גורמים לשחפת

משפחת המיקובקטריה (Mycobacteriaceae) מסדרת האקטינומיצטלים (Actinomycetales) מכילה את הסוג היחיד Mycobacterium. בשנת 1975, סוג זה הכיל כ-30 מינים, ובשנת 2000, מספר זה כבר התקרב ל-100. רוב מיני המיקובקטריה מסווגים כמיקרואורגניזמים ספרופיטיים, הנפוצים בסביבה.

קבוצת הטפילים המחייבים אינה משמעותית, אך חשיבותה המעשית גדולה ונקבעת על ידי המינים הגורמים לשחפת בבני אדם ובבעלי חיים. קיימת דעה כי קודמיהם של מיקובקטריות פתוגניות לבני אדם היו מיקובקטריות קרקע עתיקות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

טקסונומיה של מיקובקטריה

כל המיקובקטריה מחולקת לאלו הפתוגניות לבני אדם ולאלו הפועלות על ידי בני אדם.

במיקרוביולוגיה קלינית, מספר גישות משמשות לסיווג מיקובקטריות:

• לפי מהירות וטמפרטורה אופטימלית של צמיחה, היכולת ליצור פיגמנט;
• עבור קומפלקסים בעלי משמעות קלינית.

מיני המיקובקטריה הגורמים לשחפת משולבים לקומפלקס M. tuberculosis, הכולל את M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. microti, M. canettii. לאחרונה נוספו אליו גם M. pinnipedii ו-M. sarrae, הקשורים פילוגנטית ל-M. microti ול-M. bovis.

המיקובקטריה הנותרת הגורמת למיקובקטריות שונות מסווגת כמיקובקטריה שאינה שחפתית. הקומפלקסים הבאים נבדלים מקבוצה זו: M. avium, המורכב מ-M. avium, M. intracellulare, M. scrofulaceum; M.fortuitum הכולל את תת-המינים M.fortuitum ו-M. chelonae, ו-M. terrae, הכולל M. terrae, M. triviale ו-M. nonchromogenicum. הקבוצות החשובות ביותר הן פתוגן הצרעת M. leprae, כמו גם פתוגן הנגעים הכיביים Buruli M. ulcerans.

סיווג זה מאחד מיני מיקובקטריה בעלי אותה משמעות קלינית, כאשר ההתמיינות העדינה שלהם אינה חיונית. שיטות ביולוגיות, ביוכימיות ומולקולריות משמשות לזיהוי מינים בתוך קבוצות וקומפלקסים.

הסיווג של מיקובקטריה שאינה שחפתית המבוסס על הבדלים תרבותיים פותח על ידי רוניון בשנת 1959. על פיו, נבדלות 4 קבוצות של מיקובקטריה.

קבוצה I - מיקובקטריה פוטוכרומוגנית

קבוצה זו כוללת מיקובקטריות שאינן בעלות פיגמנטציה בגידול בחושך, אך רוכשות פיגמנטציה צהובה בהירה או צהובה-כתומה לאחר חשיפה לאור. זנים פתוגניים פוטנציאליים השייכים לקבוצה זו הם M. asiaticum, M. kansasii, M. marinum, M. simiae. בין המיקובקטריות בקבוצה זו, ישנם גם זנים בעלי צמיחה מהירה (M. marinum) וגם זנים בעלי צמיחה איטית (M. asiaticum, M. kansasii). טמפרטורת הגידול האופטימלית נעה בין 25 ^מעלות צלזיוס עבור M. simiae, 32-33 ^מעלות צלזיוס עבור M. marinum ועד 37 ^מעלות צלזיוס עבור M. asiaticum.

המין המשמעותי ביותר מבחינה קלינית בארצנו הוא M. kansasii, הנמצא בגופי מים. זן ה-M. kansasii (M. luciflavum) גורם למחלות בבני אדם. הוא גדל במצע ביצים כמושבות מחוספסות או חלקות, עם טמפרטורה אופטימלית של 37 ^מעלות צלזיוס. מבחינה מורפולוגית, החיידקים הם באורך בינוני. עד כה תוארו שני גרסאות של M. kansasii: כתום ולבן. כאשר הוא מוכנס לשרקנים, M. kansasii גורם לחדירות ולדחיסה של בלוטות לימפה אזוריות.

