גורמים לעלייה ברמות הסידן בדם (היפרקלצמיה)

כיום, ישנן מחלות ומצבים רבים הקשורים לרמות סידן גבוהות בדם. זה נכון במיוחד משום שבדיקת סקר האוכלוסייה השגרתית בה נעשה שימוש היא קביעת סידן כולל או מיונן בסרום הדם.

היפרקלצמיה, או עלייה ברמות הסידן בדם, היא מצב בו ריכוז הסידן הכולל בפלזמה עולה על 2.55 מילימול/ליטר (10.3 מ"ג/ד"ל). על פי הפיזיולוגיה של מטבוליזם הסידן, הסיבה המיידית לעלייה ברמות הסידן החוץ-תאי היא גיוס מוגבר שלו מרקמת העצם עקב תהליכי אוסטאו-ספיגה, ספיגה מוגברת של סידן במעי, או ספיגה חוזרת מוגברת על ידי הכליות.

באוכלוסייה הכללית, הסיבה העיקרית לעלייה ברמות הסידן בדם היא היפרפאראתירואידיזם ראשוני, המהווה יותר מ-80% מכלל מקרי העלייה ברמות הסידן בדם. בקרב חולים מאושפזים, גידולים ממאירים הם הגורם המוביל להיפרקלצמיה (50-60%).

היפרפאראתירואידיזם ראשוני משפיע לרוב על נשים, במיוחד נשים לאחר גיל המעבר.

היפר-פאראתירואידיזם משני מתרחש כתוצאה מגירוי ממושך של בלוטות יותרת התריס על ידי ירידה בסידן בדם (בתחילה כתהליך פיצוי). לכן, מחלה זו, ברוב המקרים הקשורה לאי ספיקת כליות כרונית, מאופיינת לא בהיפרקלצמיה, אלא בהיפוקלצמיה או נורמוקלצמיה. עלייה בסידן בדם מתרחשת בשלב המעבר מהיפר-פאראתירואידיזם משני לשלישוני (כלומר, בתהליך פיתוח אוטונומיזציה של בלוטות יותרת התריס היפרפלסטיות או בעלות שינוי אדנומטולוגי בהיפר-פאראתירואידיזם משני ארוך טווח - במקרה זה, משוב וסינתזה מספקת של הורמון יותרת התריס הולכים לאיבוד). בנוסף, ניסיונות להשעות את תהליך ההיפרפלזיה הפיצוי והיפר-תפקוד של בלוטות יותרת התריס בהיפר-פאראתירואידיזם משני על ידי מתן תכשירי סידן ומינונים גדולים של ויטמין D3 פעיל מובילים לעיתים קרובות להיפרקלצמיה יאטרוגנית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

הסיבות העיקריות לעלייה ברמות הסידן בדם

• היפרפאראתירואידיזם ראשוני
  • היפרפאראתירואידיזם ראשוני מבודד;
  • היפרפאראתירואידיזם ראשוני כחלק מ-MEN 1, MEN 2a;
• היפרפאראתירואידיזם שלישוני
• גידולים ממאירים:
  • מחלות דם: מיאלומה נפוצה, לימפומה של בורקיט, לימפומה של הודג'קין
  • גידולים מוצקים עם גרורות בעצמות: סרטן השד, סרטן הריאות
  • גידולים מוצקים ללא גרורות בעצמות: היפרנפרום, קרצינומה של תאי קשקש
• גרנולומטוזיס
  • סרקואידוזיס, שחפת
• סיבות יאטרוגניות
  • משתנים של תיאזיד, תכשירי ליתיום, הרעלת ויטמין D, היפרוויטמינוזיס A;
  • תסמונת חלב-אלקלי;
  • קיבוע
• היפרקלצמיה היפוקלציורית משפחתית
• מחלות אנדוקריניות
  • תירוטוקסיקוזיס, תת פעילות של בלוטת התריס, היפרקורטיציזם, היפוקורטיציזם, פאוכרומוציטומה, אקרומגליה, עודף סומטוטרופין ופרולקטין

גידולים ממאירים

בחולים שעוברים טיפול בבית חולים, הסיבה הנפוצה ביותר להיפרקלצמיה היא גידולים ממאירים שונים. הגורמים לעלייה ברמות הסידן בדם בגידולים ממאירים אינם זהים, אך מקור הסידן המוגבר הנכנס לדם הוא כמעט תמיד ספיגת עצם.

