גידול בבלוטות הרוק

נתונים אפידמיולוגיים וסטטיסטיים בנוגע למחלה כמו גידול בבלוטות הרוק לא נרשמו עד לאחרונה. הסיבות העיקריות לעובדה זו היו: היעדר רישומים סטטיסטיים נפרדים; קשר עם גידולים ממאירים אחרים במערכת העיכול העליונה, כמו גם טעויות סטטיסטיות, הבדלים דמוגרפיים וגורמים מקומיים אחרים.

לפיכך, על פי נתונים מאוחדים של אוניברסיטת אוקספורד, בשנים 1963-1980, גידולי בלוטות הרוק התרחשו בשכיחות של 0.4 עד 13.5 לכל 100,000 תושבים באוגנדה, מלאיה, מלאווי, סקוטלנד וגרינלנד. גידולי בלוטות הרוק הממאירים נעים בין 0.4 ל-2.6 לכל 100,000 תושבים. בארה"ב, גידולי בלוטות הרוק הממאירים מהווים עד 6% מכלל מקרי סרטן הראש והצוואר ועד 0.3% מכלל הגידולים הממאירים.

הצורה המורפולוגית העיקרית בקרב גידולים שפירים היא גידול שפיר של בלוטת הרוק - אדנומה פלאומורפית (85.3%), כאשר 86% מהאדנומות הפלאומורפיות ממוקמות בבלוטה הקטנה, 6% - בבלוטה התת-לסתית, 0.1% - בבלוטה התת-לשונית, 7.8% - בבלוטות הקטנות. במקום השני בשכיחות תופסת אדנולימפומה (9.2%), חלקן של סוגי אדנומות מורפולוגיים אחרים מהווה 5.5%. בקרב קרצינומות, התפקיד העיקרי שייך לאדנואיד ציסטי (33.3%), כאשר 59.4% מתפתחים בבלוטה הקטנה, 29% - בבלוטה התת-לסתית, 10% - בבלוטה התת-לשונית, ו-1.6% - בבלוטה התת-לשונית.

על פי הרישום הלאומי לסרטן בארה"ב, גידולים ממאירים של בלוטת הרוק מהווים 6 מקרים לכל 1,000,000 תושבים.

מה גורם לגידולים בבלוטות הרוק?

הגורמים לגידולים בבלוטות הרוק אינם ידועים, אולם כמו בגידולים אחרים, נלקח בחשבון תפקידם של גורמים סביבתיים מזיקים ואנומליות גנטיות. גידולים בבלוטות הרוק קשורים כיום למחלות דלקתיות, גורמים עיכוליים, הפרעות הורמונליות וגנטיות. קיימים נתונים על תפקידה של דלקת רוק מגפתית, זוהו גורמים המאשרים את העברת השינויים התורשתיים בפרנכימה של בלוטת הרוק, כמו גם שינויים בתהליך העובר.

בין הגורמים הסביבתיים המזיקים המשפיעים על גידולי בלוטות הרוק, חשיפה לקרינה במינון גבוה משחקת תפקיד ידוע. בדיקות רנטגן תכופות, טיפול ביוד רדיואקטיבי וקרינה אולטרה סגולה מוגזמת משפיעות לרעה. השפעת הקרינה נחקרה בקרב תושבי הירושימה ונגסקי 13-25 שנים לאחר הפיצוץ האטומי. נצפתה שכיחות גבוהה יותר של גידולים שפירים וממאירים בבלוטות הרוק באוכלוסייה זו, במיוחד כמו קרצינומה מוקואפידרמואידית. מחקרים שנערכו כדי לחקור את הגורמים ללימפואפיתליומה הראו כי 11.4% מהחולים נחשפו בעבר לקרינה, וב-9.8% מהחולים, הגידול בבלוטות הרוק היה בתוך שדה הקרינה. מחברים רבים מצביעים על הסיכון הפוטנציאלי של קרינה אולטרה סגולה. עלייה בשכיחות גידולי בלוטות הרוק נצפתה בקרב אנשים שקיבלו בעבר קרינה מייננת עבור גידולי ראש וצוואר שונים, כולל בילדות עבור דרמטומיקוזיס של הראש, ובקרב אנשים שטופלו ביוד רדיואקטיבי עבור היפר-תירואידיזם. בדיקות רנטגן תכופות של איברי הראש והצוואר תורמות גם הן להתפתחות גידולים.

