שיבוש מנגנון הפעולה של הורמונים

שינויים בתגובות הרקמות להורמון מסוים עשויים להיות קשורים לייצור של מולקולה הורמונלית לא תקינה, מחסור בקולטנים או אנזימים המגיבים לגירוי הורמונלי. זוהו צורות קליניות של מחלות אנדוקריניות שבהן שינויים באינטראקציות בין הורמונים לקולטנים הם הגורם לפתולוגיה (סוכרת ליפואטרופית, צורות מסוימות של עמידות לאינסולין, פמיניזציה של האשכים, סוכרת נוירוגנית תפלה).

מאפיינים נפוצים של פעולתם של כל הורמונים הם הגברה מדורג של ההשפעה בתא המטרה; ויסות מהירות התגובות הקיימות, ולא ייזום חדשות; שימור ארוך טווח יחסית (מדקה עד יום) של השפעת הרגולציה העצבית (מהירה - ממילישנייה לשנייה).

עבור כל ההורמונים, שלב הפעולה הראשוני הוא קשירה לקולטן תאי ספציפי, אשר מתחיל רצף של תגובות המובילות לשינויים בכמות או בפעילות של מספר אנזימים, היוצרים את התגובה הפיזיולוגית של התא. כל קולטני ההורמונים הם חלבונים הקושרים הורמונים באופן לא קוולנטי. מאחר וכל ניסיון להציג בעיה זו בפירוט כלשהו דורש כיסוי יסודי של הסוגיות הבסיסיות של ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, יינתן כאן רק סיכום קצר של הסוגיות הרלוונטיות.

ראשית, יש לציין כי הורמונים מסוגלים להשפיע על תפקודן של קבוצות תאים בודדות (רקמות ואיברים) לא רק באמצעות השפעה מיוחדת על הפעילות התאית, אלא גם באופן כללי יותר, על ידי גירוי עלייה במספר התאים (המכונה לעתים קרובות האפקט הטרופי), כמו גם שינוי זרימת הדם דרך האיבר (הורמון אדרנוקורטיקוטרופי - ACTH, למשל, לא רק מגרה את הפעילות הביוסינתטית וההפרשה של תאי קליפת האדרנל, אלא גם מגביר את זרימת הדם בבלוטות המייצרות סטרואידים).

ברמת התא הבודד, הורמונים בדרך כלל שולטים על שלב אחד או יותר המגבילים את קצב התגובות המטבוליות התאיות. כמעט תמיד, בקרה כזו כרוכה בסינתזה מוגברת או בהפעלה של אנזימי חלבון ספציפיים. המנגנון הספציפי של השפעה זו תלוי באופי הכימי של ההורמון.