קבוצה II - מיקובקטריה סקוטוכרומוגנית (מהמילה היוונית סקוטוס - חושך)

קבוצה זו כוללת מיקובקטריה היוצרת פיגמנט בחושך. קצב הגדילה הוא 30-60 ימים. קבוצה זו כוללת את M. aquae (M. gordonae) ואת M. scrofulaceum.

M. scrofulaceum נחשב למין פתוגני פוטנציאלי. על מצע ביצים, חיידקים ממין זה גדלים כמושבות חלקות או מחוספסות בצבע כתום. מבחינה מורפולוגית, מיקובקטריה הם בצורת מוט, קצרים או ארוכים. הם גדלים בטמפרטורה של 25-37 ^מעלות צלזיוס. אצל ילדים, הם גורמים נזק לבלוטות הלימפה ולריאות.

M. aquae (M. gordonae) מסווגים כמיקובקטריה סקוטוכרומוגנית ספרופיטית. הם גדלים במצע ביצים כמושבות כתומות בטמפרטורה של 25-37 מעלות צלזיוס. מבחינה מורפולוגית, המיקובקטריה דמוית מוט ואורכה בינוני (>5 מיקרון). הם נמצאים בגופי מים.

קבוצה III - מיקובקטריה לא פוטוכרומוגנית

קבוצה זו כוללת מיקובקטריה שאינה יוצרת פיגמנט או בעלת צבע צהוב חיוור שאינו מתעצם באור. הן גדלות במשך 2-3 או 5-6 שבועות. ביניהן: M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. terrae, M. gastri, M. hattey, M. bruiiense.

M. avium (מיקובקטריה עופות) גדלים על מצע לוונשטיין-ינסן כמושבות פיגמנטיות או חלשות פיגמנטציה בטמפרטורה של 37 ^מעלות צלזיוס ו-45 ^מעלות צלזיוס. מבחינה מורפולוגית, מדובר במקלות באורך בינוני. הם יכולים להיות פתוגניים עבור בני אדם ומספר חיות מעבדה וביתיות (למשל, חזירים). הם נמצאים במים ובאדמה.

M. xenopi מבודד מקרפדה. תרבויות צעירות גדלות כמושבות לא פיגמנטיות. בהמשך מופיע פיגמנט צהוב. מבחינה מורפולוגית, מדובר במוטות ארוכים בצורת פיליפורם. הם גדלים בטמפרטורה של 40-45 ^מעלות צלזיוס. הם פתוגניים בתנאי עבור בני אדם.

M. terrae בודדו לראשונה מצנון. הם גדלים על מצע Lowenstein-Jensen וכמושבות נטולות פיגמנט. טמפרטורת הגידול האופטימלית היא 37 ^מעלות צלזיוס. מבחינה מורפולוגית, הם מיוצגים על ידי מוטות באורך בינוני, ספרופיטים.

קבוצה IV - מיקובקטריה שגדלה במהירות

מיקובקטריות השייכות לקבוצה זו מאופיינות בגדילה מהירה (עד 7-10 ימים). הן גדלות בצורת מושבות פיגמנטיות או לא פיגמנטיות, לרוב בצורת R. צמיחה טובה ניתנת במשך 2-5 ימים בטמפרטורה של 25 ^מעלות צלזיוס. קבוצה זו כוללת מיקובקטריות פתוגניות פוטנציאליות M.fortuitum, כמו גם מיקובקטריות ספרופיטיות, כגון M. phlei, M. smegmatis וכו'. M. fortuitum נותן צמיחה נראית לעין על מצע הביצה ביום ה-2-4 בצורת "רוזטה". מבחינה מורפולוגית, מיקובקטריות מיוצגות על ידי מוטות קצרים. על מצע Lowenstein-Jensen, הן יכולות לספוג ירוק מלכיט ולהפוך לירוק. הן נפוצות בטבע.

סיווג רוניון הוכח כנוח מאוד לזיהוי הסוגים הנפוצים ביותר של מיקובקטריה. עם זאת, גילוי מינים חדשים והופעת מספר הולך וגדל של צורות ביניים של מיקובקטריה גורמים לקשיים ברישומן בקבוצת רוניון כזו או אחרת.