מחלות גידול המטולוגיות - מיאלומה, סוגים מסוימים של לימפומה ולימפוסרקומה - משפיעות על רקמת העצם על ידי ייצור קבוצה מיוחדת של ציטוקינים המגרים אוסטאוקלסטים, וגורמים לספיגת עצם, להיווצרות שינויים אוסטאוליטיים או אוסטאופניה מפושטת. יש להבחין בין מוקדים כאלה של אוסטאוליזה לבין אוסטאיטיס פיברוציסטית, האופיינית להיפרפאראתירואידיזם חמור. בדרך כלל יש להן גבולות מוגדרים בבירור, מה שמוביל לעתים קרובות לשברים פתולוגיים.

הסיבה השכיחה ביותר להיפרקלצמיה בגידולים ממאירים היא גידולים מוצקים עם גרורות בעצמות. יותר מ-50% מכלל מקרי ההיפרקלצמיה הקשורה לגידול ממאיר הם סרטן השד עם גרורות בעצמות מרוחקות. אצל חולות כאלה, אוסטאורספורציה מתרחשת עקב סינתזה מקומית של ציטוקינים או פרוסטגלנדינים המפעילים אוסטאוקלסטים, או עקב הרס ישיר של רקמת העצם על ידי הגידול הגרורתי. גרורות כאלה הן בדרך כלל מרובות וניתן לאתר אותן באמצעות רדיוגרפיה או סינטיגרפיה.

במקרים מסוימים, היפרקלצמיה מתרחשת אצל חולים עם גידולים ממאירים ללא גרורות בעצמות. זה אופייני למגוון קרצינומות של תאי קשקש, קרצינומה של תאי כליה, סרטן השד או סרטן השחלות. בעבר, מצב זה נחשב כנגרם על ידי ייצור אקטופי של הורמון פרתירואיד. עם זאת, מחקרים מודרניים מצביעים על כך שגידולים ממאירים לעיתים רחוקות מייצרים הורמון פרתירואיד אמיתי. רמתו, כאשר נקבעת בשיטות מעבדה סטנדרטיות, מדוכאת או בלתי ניתנת לגילוי לחלוטין, למרות נוכחות של היפופוספטמיה, פוספטוריה ועלייה ב-cAMP נפרוגני בשתן. פפטיד דמוי הורמון פרתירואיד בודד לאחרונה מכמה צורות של גידולים הקשורים להיפרקלצמיה ללא גרורות בעצמות. פפטיד זה גדול משמעותית ממולקולת הורמון פרתירואיד הטבעית, אך מכיל מקטע N-טרמינלי של שרשרתו, אשר נקשר לקולטני הורמון פרתירואיד בעצם ובכליות, ומחקה רבות מהשפעותיו ההורמונליות. כיום ניתן לקבוע פפטיד דמוי הורמון פרתירואיד זה על ידי ערכות מעבדה סטנדרטיות. ייתכן שצורות אחרות של הפפטיד קשורות לגידולים אנושיים בודדים. קיימת גם אפשרות שגידולים מסוימים (למשל, לימפומה או ליומיובלסטומה) מסנתזים באופן חריג ויטמין D3 פעיל (1,25(OH)2), מה שמוביל לספיגת סידן מוגברת במעי, וגורם לעלייה בסידן בדם, אם כי ירידה ברמות ויטמין D בדם אופיינית בגידולים מוצקים ממאירים.