וירוסים

הדיווחים הנוגעים לתפקידם של וירוסים אונקוגניים מעידים באופן משכנע רק על תפקידו של וירוס אפשטיין-בר. נחקר גם תפקידו של ציטומגלווירוס ונגיף הרפס אנושי. בגידולים עם סטרומה לימפואידית, קיים מתאם בין כמות וירוס אפשטיין-בר לבין קרצינומה לא מובחנת של האף והלוע. יחס זה נרשם בקרב תושבי צפון אמריקה, גרינלנד ודרום סין. לקרצינומה לימפופיתלית ולקרצינומה לא מובחנת של בלוטות הרוק באוכלוסיות אלו היו קשרים פתוגניים דומים עם וירוס אפשטיין-בר. פעולת הווירוס מורכבת בהחדרת תוצר פעילותו החיונית (אונקופרוטאין) לתאי האפיתל הנאופלסטיים של גידולים אלו. התדירות הגבוהה של גידולים אלו באסקימוסים ובדרום סינים היא תוצאה של עלייה בפוטנציאל האונקוגני של הווירוס או רגישות גנטית. אושר גם הקשר בין קרצינומה לא מובחנת של הפרוטיד לבין הווירוס בחולים לבנים. אושרו גם נתונים על השפעת הווירוס על שכיחות גידולים שפירים. תחת השפעת הנגיף, מתרחשים שינויים בתאי האפיתל של בלוטות הרוק בצורה של ריבוי לימפופיתליאלי ושינויים דלקתיים, במיוחד בתאי צינור ולימפוציטים מסוג B. גידולים בבלוטות הרוק, ובמיוחד אדנולימפומה, המאופיינת בריבוי לימפופיתליאלי, מתפתחים כתוצאה מהנגיף. ב-87% מהמקרים של אדנולימפומות מרובות או דו-צדדיות, הגנום המותאם של נגיף אפשטיין-בר נמצא בציטופלזמה של תאים אוקסיפיליים ניאופלסטיים, בהשוואה לאדנולימפומה בודדת, שבה זוהה גנום הנגיף ב-17% מהמקרים (גנום נגיף אפשטיין-בר זוהה בציטופלזמה של תאים צינוריים של אדנולימפומות דו-צדדיות ב-75% מהמקרים, ב-33% מהמקרים של אדנולימפומות בודדות, וכמות קטנה נמצאה בתאים אצינריים). אדנולימפומות משולבות לעיתים קרובות עם מחלות אוטואימוניות מסוימות המובילות להתפתחות זיהום ולמצב של דיכאון חיסוני. מחקרים מראים רמה גבוהה של נוגדנים מסוג O לאנטיגנים הקפסידיים והמוקדמים של נגיף אפשטיין-בר; הקשר בין אנטיגני H1-A-DR6 הוא גם בעל משמעות סטטיסטית. ידועה שכיחות משמעותית של זיהום הנגרם על ידי הנגיף באוכלוסייה הסינית עם שכיחות גבוהה של לימפואפיתליומות אפשטיין-בר (25% בקרב גידולים של בלוטת הפרוטיד). הנתונים שהוצגו מאשרים את תפקידו של נגיף אפשטיין-בר בפתוגנזה של אדנולימפומה.

עִשׁוּן

השפעת העישון על האטיולוגיה מאושרת על ידי מחברים רבים. לדוגמה, חוקרים איטלקים ואמריקאים מצביעים על הקשר בין עישון לאדנולימפומה. הם מציינים את נוכחותה של אדנולימפומה ב-87% ואדנומה פלאומורפית ב-35% מהמעשנים ארוכי טווח וכבדים. עם זאת, עישון אינו גורם לגידולים ממאירים של בלוטת הרוק.