M. tuberculosis הוא תצורה אבולוציונית צעירה. לאחרונה, ישנה נטייה לחלק את M. tuberculosis לאשכולות או משפחות. הזנים החשובים ביותר הם אלו השייכים למשפחת בייג'ינג, אשר נבדלים בהתנהגות שבטית וביכולת לגרום להתפרצויות מיקרו של שחפת.

מורפולוגיה של מיקובקטריה

מיקובקטריה היא תאים דקים בצורת מוט בעלי תכונה אופיינית של עמידות חומצית ואלכוהולית (באחד משלבי הגדילה), אירוביים. כאשר הם נצבעים לפי גרם, הם בעלי ערך גראם-חיובי חלש. מיקובקטריה אינה ניידת, אינה יוצרת נבגים. קונידיה או קפסולות נעדרים. הם גדלים על מצע תזונתי צפוף לאט או לאט מאוד: בטמפרטורה האופטימלית, מושבות גלויות מופיעות לאחר 2-60 יום. המושבות ורודות, כתומות או צהובות, במיוחד כאשר גדלות באור. הפיגמנט אינו מתפזר. פני השטח של המושבות הם בדרך כלל מט (סוג S) או מחוספסים (סוג R). מיקובקטריה גדלה לעתים קרובות בצורת מושבות ריריות או מקומטות. על מצע נוזלי, מיקובקטריה גדלה על פני השטח. הסרט היבש העדין מתעבה עם הזמן, הופך מקומט ומקבל גוון צהבהב. הציר נשאר שקוף וניתן להשיג צמיחה מפושטת בנוכחות דטרגנטים. במיקרו-מושבות של M. tuberculosis (כלומר בשלבים המוקדמים), נוצרים מבנים הדומים לחוטים - מאפיין הקשור לגורם החוט.

כאשר צובעים אותם בקרבול פוקזין, מיקובקטריה שחפת מופיעה כמוטות דקים ומעוקלים מעט בצבע אדום-פטל, המכילים מספר משתנה של גרגירים.

אורך המיקובקטריה הוא כ-1-10 מיקרומטר והרוחב הוא 0.2-0.7 מיקרומטר. לעיתים ניתן למצוא וריאנטים מעוקלים או מפותלים. מיקרואורגניזמים הממוקמים ביחידים, בזוגות או בקבוצות בולטים היטב על רקע כחול של רכיבים אחרים של התכשיר. תאי חיידקים יכולים לעתים קרובות להיות מסודרים בצורת הספרה הרומית "V".

התכשיר יכול גם לחשוף צורות שונות של הפתוגן, עמידות לחומצה קוקואידית, מבנים עגולים כדוריים או דמויי תפטיר. במקרה זה, יש לאשר תשובה חיובית באמצעות שיטות נוספות.

מבנה דופן התא של מיקובקטריה

דופן התא של מיקובקטריה היא המורכבת ביותר בהשוואה לפרוקריוטים אחרים.

בעוד שלחיידקים גרם-שליליים יש שני ממברנות, דופן התא המיקובקטריאלי מורכבת מכמה שכבות, חלקן מכילות סוכרים ומאופיינות בהרכב קבוע יחסית. לשכבות החיצוניות הרכב כימי משתנה והן מיוצגות בעיקר על ידי ליפידים, שרובם חומצות מיקוליות ונגזרותיהן. ככלל, שכבות אלו אינן נראות במיקרוסקופ אלקטרונים. המסגרת העיקרית של דופן התא היא גליקנים פפטידיים מקושרים צולבים - שכבה צפופה באלקטרונים. שכבת הערבינוגלקטן חוזרת על שכבת גליקן הפפטידי, ויוצרת סטרומה פוליסכרידית של דופן התא. יש לה נקודות חיבור עם שכבת גליקן הפפטידי ומבנים לחיבור חומצות מיקוליות ונגזרותיהן.

חומצות מיקוליות קיימות בצורת סולפוליפידים חופשיים וגורם חוט, שנוכחותם על פני התא קשורה להיווצרות האופיינית של מושבות M. tuberculosis בצורת שוטונים. הייחודיות והתפקיד המרכזי של חומצות מיקוליות בארגון המבני והפיזיולוגיה של מיקובקטריה הופכים אותן למטרה מצוינת לטיפול אתיוטרופי.