מאמינים כי הורמונים הידרופיליים (פפטיד או אמין) אינם חודרים לתא. המגע שלהם מוגבל לקולטנים הממוקמים על פני השטח החיצוניים של קרום התא. למרות שבשנים האחרונות התקבלו ראיות משכנעות ל"הפנמה" של הורמוני פפטיד (בפרט, אינסולין), הקשר בין תהליך זה לבין גרימת ההשפעה ההורמונלית נותר לא ברור. קשירת ההורמון לקולטן יוזמת סדרה של תהליכים תוך-ממברנליים המובילים לפירוק היחידה הקטליטית הפעילה מהאנזים אדנילט ציקלאז הממוקם על פני השטח הפנימיים של קרום התא. בנוכחות יוני מגנזיום, האנזים הפעיל ממיר אדנוזין טריפוספט (ATP) לאדנוזין מונופוספט מחזורי (cAMP). האחרון מפעיל קינאז חלבון אחד או יותר תלויי-cAMP הנמצאים בציטוזול התא, אשר מקדמים את הזרחון של מספר אנזימים, מה שגורם להפעלתם או (לפעמים) להשבתתם, ויכול גם לשנות את התצורה והתכונות של חלבונים ספציפיים אחרים (לדוגמה, חלבונים מבניים וממברניים), וכתוצאה מכך סינתזת החלבון ברמת הריבוזום משופרת, תהליכי העברה טרנסממברנליים משתנים וכו', כלומר, ההשפעות התאיות של ההורמון מתבטאות. את התפקיד המרכזי במפל תגובות זה ממלא cAMP, שרמתו בתא קובעת את עוצמת ההשפעה המתפתחת. האנזים ההורס cAMP תוך-תאי, כלומר ממיר אותו לתרכובת לא פעילה (5'-AMP), הוא פוספודיאסטראז. התוכנית לעיל היא מהותה של מה שנקרא תפיסת השליח השני, שהוצעה לראשונה בשנת 1961 על ידי EV Sutherland ואחרים. בהתבסס על ניתוח השפעת ההורמונים על פירוק הגליקוגן בתאי הכבד. השליח הראשון נחשב להורמון עצמו, המתקרב לתא מבחוץ. ההשפעות של חלק מהתרכובות עשויות להיות קשורות גם לירידה ברמת ה-cAMP בתא (באמצעות עיכוב פעילות אדנילט ציקלאז או עלייה בפעילות פוספודיאסטראז). יש להדגיש כי cAMP אינו השליח השני היחיד הידוע עד כה. תפקיד זה יכול להיות ממלא גם נוקלאוטידים מחזוריים אחרים, כגון גואנוזין מונופוספט מחזורי (cGMP), יוני סידן, מטבוליטים של פוספטידילינוזיטול, ואולי גם פרוסטגלנדינים הנוצרים כתוצאה מפעולת ההורמון על הפוספוליפידים של קרום התא. בכל מקרה, מנגנון הפעולה החשוב ביותר של שליחים שניים הוא זרחון של חלבונים תוך תאיים.

מנגנון נוסף משוער לפעולתם של הורמונים ליפופיליים (סטרואידים ובלוטת התריס), אשר קולטניהם ממוקמים לא על פני התא, אלא בתוך התאים. למרות ששאלת שיטות חדירת הורמונים אלה לתא נותרה שנויה במחלוקת כיום, הסכימה הקלאסית מבוססת על חדירתם החופשית כתרכובות ליפופיליות. עם זאת, לאחר שהורמונים סטרואידים ובלוטת התריס מגיעים למושא פעולתם - גרעין התא - בדרכים שונות. הראשונים מקיימים אינטראקציה עם חלבונים ציטוזוליים (קולטנים), והקומפלקס שנוצר - קולטן סטרואידים - מועבר לגרעין, שם הוא נקשר באופן הפיך ל-DNA, פועל כמפעיל גנים ומשנה תהליכי שעתוק. כתוצאה מכך, מופיע mRNA ספציפי, אשר יוצא מהגרעין וגורם לסינתזה של חלבונים ואנזימים ספציפיים על ריבוזומים (תרגום). הורמוני בלוטת התריס הנכנסים לתא מתנהגים בצורה שונה, נקשרים ישירות לכרומטין של גרעין התא, בעוד שקשירה ציטוזולית לא רק שאינה מקדמת, אלא אף מעכבת את האינטראקציה הגרעינית של הורמונים אלה. בשנים האחרונות הופיעו נתונים על הדמיון הבסיסי בין מנגנוני הפעולה התאיים של הורמוני סטרואידים והורמוני בלוטת התריס, וכי הפערים המתוארים ביניהם עשויים להיות קשורים לטעויות במתודולוגיית המחקר.

תשומת לב מיוחדת מוקדשת גם לתפקיד האפשרי של חלבון ספציפי הקושר סידן (קלמודולין) בוויסות חילוף החומרים התאי לאחר חשיפה להורמונים. ריכוז יוני הסידן בתא מווסת תפקודים תאיים רבים, כולל חילוף החומרים של נוקלאוטידים מחזוריים עצמם, ניידות התא והאברונלים הבודדים שלו, אנדו- ואקסוציטוזה, זרימה אקסונלית ושחרור נוירוטרנסמיטרים. נוכחותו של קלמודולין בציטופלזמה של כמעט כל התאים מרמזת על תפקידו המשמעותי בוויסות פעילויות תאיות רבות. נתונים זמינים מצביעים על כך שקלמודולין עשוי לפעול כקולטן יוני סידן, כלומר האחרונים רוכשים פעילות פיזיולוגית רק לאחר קשירה לקלמודולין (או חלבונים דומים).