מִקצוֹעַ

הוכחה השפעתם של כמה מקצועות על גידולי בלוטות הרוק. מדובר בעובדים בתעשיות הגומי, המתכת, העץ, הרכב, מכרות האסבסט, מעבדות כימיות, מכוני יופי ומספרות. הם נחשפים למרכיבים של עופרת, ניקל, סיליקון, כרום, אסבסט ואבק צמנט במהלך תהליך הייצור.

תְזוּנָה

גורמי סיכון פוטנציאליים לגידולים בבלוטות הרוק כוללים שימוש בקרוסין בבישול, כולסטרול גבוה וצריכה נמוכה של ויטמינים. צריכה נמוכה של ירקות צהובים, פירות ומזונות צמחיים משפיעה לרעה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

הורמונים

פעילות הורמונלית אנדוגנית זוהתה ברקמה תקינה וגידולית של בלוטת הרוק. ברקמה תקינה של בלוטת הרוק, קולטני אסטרוגן נמצאו ב-80% מהמקרים אצל נשים וגברים, ובמחצית מהמקרים של גידולים בבלוטות הרוק אצל נשים, זוהה ביטוי אסטרוגן, כמו בסרטן שד תלוי הורמונים. פרסומים מצביעים על נוכחות של מספר קטן של קולטני אסטרוגן בקרצינומה של תאים אצינריים ובקרצינומה של תאים מוקואפידרמואידים; הם נמצאים בקרצינומה ציסטית אדנואידית ונעדרים בגידולים מצינורות בלוטת הרוק. קולטני פרוגסטרון זוהו ברקמה תקינה של בלוטת הרוק בכמה אדנומות פלאומורפיות; עם זאת, לעובדה זו אין משמעות פרוגנוסטית. קולטני אנדרוגן נמצאים ביותר מ-90% מהקרצינומות של צינורות הרוק. אימונו-ריאקטיביות של קולטני אנדרוגן אופיינית לכל סוגי סרטן צינורות בלוטת הרוק, קרצינומות של אדנומה פלאומורפית ואדנוקרצינומות של תאי בסיס. כ-20% מהקרצינומות של תאים מוקואפידרמואידים, תאים אציניים וקרצינומות ציסטיות אדנואידיות חיוביות לקולטני אנדרוגן.

מוטציות גנטיות של אונקוגנים ברוק

מחקרים ציטוגנטיים ומולקולריים של מוטציות כרומוזומליות וגנים בגידולים שפירים וממאירים בבלוטות הרוק שבוצעו בשנים האחרונות הרחיבו את אפשרויות האבחון, הטיפול והפרוגנוזה המוצלחות של תהליך הגידול. שינויים כרומוזומלים מבניים ספציפיים בסוגים היסטולוגיים שונים של גידולים בבלוטות הרוק הם תוצאה של תנועה של חומר גנטי הכולל כרומוזום 8 באדנומה פלאומורפית, כרומוזום 11 בקרצינומה מוקואפידרמואידית, וטרנסלוקציה על כרומוזום 6 בקרצינומה ציסטית אדנואידית.

הכרומוזום המתחלף הנחקר ביותר הוא כרומוזום Y באדנוקרצינומות. בקרצינומה מוקואפידרמואידית של שורש הלשון, גן הטריזומיה 5 תואר כקריוטיפ לא תקין. כרומוזומים פוליסומיים 3 ו-17 משמעותיים לקרצינומה ציסטית אדנואידית; גם הגן מדכא הגידול הממוקם על כרומוזום זה מעניין.