סרקואידוזיס

סרקואידוזיס קשורה להיפרקלצמיה ב-20% מהמקרים ועם היפרקלציאוריה עד 40% מהמקרים. תסמינים אלה תוארו גם במחלות גרנולומטוטיות אחרות כגון שחפת, צרעת, בריליוזיס, היסטיופלזמוזיס וקוקסידיואידומיקוזיס. הגורם להיפרקלצמיה במקרים אלה הוא ככל הנראה המרה מוגזמת בלתי מבוקרת של ויטמין Dg 25(OH) בעל פעילות נמוכה למטבוליט רב עוצמה 1,25(OH)2D3 עקב ביטוי של 1a-הידרוקסילאז בתאים חד-גרעיניים של גרנולומות.

מחלות אנדוקריניות ועלייה ברמות הסידן בדם

מחלות אנדוקריניות רבות יכולות להופיע גם עם היפרקלצמיה בינונית. אלה כוללות תירוטוקסיקוזיס, תת פעילות של בלוטת התריס, היפרקורטיקיזם, היפוקורטיקיזם, פאוכרומוציטומה, אקרומגליה, עודף סומטוטרופין ופרולקטין. יתר על כן, אם עודף ההורמונים פועל בעיקר על ידי גירוי הפרשת הורמון פאראתירואיד, אזי מחסור בהורמונים שלהם מוביל לירידה בתהליכי מינרליזציה של העצם. בנוסף, להורמוני בלוטת התריס ולגלוקוקורטיקואידים יש השפעה אוסטאוספיגה ישירה, המגרה את פעילות האוסטאוקלסטים, וגורמת לעלייה בסידן בדם.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

תרופות

משתנים מסוג תיאזיד מגרים ספיגה חוזרת של סידן ובכך מגבירים את רמות הסידן בדם.

השפעת תכשירי ליתיום לא הובהרה במלואה. ההערכה היא כי ליתיום מקיים אינטראקציה הן עם קולטני סידן, ומפחית את רגישותם, והן ישירות עם תאי יותרת התריס, ומגרה את ההיפרטרופיה וההיפרפלזיה שלהם עם שימוש ממושך. ליתיום גם מפחית את הפעילות התפקודית של בלוטות התריס, מה שמוביל להיפותירואידיזם, הכולל גם מנגנונים הורמונליים אחרים של היפרקלצמיה. השפעה זו של יסוד זה הובילה לזיהוי צורה נפרדת של היפרפאראתירואידיזם ראשוני - היפרפאראתירואידיזם המושרה על ידי ליתיום.

תסמונת החלב-אלקלי, הקשורה לצריכה מסיבית של עודף סידן ובסיסים עם מזון, עלולה להוביל להיפרקלצמיה הפיכה. ככלל, עלייה ברמות הסידן בדם נצפית בחולים המטפלים באופן בלתי נשלט בגסטריטיס חומצית יתר או בכיב פפטי באמצעות תרופות אלקליות וחלב פרה טרי. ייתכן שיופיעו אלקלוזיס מטבולית ואי ספיקת כליות. השימוש במעכבי משאבת פרוטונים וחוסמי H2 הפחית משמעותית את הסבירות למצב זה. אם יש חשד לתסמונת החלב-אלקלי, אין לשכוח את השילוב האפשרי של כיב פפטי (עם מהלך חמור מתמשך), גסטרינומה והיפר-פאראתירואידיזם ראשוני במסגרת וריאנט תסמונת MEN 1 או תסמונת זולינגר-אליסון.

סיבות יאטרוגניות

מצב של קיבוע ממושך, במיוחד קיבוע מוחלט, מוביל להיפרקלצמיה עקב ספיגת עצם מואצת. השפעה זו, שאינה ניתנת להסבר לחלוטין, קשורה להיעדר כוח משיכה ועומסים על השלד. עלייה ברמות הסידן בדם מתפתחת תוך 1-3 שבועות לאחר תחילת מנוחת מיטה עקב הליכים אורתופדיים (גבס, מתיחת שלד), פגיעות בעמוד השדרה או הפרעות נוירולוגיות. עם חידוש העומסים הפיזיולוגיים, מצב חילוף החומרים של הסידן מתנרמל.

גורמים יאטרוגניים כוללים מנת יתר של ויטמינים D ו-A, שימוש ארוך טווח בתרופות משתנות של תיאזידים ותכשירים של ליתיום.

