכבת "X".

הפרעות אנדוקריניות-מטבוליות מורכבות ברקמות יכולות להיות תלויות בתהליכים מקומיים.

הורמונים סלולריים ומעבירים נוירוטרנסמיטריים פעלו תחילה כגורמי רקמה, חומרים הממריצים את צמיחת התאים, תנועתם בחלל, התחזקות או האטה של תהליכים ביוכימיים ופיזיולוגיים מסוימים בגוף. רק לאחר היווצרות בלוטות אנדוקריניות הופיע תקנה הורמונלית דקה. הורמונים רבים של יונקים הם גם גורמי רקמות. לפיכך, אינסולין גלוקגון לפעול באופן מקומי כגורם רקמות על תאים בתוך האיים. כתוצאה מכך, מערכת הרגולציה ההורמונלית בתנאים מסוימים משחקת תפקיד מוביל בתהליכים של פעילות חיונית כדי לשמור על הומאוסטזיס בגוף ברמה נורמלית.

בשנת 1968, פתולוג אנגלית הגדול histochemists א פירס היה תאוריה מתקדמת על קיומו של גוף של מערכת המקצועית ביותר נוירואנדוקריניים תא, התכונה העיקרית הנה היכולת הספציפית של תאים המרכיבים אותה לפתח אמינים ביוגניים והורמוני פוליפפטיד (APUD-מערכת). התאים הנכנסים למערכת ה- APUD נקראו אפודוציטים. מטבעו של הפונקציה ביולוגית מערכת חומר פעילה ניתן לחלק לשתי קבוצות: (. הסרוטונין, קטכולאמינים ואח) תרכובת של פועלי פונקציות ספציפיות מסוימות בהחלט (אינסולין, גלוקגון, ACTH, הורמון גדילה, מלטונין, וכו '), ותרכובות עם פונקציות מרובות.

חומרים אלה מיוצרים כמעט בכל האיברים. Apodocytes לפעול ברמת הרקמה כמו הרגולטורים של הומאוסטזיס ושליטה תהליכים מטבוליים. כתוצאה מכך, עם הפתולוגיה (הופעה של הפלה באיברים מסוימים), את הסימפטומים של המחלה האנדוקרינית, המקביל לפרופיל של הורמונים מופרשים, לפתח. אבחון עם חישוק הוא אתגר משמעותי והוא מבוסס על הגדרה כללית של הורמוני הדם.

מדידת ריכוז ההורמונים בדם ובשתן היא האמצעי החשוב ביותר להערכת תפקודים אנדוקריניים. ניתוחי שתן הם במקרים מעשיים יותר, אך רמת ההורמונים בדם משקפת בצורה מדויקת יותר את קצב הפרשתם. ישנן שיטות ביולוגיות, כימיות וקרבונטציה לקביעת הורמונים. השיטות הביולוגיות, ככלל, הן עתירות עבודה וספציפיות. אותם חסרונות מובנים בשיטות כימיות רבות. הנפוצה ביותר הן שיטות קרבונטציה המבוססת על עקירה של הורמון שכותרתו מאג"ח ספציפי עם חלבונים המוביל, קולטנים או נוגדנים על ידי הורמון טבעי הכלול המדגם ניתח. עם זאת, הגדרות אלה משקפות רק את התכונות הפיזיקליות-כימיות או האנטיגניות של ההורמונים, ולא את הפעילות הביולוגית שלהן, שאינה תמיד חופפת. במספר מקרים, קביעת ההורמונים מתבצעת בתנאים של עומסים ספציפיים, המאפשרת להעריך את יכולות השמירה של בלוטה מסוימת או את הבטיחות של מנגנוני משוב. תנאי הכרחי ללימוד ההורמון צריך להיות הידע של המקצבים הפיזיולוגיים של הפרשתו. עיקרון חשוב בהערכת תוכן ההורמון הוא קביעת בו זמנית של פרמטר מוסדר (לדוגמה, אינסולין וגליקמיה). במקרים אחרים, רמת ההורמון מושווית עם התוכן של הרגולטור הפיזיולוגי שלה (למשל, בקביעת thyroxine ו thyrotropic הורמון - TSH). זה תורם לאבחון דיפרנציאלי של תנאים פתולוגיים קרובים (היפותירואידיזם ראשוני ומשני).

שיטות אבחון מודרניות מאפשרות לא רק לזהות מחלות אנדוקריניות, אלא גם לקבוע את הקשר העיקרי של הפתוגנזה שלה, וכתוצאה מכך את מקורות היווצרות הפתולוגיה האנדוקרינית.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]