ניתוח של אנומליות גנטיות מגלה שכפול מיקרוסטליטי של רוב האזורים הכרומוזומליים ומצב בו יש עלייה בתגובה עם תגובת שרשרת פולימראז (PCR). זהו סמן רגיש המזהה שגיאות שכפול ומוטציות גנומיות. קיים אובדן של הגן האללי בכרומוזום 12p (35% מהמקרים) ובכרומוזום 19q (40% מהמקרים) באדנומה פלאומורפית, קרצינומה ציסטית אדנואידית. קרצינומה מוקואפידרמואידית מראה אובדן של 50% וגדול יותר של 2q, 5p, 1, 2p, 16q. רוב האדנומות הפלאומורפיות מאבדות את הגן האללי בכרומוזום 8, דבר שנצפה ב-53% מהגידולים הממאירים וב-41% מהגידולים השפירים. גידולים ממאירים שאיבדו את הגן ההטרוזיגוטי רוכשים תכונות אגרסיביות, והפיכת אדנומה פלאומורפית שפירה לגידול ממאיר קשורה לשינויים על פני השטח של כרומוזום 17.

לפיכך, אובדן גן האלל והגן ההטרוזיגוטי (LOH) גורם לשינויים בכרומוזומים 1, 2p ו-19q בקרצינומה מוקואפידרמואידית, בכרומוזום 8 בקרצינומה ציסטית אדנואידית וב-LOH באזורים כרומוזומליים רבים של גידולים ממאירים, דבר המאשר את חשיבותם של שינויים גנטיים ביצירת הגידול עבור בלוטות הרוק. מחקרים מודרניים אפשרו לבודד גנים המערבים את בלוטות הרוק בתהליך הגידול. אונקוגנים מופעלים וגנים מדכאים אינם מופעלים.

הגן מדכא הגידולים הידוע ביותר p53 ממוקם על כרומוזום 17 (p13) והוא מזוהה לעתים קרובות בגידולים שפירים ובמיוחד בגידולים ממאירים של בלוטת הרוק. תוצר המוטציה של הגן p53 מצטבר בגרעין התא הנאופלסטי ונמצא ב-3 (11%) מתוך 26 גידולים שפירים וב-31 (67%) מתוך 46 גידולים ממאירים של בלוטת הרוק הפרוטידית. דיווחים מצביעים על כך שסטיות ב-p53 היו קשורות לגרורות אזוריות ומרוחקות. מוטציות בביטוי חלבון p53 ו/או p53 קיימות ברוב גידולי בלוטת הרוק, כולל קרצינומות ציסטיות אדנואידיות, אדנוקרצינומות וקרצינומות של צינור הרוק, אדנומות וקרצינומות פלאומורפיות, כמו גם בקרצינומות של תאים מוקואפידרמואידיים ותאי קשקש. מתרחשת טרנספורמציה של תאי GC לתאי גידול. ביטוי מוגבר של p53 משפיע על גורמים המקדמים אנגיוגנזה. היעדר או ירידה בביטוי E-cadherin הם סמן פרוגנוסטי רגיש לקרצינומה ציסטית אדנואידית, המאשר את תפקיד דיכוי הגידול של הגן.

מחקר האונקוגנים c-erbB-2 (HER-2, pei) מאשר את האנלוגיה הקיימת בין גידולי בלוטות הרוק לגידולי השד. עלייה בפרוטואונקוגנים, מורכבות המבנה שלהם וביטוי החלבונים שלהם זוהו ב-35% מהחולים עם גידולי בלוטות הרוק והיו בקורלציה עם תוקפנות הגידול, במיוחד בקרצינומות ציסטיות אדנואידיות ואדנוקרצינומות של שד גדול. ביטוי יתר של c-erb-B2 זוהה ב-47% מגידולי וורטין וב-33% מאדנומות פלאומורפיות.

ביטוי של הפרוטו-אונקוגן C-Kit המקודד לקולטן טירוזין קינאז טרנסממברני זוהה בסרטן אדנואידי ציסטי ומיואפיתליאלי של ה-GS ונעדר בסוגים מורפולוגיים אחרים של קרצינומות. אף אחד מהגידולים המבטאים גן זה לא הראה מוטציות גנטיות באקסונים 11 ו-17. תוצאות המחקרים מדגישות את התפקיד החשוב האפשרי של מנגנוני הפעלת גנים והפרעות גנטיות אחרות. מחקרים נוספים של גן זה חשפו את ביטויו הגבוה בכמה גידולים אחרים של בלוטות הרוק (כולל סוגים מונומורפיים של אדנומות). 