שכבת הגליקוליפידים נקראת "מיקוזידים" ולעתים מושווה למיקרו-קפסולה. מיקוסידים דומים מבחינה מבנית ותפקודית לליפופוליסכרידים של הממברנה החיצונית של חיידקים גרם-שליליים, אך חסרים את האגרסיביות שלהם; אף על פי כן, הם רעילים ו(כמו גורם חוט וסולפוליפידים) גורמים להיווצרות גרנולומות.

קרום התא ושכבות דופן התא חדורות בתעלות או נקבוביות, ביניהן ניתן להבחין בין נקבוביות פסיביות בעלות אורך חיים קצר, המספקות דיפוזיה מבוקרת של חומרים, לבין תעלות בעלות אורך חיים ארוך יותר, המספקות הובלה תלוית אנרגיה של חומרים.

מרכיב נוסף בדופן התא המיקובקטריאלי הוא ליפוארבינומאנן. הוא מעוגן לממברנת התא, חודר לדופן התא ויוצא על פני השטח שלה. במובן זה, הוא דומה לחומצות ליפוטאיכואיות של חיידקים גרם-חיוביים או לליפופוליסכריד O-אנטיגן של חיידקים גרם-שליליים. השברים הסופיים של ליפוארבינומאנן, בעיקר רדיקלי המנוז שלו, מדכאים באופן לא ספציפי את הפעלתם של לימפוציטים מסוג T ולויקוציטים בדם ההיקפי. זה מוביל לשיבוש התגובה החיסונית למיקובקטריה.

שונות וצורות קיום של מיקובקטריה

להתמדה של חיידקים יש משמעות פתוגנית מיוחדת. ניסויים במעבדה שבוצעו במבחנה ובחי הראו כי התרופות הקוטליות חיידקים איזוניאזיד ופיראזינמיד הורגות מיקובקטריה רק בשלב ההתרבות. אם המיקובקטריה נמצאת בשלב של פעילות מטבולית נמוכה (כלומר, גדילת החיידקים מושעית כמעט לחלוטין וניתן לכנות את החיידק "רדום"), תרופות קוטלי חיידקים אינן משפיעות עליהן. מצב זה נקרא בדרך כלל רדום, והמיקרואורגניזמים נקראים קריסיסטרים. קריסיסטרים אינם רגישים לתרופות כימותרפיות, כלומר הם מתנהגים כמו מיקרואורגניזמים עמידים. למעשה, הם יכולים לשמור על רגישות לתרופות.

גירוי רב עוצמה למעבר של תאי מיקובקטריאלים למצב רדום הוא תרופות כימותרפיות, כמו גם גורמים של מערכת החיסון של המארחת. חיידקים מפריסטרים מסוגלים להישאר בנגעים במשך חודשים ואף שנים. במהלך ההתמדה, חיידקים יכולים להפוך לצורות L. בצורה זו, חיידקים מפגינים פעילות מטבולית נמוכה ביותר, שמטרתה בעיקר להגדיל את עובי דופן התא והמטריצה החוץ-תאית, מה שמונע דיפוזיה פשוטה של חומרים. בנוסף, חיידקים צוברים חומר גנטי, מה שמגדיל את הסבירות לשחזור תא מתפקד כרגיל כאשר מתקיימים תנאים נוחים. זיהוי צורות L בשיטות מיקרוביולוגיות סטנדרטיות קשה.

אם מיקובקטריות רדומות חוזרות לפעילות מטבולית ומתחילות להתרבות במהלך כימותרפיה, הן מתות במהירות. אם הכימותרפיה מושלמת, מיקובקטריות "החיות" הללו ממשיכות להתרבות ולגרום להישנות המחלה. זה מסביר את ההצדקה לקורסים ארוכים של כימותרפיה ולשימוש בקורסים קצרים ומניעתיים, בדרך כלל עונתיים, של כימותרפיה-פרופילקסיס.