עמידות להורמון תלויה במצב הקומפלקס הקולקטיבי הורמונלי-קולטן או במסלולי פעולתו לאחר הקולטן. עמידות תאית להורמונים יכולה להיגרם כתוצאה משינויים בקולטני קרום התא או שיבוש הקשר עם חלבונים תוך תאיים. הפרעות אלו נגרמות כתוצאה מהיווצרות קולטנים ואנזימים לא תקינים (בדרך כלל פתולוגיה מולדת). עמידות נרכשת קשורה להתפתחות נוגדנים לקולטנים. עמידות סלקטיבית של איברים בודדים להורמוני בלוטת התריס אפשרית. עם עמידות סלקטיבית של בלוטת יותרת המוח, למשל, מתפתחת היפרפעילוזיס של בלוטת התריס וזפק, החוזרים לאחר טיפול כירורגי. עמידות לקורטיזון תוארה לראשונה על ידי ASM Vingerhoeds ואחרים בשנת 1976. למרות התכולה המוגברת של קורטיזול בדם, לחולים לא היו תסמינים של מחלת איצנקו-קושינג, יתר לחץ דם והיפוקלמיה נצפו.

מחלות תורשתיות נדירות כוללות מקרים של פסאודו-היפופאראתירואידיזם, המתבטאת קלינית בסימנים של אי ספיקה של בלוטת יותרת התריס (טטניה, היפוקלצמיה, היפרפוספטמיה) עם רמות גבוהות או תקינות של הורמון יותרת התריס בדם.

עמידות לאינסולין היא אחת החוליות החשובות בפתוגנזה של סוכרת מסוג II. תהליך זה מבוסס על שיבוש קשירת האינסולין לקולטן והעברת האותות דרך הממברנה לתא. קינאז קולטן האינסולין ממלא תפקיד משמעותי בכך.

עמידות לאינסולין מבוססת על ירידה בספיגת גלוקוז על ידי רקמות, וכתוצאה מכך, היפרגליקמיה, המובילה להיפר-אינסולינמיה. רמות אינסולין מוגברות מגבירות את ספיגת הגלוקוז על ידי רקמות פריפריאליות, מפחיתות את ייצור הגלוקוז על ידי הכבד, מה שיכול להוביל לרמות גלוקוז תקינות בדם. כאשר תפקוד תאי הבטא של הלבלב יורד, הסבילות לגלוקוז נפגעת, ומתפתחת סוכרת.

כפי שהתברר בשנים האחרונות, עמידות לאינסולין בשילוב עם היפרליפידמיה ויתר לחץ דם עורקי היא גורם חשוב בפתוגנזה לא רק של סוכרת, אלא גם של מחלות רבות אחרות, כגון טרשת עורקים, יתר לחץ דם והשמנת יתר. הדבר צוין לראשונה על ידי י. ריבן [סוכרת - 1988, 37-P. 1595-1607] והוא כינה את התסמונת המטבולית המורכבת הזו "X".

הפרעות אנדוקריניות-מטבוליות מורכבות ברקמות עשויות להיות תלויות בתהליכים מקומיים.

הורמונים תאיים ומוליכים עצביים פעלו בתחילה כגורמי רקמה, חומרים הממריצים צמיחת תאים, תנועתם במרחב, מחזקים או מאטים תהליכים ביוכימיים ופיזיולוגיים מסוימים בגוף. רק לאחר היווצרות בלוטות אנדוקריניות נוצר ויסות הורמונלי עדין. הורמונים רבים של יונקים הם גם גורמי רקמה. לפיכך, אינסולין וגלוקגון פועלים באופן מקומי כגורמי רקמה על תאים בתוך איי הרחם. כתוצאה מכך, מערכת הוויסות ההורמונלית בתנאים מסוימים ממלאת תפקיד מוביל בתהליכי החיים כדי לשמור על הומאוסטזיס בגוף ברמה תקינה.