גידולי בלוטות הרוק: סוגים

גידולי בלוטות הרוק הם קבוצה מגוונת ומורכבת של גידולים, ולכן סיווגם קשה. סימנים מורפולוגיים של ממאירות אינם תמיד משתקפים בביטוי הקליני של הגידול. כמעט בלתי אפשרי לבטא את המאפיינים הקליניים והמורפולוגיים של כל יחידה נוזולוגית ולהציג אותם בסיווג יחיד. זו הסיבה שגידולי בלוטות הרוק שנחקרו על ידי פתולוגים שופרו ככל שהצטברו נתונים מודרניים ועברו פורמליזציה לסיווג היסטולוגי בינלאומי שאומץ על ידי ארגון הבריאות העולמי בשנת 1972, אשר הושלם ואושר על ידי ארגון הבריאות העולמי בשנת 1991. עם זאת, אין פירוש הדבר שהפתומורפולוגיה של גידולים נחקרה לעומק. מחקרים אולטרה-סטרוקטורליים מודרניים עוזרים לא רק לדמיין את האופי המורפולוגי של הגידול, אלא גם לקבוע את מידת הממאירות ואת התגובה לטיפול.

הסיווג בו השתמשו אונקולוגים מקומיים כלל שלוש קבוצות של גידולים:

1. גידול שפיר של בלוטת הרוק:
   • אפיתל (אדנומה, אדנולימפומה, גידול מעורב);
   • רקמת חיבור (פיברומה, המנגיומה, כונדרום וכו');
2. גידול הרסני מקומי של בלוטת הרוק:
   • גידול מוקואפידרמואידי, צילינדרומה.
3. גידול ממאיר של בלוטת הרוק:
   • אפיתל (סרטן);
   • רקמת חיבור (סרקומה וכו');
   • ממאיר, שפותח מגידולים שפירים;
   • משני (גרורתי).

מהי הפרוגנוזה לגידול בבלוטות הרוק?

הגורמים הפרוגנוסטיים והניבוייים העיקריים הם אלו המשפיעים על ההישרדות. הם כוללים קריטריונים מורפולוגיים (סוג היסטולוגי ומידת ממאירות הגידול), אטיולוגיה, לוקליזציה, שכיחות תהליך הגידול ושיטות התערבות טיפולית. חקר קריטריונים אובייקטיביים להערכת יעילות הטיפול מאפשר לחזות את תוצאות המחלה. החשובים ביותר מבין הקריטריונים הללו הם תדירות ההישנות והגרורות. המתאם הבולט ביותר הוא הפרוגנוזה עם השלב הקליני של תהליך הגידול, דבר המדגיש את החשיבות של אבחון מוקדם ככל האפשר. הוכח כי מידת ההתמיינות המיקרוסקופית ("דרגה") וסוג הגידול הם גורמים פרוגנוסטיים בלתי תלויים ולעתים קרובות ממלאים תפקיד מרכזי בייעול תהליך הטיפול. הנטייה של גידולים רבים להישנות, גרורות אזוריות ומרוחקות מצביעה על הצורך במקרים רבים לנקוט בטקטיקות טיפול ראשוניות אגרסיביות יותר. הקשר בין השלב הקליני של המחלה למידת ההתמיינות ("דרגה") של הגידול מצביע על התכונה הביולוגית של הגידול, מאפשר לחזות את שלבי התפתחות המחלה (מהלך קליני) ואת התגובה לשיטות הטיפול. להשפעת גורמים פרוגנוסטיים על כל סוג מורפולוגי של גידול יש מאפיינים משלו. גידול שפיר של בלוטת הרוק הוא הגורם העיקרי הקובע את הפרוגנוזה. עם זאת, המאפיין הביולוגי של חלק מהגידולים מתבטא בנטייה להישנות וממאירות. לפיכך, גידול של בלוטת הרוק, אדנומה של תאי הבסיס, בדרך כלל אינו חוזר, למעט הסוג הקרומי, החוזר בכ-25% מהמקרים. ישנם דיווחים על טרנספורמציה ממאירה של אדנומה של תאי הבסיס, אם כי זה נדיר ביותר. הישנות לאחר טיפול כירורגי (כריתת פרוטידקטומיה או אנוקלאציה) מתרחשת ב-2-2.5% מהמקרים, בעיקר בשל האופי הרב-מוקדי של צמיחת הגידול. בנוגע לגורמים פרוגנוסטיים וחיזוי בקשר לאדנולימפומה, יש לציין כי ממאירות של אדנולימפומה היא נדירה - כ-1% מהתצפיות. ממאירות עשויה להתייחס לרכיב האפיתלי או הלימפואידי. לחלק מהחולים יש היסטוריה של חשיפה לקרינה. אדנולימפומה מופיעה לעיתים בשילוב עם גידולים שפירים אחרים של בלוטת הרוק, במיוחד לעתים קרובות עם אדנומה פלאומורפית. ישנם מחקרים המצביעים על עלייה בשכיחות גידולים "חוץ-רוקיים" באדנולימפומה. כאן, עישון כנראה מסביר את האטיולוגיה הנפוצה לאדנולימפומה וסרטן הריאה, הגרון ושלפוחית השתן, בעוד שגידולים אחרים (סרטן כליות, סרטן השד וכו') מייצגים ככל הנראה שילוב אקראי.