פיזיולוגיה של מיקובקטריה

בממלכת הפרוקריוטים, מיקובקטריה היא המובילה הבלתי מעורערת בתחום הסינתזה של תרכובות אורגניות מורכבות. יש לה כנראה את חילוף החומרים הגמיש ביותר, המספק את השונות הדרושה להישרדות הן בסביבה החיצונית והן במקרואורגניזם. עד כה תוארו יותר מ-100 תגובות אנזימטיות, המראות את האופי המסועף והמורכב של חילוף החומרים המיקובקטריאלי. כדי לסנתז תרכובות סופיות או לספק את התפקודים הפיזיולוגיים הדרושים במיקובקטריה, ניתן לבצע מסלולים מטבוליים מקבילים בהתאם לזמינות המצע, הסביבה הכימית, אספקת מחזורי נשימה עם הרכיבים הדרושים (יוני מתכת, לחץ חלקי של חמצן, פחמן דו-חמצני וכו').

תכונות ביוכימיות של מיקובקטריה

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

מטבוליזם של שומנים

ליפידים בדופן התא, המהווים עד 60% מהמסה היבשה של התא, קובעים את התכונות הטינקטוריות, הפיזיולוגיות והאקולוגיות הלא סטנדרטיות של מיקובקטריה.

הליפידים הספציפיים של מיקובקטריה שתוארו עד כה מחולקים ל-7 קבוצות עיקריות לפי מאפיינים מבניים:

1. נגזרות חומצות שומן של פחמימות (בעיקר טרהלוז - גורם חוט):
2. מנוזידים של פוספטידיל מיואינוזיטול:
3. נגזרות חומצות שומן של פפטידים;
4. גליקוזידים של N-אצילפפטיד - מיקוזידים C;
5. אסטרים של חומצות שומן של פתיוצרולים;
6. מיקוזידים A, B. G;
7. מיקולטים של גליצרול.

ליפידים מקבוצות 4-6 נמצאים רק במיקובקטריה.

בין הייחודיים, ראוי לציין חומצות שחפת וטוברקולופלמיטיות, שהן מבשרי חומצות מיקוליות.

חומצות מיקוליות הן קבוצה של חומצות שומן בעלות מולקולות גבוהות, בעלות אורך שרשרת של עד 84 אטומי פחמן, שמבנה השרשרת הראשית שלהן נקבע על ידי המיקום השיטתי של המיקרואורגניזם ותנאי גידולו. הריאקטיביות הנמוכה שלהן מבטיחה עמידות כימית גבוהה של דופן התא של מיקובקטריה. מיקולטים מדכאים ביקוע אנזימטי של דופן התא ותגובות של רדיקלים חופשיים.

גורם חוט מסווג כקבוצה 1 של ליפידים. הוא קשור לרעילות גבוהה של מיקובקטריה ולפגיעה בתפקודה.

ליפידים פעילי שטח, או סולפוליפידים, ממלאים תפקיד חשוב באדפטציה התוך-תאית של מיקובקטריה. יחד עם גורם החוט, הם יוצרים קומפלקסים ממברנוטרופיים ציטוטוקסיים.

ליפוארבינומאנן הוא תערובת הטרוגנית של ליפופוליסכרידים בעלי מולקולות גבוהות: פולימרים מסועפים של ערבינוז ומנוז עם נגזרות דיצילגליצרול של חומצות פלמיטיות וחומצות טוברקולוסטאריות.

מיקוסידים C הם גליקוליפידים פפטידיים היוצרים את הממברנה החיצונית של מיקובקטריה, אשר ניתן לצפות בהם תחת מיקרוסקופ אלקטרונים כאזור שקוף בפריפריה של התאים. מיקוסידים הם תרכובות ספציפיות למין. התכונות האנטיגניות של מיקובקטריה תלויות בסוגן.

ההרכב הכמותי והאיכותי של תרכובות ליפידים של מיקובקטריה הוא דינמי ותלוי בגיל התאים, בהרכב מצע המזון ובמאפיינים הפיזיקוכימיים של הסביבה. תאים מיקובקטריאליים צעירים מתחילים ליצור דופן תא על ידי סינתזה של ליפופוליסכרידים בעלי שרשראות אליפטיות קצרות יחסית. בשלב זה, הם פגיעים למדי ונגישים למערכת החיסון. ככל שדופן התא גדלה ונוצרים ליפידים בעלי מולקולות גבוהות, המיקובקטריה רוכשת עמידות ואדישות באינטראקציות שלה עם מערכת החיסון.