בשנת 1968, הציג הפתולוג וההיסטוכימאי האנגלי הבולט א. פירס תיאוריה על קיומה בגוף של מערכת תאית נוירואנדוקרינית מיוחדת ומאורגנת מאוד, שתכונתה הספציפית העיקרית היא יכולתם של התאים המרכיבים אותה לייצר אמינים ביוגניים והורמוני פוליפפטיד (מערכת APUD). התאים הכלולים במערכת APUD נקראים אפודוציטים. מטבעם, ניתן לחלק את החומרים הפעילים ביולוגית של המערכת לשתי קבוצות: תרכובות המבצעות פונקציות ספציפיות מוגדרות בקפדנות (אינסולין, גלוקגון, ACTH, STH, מלטונין וכו'), ותרכובות בעלות מגוון פונקציות (סרוטונין, קטכולאמינים וכו').

חומרים אלה מיוצרים כמעט בכל האיברים. אפודוציטים פועלים כווסתים של הומאוסטזיס ברמת הרקמה ושולטים בתהליכים מטבוליים. כתוצאה מכך, במקרה של פתולוגיה (אפודומות המופיעות באיברים מסוימים), מתפתחים תסמינים של מחלה אנדוקרינית, התואמים לפרופיל ההורמונים המופרשים. אבחון אפודומות מציג קשיים משמעותיים ומתבסס בדרך כלל על קביעת תכולת ההורמונים בדם.

מדידת ריכוזי הורמונים בדם ובשתן היא האמצעי החשוב ביותר להערכת תפקודים אנדוקריניים. בדיקות שתן הן פרקטיות יותר במקרים מסוימים, אך רמת ההורמונים בדם משקפת בצורה מדויקת יותר את קצב הפרשתם. ישנן שיטות ביולוגיות, כימיות ושיטות רוויה לקביעת הורמונים. שיטות ביולוגיות הן בדרך כלל עתירות עבודה ובעלות ספציפיות נמוכה. אותם חסרונות טמונים בשיטות כימיות רבות. הנפוצות ביותר הן שיטות רוויה המבוססות על עקירה של ההורמון המסומן מקשר ספציפי עם חלבוני נשאים, קולטנים או נוגדנים על ידי ההורמון הטבעי הכלול בדגימה המנותחת. עם זאת, קביעות כאלה משקפות רק את התכונות הפיזיקוכימיות או האנטיגניות של ההורמונים, ולא את הפעילות הביולוגית שלהם, שלא תמיד תואמת. במקרים מסוימים, קביעות הורמונים מתבצעות תחת עומסים ספציפיים, המאפשרים לנו להעריך את קיבולת הרזרבה של בלוטה מסוימת או את שלמות מנגנוני המשוב. תנאי מוקדם לחקר הורמון הוא ידע על המקצבים הפיזיולוגיים של הפרשתו. עיקרון חשוב של הערכת תכולת ההורמונים הוא קביעה סימולטנית של הפרמטר המווסת (לדוגמה, אינסולין וגליקמיה). במקרים אחרים, רמת ההורמון מושווית לתכולת הרגולטור הפיזיולוגי שלו (לדוגמה, בעת קביעת תירוקסין והורמון מגרה בלוטת התריס - TSH). זה מקל על אבחון דיפרנציאלי של מצבים פתולוגיים קשורים זה לזה (היפותירואידיזם ראשוני ומשני).

שיטות אבחון מודרניות מאפשרות לא רק לזהות מחלה אנדוקרינית, אלא גם לקבוע את החוליה העיקרית בפתוגנזה שלה, וכתוצאה מכך, את מקורות היווצרות הפתולוגיה האנדוקרינית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]