גורמים ופתוגנזה של המופיליה

הסיבה המיידית להמופיליה A ו-B היא מוטציה של הגן באזור הזרוע הארוכה q27-q28 של כרומוזום X. לכ-3/4 מהחולים עם המופיליה יש היסטוריה משפחתית של תסמונת דימומית אצל קרובי משפחה, ובכ-1/4 אין תורשה ניתנת למעקב של המחלה ובמקרים כאלה מניחים מוטציה ספונטנית של גנים בכרומוזום X.

המופיליה היא תורשתית במונח X. כל בנותיהם של אנשים עם המופיליה הן נשאיות מחייבות של הגנים הלא תקינים; כל הבנים בריאים. ההסתברות שבנה של אם נשאית יחלה בהמופיליה היא 50%, וההסתברות שבתה תהפוך לנשאית של המחלה היא גם 50%.

המופיליה יכולה להשפיע על בנות שנולדו לגבר עם המופיליה ולנשאית, כמו גם על נשים עם תסמונת טרנר. אצל נשאיות, דימום יכול להתרחש במהלך הווסת, לידה, ניתוחים ופציעות.

פתוגנזה של המופיליה. מחסור בגורמי קרישה בפלזמה (VIII, IX, XI) גורם להפרעה בקשר הפנימי של הקרישה של המוסטאזיס וגורם לדימום מסוג המטומה מאוחר.

ריכוז הגורמים VIII ו-IX בדם נמוך (1-2 מ"ג ו-0.3-0.4 מ"ג לכל 100 מ"ל, בהתאמה, או מולקולת פקטור VIII אחת לכל מיליון מולקולות אלבומין), אך בהיעדר אחד מהם, קרישת הדם בשלב הראשון שלה לאורך מסלול ההפעלה החיצוני מואטת בצורה חדה מאוד או שאינה מתרחשת כלל.

פקטור VIII אנושי הוא חלבון מולקולרי גדול בעל מסה של 1,120,000 דלטון, המורכב ממספר תת-יחידות בעלות מסה של 195,000 עד 240,000 דלטון. לאחת מתת-היחידות הללו פעילות קרישה (VIII: K); לאחרת פעילות של פקטור פון וילברנד, הנחוצה להידבקותן לדופן כלי הדם הפגועה (VIII: VWF); הפעילות האנטיגנית תלויה בשתי תת-יחידות נוספות (VIII: Kag ו-VIII: VBag). הסינתזה של תת-יחידות של פקטור VIII מתרחשת במקומות שונים: VIII: VWF - באנדותל כלי הדם, ו-VIII: K, כנראה, בלימפוציטים. נקבע כי מולקולה בודדת של פקטור VIII מכילה מספר תת-יחידות של VIII: VWF. בחולים עם המופיליה A, פעילות VIII: K מופחתת בחדות. בהמופיליה, מסונתזים גורמים לא תקינים VIII או IX, שאינם מבצעים פונקציות קרישה.

הגן המקודד לסינתזה של שני החלבונים הקשורים לקרישה (VIII: K, VIII: Kag) ממוקם בכרומוזום X (Xq28), בעוד שהגן הקובע את הסינתזה של VIII: VWF נמצא בכרומוזום 12. גן VIII: K בודד בשנת 1984; זהו הגדול מבין הגנים האנושיים הידועים, המורכב מ-186 אלף בסיסים. אושר כי בכ-25% מהחולים, המופיליה היא תוצאה של מוטציה ספונטנית. תדירות המוטציות עבור המופיליה A היא 1.3x10, ועבור המופיליה B היא 6x10. גן המופיליה B קבוע על הזרוע הארוכה של כרומוזום X (Xq27); המופיליה C - על הכרומוזום הרביעי, אוטוזומלית בתורשה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]