מטבוליזם של פחמימות

מקור הפחמן המועדף ביותר עבור מיקובקטריה הוא גליצרול.

הפחמימות החשובות ביותר הן אראבינוז, מנוז ומלטוז, המהוות יותר ממחצית מכלל הסכרידים. בנוסף, טרהלוז, גלוקוז, פרוקטוז, גלקטוז, רמנוז וכמה סוכרים אחרים ממלאים תפקיד בפעילות החיונית של התא. במקרה זה, הסינתזה מתרחשת לאורך מסלולי ההידרולאז והאלדולאז. מסלול הפירובט משמש לסינתזת גליקוגן. אראבינוז ומנוז משתתפים ביצירת תרכובות מבניות חשובות. מסלול פנטוז פוספט של חמצון גלוקוז משמש להשגת אנרגיה. היא מסופקת על ידי האנזימים מלאט, איזוציטרט וסוקסינט דהידרוגנאז, המעניקים גמישות למערכת הנשימה.

מסלול הגליוקסילאט, בו משתמשים מיקובקטריות כדי לשלב חומצות שומן חופשיות המצטברות במהלך גדילתן של חיידקים במעגל החומצה הטריקרבוקסילית, הוא ייחודי. מחזור זה משך את תשומת ליבם של חוקרים כמנגנון אפשרי לכימוטקסיס של חיידקים במהלך ההתמדה.

מטבוליזם של חנקן וחומצות אמינו

ניתן להשתמש בקצב ניצול ניטרטים, ניטריטים והידרוקסילאמינים על ידי מיקובקטריות כדי לזהות מינים. מיקובקטריות מעדיפות אספרגין כמקור חנקן. הסינתזה של חומצות אמינו היא תהליך תלוי אנרגיה ומסופקת על ידי קבוצת אנזימים המאפשרים שימוש בתרכובות חומצות אמינו אחרות, כגון גלוטמט.

פעילות ניטריט וניטראט רדוקטאז

חיידק השחפת יכול ליצור אדנוזין טריפוספט (ATP) על ידי העברת אלקטרונים לאורך שרשרת של נשאים המסתיימים ב-NO3 _ולא ב-O2 _. תגובות אלו מפחיתות NO3 _ל- NH3 _{בכמויות} הנחוצות לסינתזה של חומצות אמינו, בסיסי פורין ופירימידין. זה מושג באמצעות פעולה רציפה של רדוקטאזות ניטרט וניטריט.

פעילות קטלאז ופראוקסידאז

קטלאז מונע הצטברות של מי חמצן, הנוצרים במהלך חמצון אירובי של פלבופרוטאינים מחוזרים. פעילות האנזים תלויה ב-pH של המדיום ובטמפרטורה. בטמפרטורה של 56 מעלות צלזיוס, קטלאז אינו פעיל. ישנם בדיקות להשתייכות לקומפלקס הפתוגני של מיקובקטריה, המבוססות על התרמולביליות של קטלאז.

ידוע כי 70% מזני Mycobacterium tuberculosis העמידים לאיזוניאזיד מאבדים את פעילות הקטלאז והפראוקסידאז שלהם.

פעילות הפרוקסידאז והקטלאז מתבצעות על ידי אותו קומפלקס אנזים.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

ויטמינים וקואנזימים

M. tuberculosis מכיל ויטמיני B (ריבופלבין, פירידוקסין, ציאנוקובלמין, תיאמין), ויטמינים C ו-K, חומצה פארא-אמינובנזואית, חומצות פנטותניות וניקוטיניות, ביוטין וחומצה פולית.

מטבוליזם, תזונה ונשימה של מיקובקטריה

בתנאים רגילים ונוחים, מיקובקטריה שחפת היא אירובית ומזופילה לחלוטין, כלומר היא גדלה בנוכחות חמצן ובטווח טמפרטורות של 30-42 מעלות צלזיוס ^, עדיף ב-37 ^מעלות צלזיוס. בתנאים חיצוניים קשים ו/או מחסור בחמצן, מיקובקטריה שחפת מתבטאת כמיקרו-אירופילים ואף כאנאירובית. במקרה זה, חילוף החומרים שלה עובר שינויים משמעותיים.