עבור קרצינומה ציסטית אדנואידית, הסוג ההיסטולוגי, מיקום הגידול, השלב הקליני, נוכחות נגעים בעצמות ומצב שולי הכריתה הכירורגית הם מכריעים. באופן כללי, גידולים המורכבים ממבנים קריבריפורמיים וצינוריים הם בעלי מהלך פחות אגרסיבי מאשר אלו עם אזורים מוצקים התופסים 30% או יותר משטח הגידול. לשלב הקליני של המחלה יש השפעה משמעותית על הפרוגנוזה. במחקרים אחרים, ניסיונות לאשר את הערך הפרוגנוסטי של ה"דרגה" נכשלו, והערך הפרוגנוסטי של השלב הקליני וגודל הגידול כגורמים הקבועים ביותר לתוצאה הקלינית בחולים אלו תוקן. הישרדות של חמש שנים היא 35%, אך תוצאות רחוקות יותר גרועות משמעותית. בין 80 ל-90% מהחולים מתים לאחר 10-15 שנים. הישנות מקומיות, על פי נתונים שונים, מתרחשות ב-16-85% מהמקרים. הישנות היא סימן חמור לחוסר ריפוי. מעורבות בלוטות הלימפה אינה שכיחה, נעה בין 5% ל-25%, בדרך כלל מתרחשת בגידולים הממוקמים בסגל התת-לסתי, עקב התפשטות ישירה לבלוטה לימפה ולא גרורות. גרורות מרוחקות מופיעות ב-25% עד 55% מקרצינומות ציסטיות אדנואידיות; האתרים הנפוצים ביותר של גרורות הם הריאות, העצמות, המוח והכבד. רק 20% מהחולים עם גרורות מרוחקות שורדים 5 שנים או יותר. ההשפעה של פלישה פרינאורלית על ההישרדות שנויה במחלוקת. כריתה מקומית רדיקלית רחבה ואחריה טיפול בקרינה היא הטיפול המועדף. טיפול בקרינה לבד או בשילוב עם כימותרפיה הינו בעל הצלחה מוגבלת בטיפול בהישנות או במחלה גרורתית, אך משפר את התוצאות כאשר משתמשים בו באופן מקומי לשליטה במחלה שיורית מיקרוסקופית. הערך של כימותרפיה בקרצינומה של תאים אצינריים מוגבל ודורש מחקר נוסף.