גורמים ופתוגנזה של נזק כלייתי בגרנולומטוזיס של וגנר

הסיבה המדויקת לגרנולומטוזיס של וגנר לא נקבעה. ההנחה היא שקיים קשר בין התפתחות הגרנולומטוזיס של וגנר לבין זיהום, דבר שאושר בעקיפין על ידי עובדות של הופעה והחמרה תכופות של המחלה בתקופת החורף-אביב, בעיקר לאחר זיהומים בדרכי הנשימה, הקשורים לכניסת אנטיגן (אולי ממקור ויראלי או חיידקי) דרך דרכי הנשימה. שכיחות גבוהה יותר של החמרות של המחלה ידועה גם אצל נשאים של סטפילוקוקוס אאורוס.

בשנים האחרונות, תפקיד מפתח בפתוגנזה של גרנולומטוזיס של וגנר יוחס לנוגדנים ציטופלזמיים אנטי-נויטרופיליים (ANCA). בשנת 1985, FJ Van der Woude ועמיתיו הדגימו לראשונה כי ANCA מזוהים בתדירות גבוהה בחולים עם גרנולומטוזיס של וגנר והציעו את משמעותם האבחנתית בצורה זו של דלקת כלי דם מערכתית. מאוחר יותר, ANCA זוהו בצורות אחרות של דלקת כלי דם קטנים (פוליאנגייטיס מיקרוסקופית ותסמונת Churg-Strauss), ולכן קבוצת מחלות זו החלה להיקרא דלקת כלי דם הקשורה ל-ANCA. בנוסף למחלות המפורטות, קבוצה זו כוללת גם גלומרולונפריטיס חוץ-נימית עם סהר, המתרחשת ללא ביטויים חוץ-כלייתיים, הנחשבת כיום לדלקת כלי דם מקומית של כלי הדם הכלייתיים. המאפיין הייחודי שלהם הוא היעדר או מחסור במשקעים חיסוניים בדופן כלי הדם, מה שהוביל להופעת המונח "דלקת כלי דם בעלת חיסון נמוך".

ANCA היא אוכלוסייה הטרוגנית של נוגדנים המגיבים עם תוכן של גרגירים ראשוניים של נויטרופילים וליזוזומים של מונוציטים: פרוטאינאז-3, מיאלופרוקסידאז, ובתדירות נמוכה יותר, אנזימים אחרים (לקטופרין, קתפסין, אלסטאז). ישנם שני סוגים של ANCA, המובחנים על סמך סוג הלומינסנציה במהלך אימונופלואורסנציה עקיפה של נויטרופילים מקובעים באתנול: ציטופלזמי (c-ANCA) ופרינוקלרי (p-ANCA).

ANCA ציטופלזמיים מכוונים בעיקר נגד פרוטאינאז-3 ונמצאים לרוב בחולים עם גרנולומטוזיס של וגנר, למרות שהם אינם נחשבים ספציפיים למחלה זו. ANCA פרינוקלריים מכוונים נגד מיאלופרוקסידאז ב-90% מהמקרים ומזוהים בעיקר בפוליאנגייטיס מיקרוסקופית, אם כי ניתן לזהות אותם גם בגרנולומטוזיס של וגנר.

תדירות גילוי סוגים שונים של ANCA בנזק לכליות בחולים עם גרנולומטוזיס של וגנר ופוליאנגייטיס מיקרוסקופית.

תוצאת המחקר	גרנולומטוזיס של וגנר, %	פוליאנגיטיס מיקרוסקופית, %
C-ANCA (ANCA לפרוטאינז-3) חיובי	65-70	35-45
P-ANCA חיובי (ANCA למיאלופרוקסידאז)	15-25	45-55
ANCA שלילי	10-20	10-20

עד כה, הצטברו נתונים המצביעים על כך ש-ANCA לא רק משמש כסמן סרולוגי לגרנולומטוזיס של וגנר ופוליאנגייטיס מיקרוסקופית, אלא גם ממלא תפקיד פתוגנטי חשוב.

• נקבע כי ANCA מפעילים נויטרופילים, מה שגורם להידבקות שלהם לאנדותל כלי הדם, לדה-גרנולציה עם שחרור אנזימים פרוטאוליטיים, וליצירת מטבוליטים של חמצן פעילים ביותר, מה שמוביל נזק לדופן כלי הדם.
• הוכחה יכולתו של ANCA להאיץ אפופטוזיס של נויטרופילים, אשר בשילוב עם פינוי לקוי של תאים אלה על ידי פגוציטים, יכולה להוביל להתקדמות של שינויים נמקיים בדופן כלי הדם.
• מוצע כי ANCA עשויה לתקשר עם מטרותיה (פרוטאינאז-3 ומיאלופרוקסידאז) על פני השטח של האנדותל, דבר התורם גם הוא לנזק שנגרם לו. אינטראקציה זו אפשרית כתוצאה מתזוזה של אנטיגני ANCA לאחר שחרור מנויטרופילים המופעלים על ידי ציטוקינים לקרום תאי האנדותל, או סינתזה של פרוטאינאז-3 על ידי תאי אנדותל לאחר גירוי עם ציטוקינים מעודדי דלקת. שני המנגנונים האחרונים מובילים למעשה להיווצרות קומפלקסים חיסוניים המורכבים מ-ANCA והאנטיגנים שלהם באתרם בדופן כלי הדם, דבר אשר, במבט ראשון, סותר את הרעיון של אופי "החיסון הנמוך" של התהליך. סביר להניח שרמת הקומפלקסים החיסוניים הללו נמוכה כל כך שלא ניתן לזהות אותם בשיטות אימונוהיסטוכימיות סטנדרטיות, אך מספיקה כדי לפגוע בדופן כלי הדם. כעת הושגו ראיות המאשרות הנחה זו.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