היפרוויטמינוזיס D, כפי שכבר צוין לעיל, גורם להיפרקלצמיה על ידי הגברת ספיגת הסידן במעי ועידוד אוסטאורספורגציה בנוכחות הורמון פאראתירואיד.

מחלות תורשתיות המובילות להיפרקלצמיה

היפרקלצמיה היפוקלציאורית משפחתית שפירה היא פתולוגיה תורשתית אוטוזומלית דומיננטית הקשורה למוטציה של קולטנים רגישים לסידן, מה שמגדיל את סף הרגישות שלהם. המחלה מתבטאת מלידה, משפיעה על יותר ממחצית קרובי המשפחה בדם והיא קלה, חסרת משמעות קלינית. התסמונת מאופיינת בהיפרקלצמיה (מבוטאת), היפוקלציאוריה (פחות מ-2 מילימול/יום), יחס מופחת בין סידן לפינוי קריאטינין (פחות מ-1%), רמות גבוהות במידה בינונית או רמות נורמליות גבוהות של הורמון פרתירואיד בדם. לעיתים יש היפרפלזיה מפושטת בינונית של בלוטות פרתירואיד.

היפרקלצמיה אידיופטית של תינוקות היא הפרעה גנטית נדירה המאופיינת בספיגת סידן מוגברת במעי. רמות סידן מוגברות נובעות מרגישות מוגברת של קולטני האנטרוציטים לוויטמין D או הרעלת ויטמין D (בדרך כלל דרך גופה של אם מניקה הנוטלת תוספי ויטמינים).

אבחנה מבדלת של היפרפאראתירואידיזם ראשוני והיפרקלצמיה אחרת מייצגת לעתים קרובות בעיה קלינית חמורה, אך כמה סעיפים בסיסיים מאפשרים לנו לצמצם בחדות את טווח הגורמים האפשריים לפתולוגיה.

ראשית, יש לקחת בחשבון כי היפר-פאראתירואידיזם ראשוני מאופיין בעלייה לא מספקת ברמת הורמון הפרהתירואיד בדם (שאינה עולה בקנה אחד עם רמת הסידן החוץ-תאי המוגברת או העליונה-נורמלית). עלייה בו-זמנית בסידן ובהורמון פרהתירואיד בדם, בנוסף להיפר-פאראתירואידיזם ראשוני, ניתן לזהות גם בהיפר-פאראתירואידיזם שלישוני ובהיפרקלצמיה היפוקלציורית משפחתית. עם זאת, להיפר-פאראתירואידיזם משני, ובהתאם, להיפר-פאראתירואידיזם שלישוני לאחר מכן, יש היסטוריה ארוכה ופתולוגיה ראשונית אופיינית. בהיפרקלצמיה היפוקלציורית משפחתית, יש ירידה בהפרשת סידן בשתן, אופי משפחתי של המחלה, הופעתה המוקדמת, רמת סידן גבוהה בדם עם עלייה קלה בהורמון פרהתירואיד בדם, דבר שאינו אופייני להיפר-פאראתירואידיזם ראשוני.

צורות אחרות של היפרקלצמיה, למעט הפרשה אקטופית נדירה ביותר של הורמון פרתירואיד על ידי גידולים נוירואנדוקריניים של איברים אחרים, מלוות בדיכוי טבעי של רמת הורמון פרתירואיד בדם. במקרה של היפרקלצמיה הומורלית בגידולים ממאירים ללא גרורות בעצמות, ניתן לזהות פפטיד דמוי הורמון פרתירואיד בדם, בעוד שרמת הורמון פרתירואיד טבעי תהיה קרובה לאפס.

עבור מספר מחלות הקשורות לספיגה מוגברת של סידן במעי, ניתן לזהות במעבדה רמות גבוהות של 1,25(OH)2-ויטמין D3 בדם.

שיטות אחרות של אבחון אינסטרומנטלי מאפשרות לנו לזהות שינויים בעצמות, בכליות ובלוטות יותרת התריס עצמן האופייניים להיפר-פאראתירואידיזם ראשוני, ובכך מסייעות להבדיל אותו מגרסאות אחרות של היפרקלצמיה.