פתומורפולוגיה של גרנולומטוזיס של וגנר

גרנולומטוזיס של וגנר מאופיינת בדלקת נמקית נרחבת של מצע המיקרו-מחזור הדם ועורקי השריר. בשלב החריף של התהליך, מתגלה נמק פיברינואידי מקטעי של דופן כלי הדם וחדירת נויטרופילים אליו. לעיתים קרובות נצפית תופעת הקריורקסיס. ככל שהדלקת החריפה שוככת, נויטרופילים מוחלפים בתאים חד-גרעיניים, והנמק מוחלף בפיברוזיס. מאפיין אופייני של גרנולומטוזיס של וגנר הוא היווצרות גרנולומות נמקיות בעיקר באיברים המתקשרים עם הסביבה החיצונית - בדרכי הנשימה העליונות ובריאות. ההרכב התאי של הגרנולומות הוא פולימורפי: נויטרופילים, לימפוציטים, היסטיוציטים אפיתליואידים, תאים ענקיים הדומים לתאי פירוגוב-לנגהנס שולטים בגרנולומות טריות, ופיברובלסטים בגרנולומות מתבגרות. גרנולומות טריות בריאות נוטות להתמזג ואז להתפורר.

נזק לכליות הוא התסמין השלישי העיקרי של גרנולומטוזיס של וגנר, ונצפתה ב-80-90% מהחולים. יחד עם זאת, עם תחילת המחלה, תסמינים של פתולוגיה כלייתית קיימים בפחות מ-20% מהחולים. אופי התהליך הכלייתי בדלקת כלי הדם הקשורה ל-ANCA נקבע על ידי המאפיינים הפתומורפולוגיים שלו: דלקת נמקית של כלי דם קטנים בכליה מתבטאת בהתפתחות של גלומרולונפריטיס נמקית.

בשלב האקוטי של המחלה, הכליות הן בגודל תקין או מוגדלות מעט, על פני השטח שלהן יש לעיתים קרובות דימומים קטנים; הפרנכימה חיוורת ובצקתית. בנתיחה שלאחר המוות, נמק פפילרי נצפה בכ-20% מהמקרים, שלא אובחן קלינית.

• השלב החריף של גרנולומטוזיס של וגנר מאופיין בתמונה של גלומרולונפריטיס נמקית סגמנטלית מוקדמת עם סהר. במקרים הקשים ביותר, כמעט כל הגלומרולים מושפעים, שבהם, ככלל, מתגלה נמק סגמנטלי, המכסה לולאות נימיות בודדות, אם כי ייתכן גם נמק מוחלט של נימים גלומרולריים. מספר הגלומרולים עם סהר משתנה בהתאם לחומרת התהליך בין 10 ל-100%. מטבע מיקומם בגלומרולוס, הסהרונים יכולים להיות סגמנטליים, תופסים פחות מ-50% מהיקף הקפסולה, או עגולים. ב-15-50% מהחולים עם גרנולומטוזיס של וגנר עם נזק לכליות, על פי מחברים שונים, נמצאים סהרונים גרנולומטיים המכילים תאים אפיתליואידים ותאים ענקיים רבים בדגימות ביופסיה. אצל חלק מהחולים, סהרונים גרנולומטיים משולבים עם סהרונים תאיים רגילים. בשלב הכרוני של התהליך הפתולוגי, נצפית גלומרולוסקלרוזיס מקטעית או מפושטת וסהרונים סיביים. עקב האבולוציה המהירה של שינויים מורפולוגיים, תופעות של גלומרולוסקלרוזיס יכולות להתקיים במקביל לגלומרוליטיס פעילה.
• שינויים טובולו-אינטרסטיציאליים בגרנולומטוזיס של וגנר במספר קטן של חולים עשויים להיות מיוצגים על ידי גרנולומות אינטרסטיציאליות אופייניות. נתיחה שלאחר המוות מגלה דלקת כלי דם של הרקטה העולה עם התפתחות נמק פפילרי בכ-20% מהמקרים, דבר שכמעט בלתי אפשרי לגילוי באמצעות נפרוביופסיה באמצעות ניקור מלעורית, וככל הנראה מתפתח בתדירות גבוהה יותר ממה שאובחן. השלב הכרוני של התהליך מאופיין באטרופיה צינורית ופיברוזיס אינטרסטיציאלי. מחקרים אימונוהיסטוכימיים אינם מגלים משקעי אימונוגלובולינים בכלי הדם ובגלומרולי הכליות, שהוא מאפיין אופייני לדלקת כלי דם פאוצ'ימונית ולגלומרולונפריטיס הקשורה לנוכחות ANCA (סוג III לפי הסיווג של ר. גלסוק, 1997).