_{מבחינת צריכת חמצן והתפתחות מערכות אוקסידאז, מיקובקטריה דומות לפטריות אמיתיות. ויטמין K9} משמש כקשר בין NADH דהידרוגנאז לציטוכרום b במערכת ההעברה של הסוג Mycobacterium. מערכת ציטוכרום זו דומה לזו המיטוכונדרית. היא רגישה לדיניטרופנול, בדיוק כמו באורגניזמים גבוהים יותר.

סוג הנשימה המתואר אינו המקור היחיד ליצירת ATP. בנוסף לקצה O2 _, מיקובקטריה יכולה להשתמש בשרשראות נשימה המעבירות אלקטרונים ומסתיימות בניטרטים (NO3- ₎^. העתודה של מערכת הנשימה של מיקובקטריה היא מעגל הגליוקסילאט.

נשימה אנוקסית (אנדוגנית), המתרחשת באטמוספרה עם ריכוז חמצן של פחות מ-1%, מגורה על ידי תרכובות אזיד, אשר מפחיתות את חמצון הפירובט או הטרהלוז.

גדילה ורבייה של מיקובקטריה

חיידק השחפת מתרבה באיטיות רבה ביותר: תקופת ההכפלה היא 18-24 שעות (חיידקים רגילים מתחלקים כל 15 דקות). לכן, כדי להשיג צמיחה נראית לעין של מושבות אופייניות, נדרשים לפחות 4-6 שבועות. אחת הסיבות להתרבות האיטית של חיידקי השחפת נחשבת להידרופוביות הבולטת שלהם, אשר מסבכת את דיפוזיה של חומרים מזינים. סביר יותר שזה נקבע גנטית וקשור למבנה מורכב יותר של חיידקי השחפת. ידוע, למשל, שלרוב החיידקים יש עותקים מרובים של האופרון של חומצה ריבונוקלאית ריבוזומלית (rRNA). חיידקי השחפת הגדלים לאט (M. tuberculosis, M. leprae) מחזיקים בעותק אחד של האופרון, ולחיידקים הגדלים במהירות (M. smegmatis) - רק שני עותקים.

כאשר מתורבתים במדיום נוזלי, מיקובקטריה גדלה על פני השטח. השכבה היבשה העדינה מתעבה עם הזמן, הופכת לגבשושית ומקומטת, ומקבלת גוון צהבהב, שלעתים קרובות מושווה לצבע השנהב. הציר נשאר שקוף, וצמיחה מפושטת יכולה להתבצע רק בנוכחות דטרגנטים, כגון Tween-80. במיקרו-מושבות (כלומר, בשלבים המוקדמים), נוצרים מבנים הדומים לחבילות - מאפיין הקשור לגורם החוט של M. tuberculosis.

גנטיקה של מיקובקטריה

הסוג Mycobacterium מגוון מאוד מבחינה גנטית. בניגוד למיקובקטריות ספרופיטיות ולא-שחפתיות רבות, Mycobacterium tuberculosis אינו מכיל תכלילים חוץ-כרומוזומליים (למשל פלסמידים). כל מגוון התכונות של Mycobacterium tuberculosis נקבע על ידי הכרומוזום שלו.

הגנום של קומפלקס M. tuberculosis הוא שמרני ביותר. לנציגיו יש הומולוגיה של DNA ברמה של 85-100%, בעוד שה-DNA של מינים אחרים של מיקובקטריה הומולוגי ל-M. tuberculosis ב-4-26% בלבד.

לנציגים של הסוג Mycobacteria יש גנומים גדולים בהשוואה לפרוקריוטים אחרים - 3.1-4.5x10 ⁹ דאן. עם זאת, הגנומים של מינים פתוגניים קטנים יותר מאלה של מיקובקטריה אחרת (ב-M. tuberculosis - 2.5x10 ⁹ דאן). הגורם הסיבתי הקלאסי של שחפת אנושית, M. tuberculosis, מכיל יותר גנים מאשר M. africanum ו-M. bovis, שאיבדו חלק מהחומר הגנטי שלהם במהלך האבולוציה.

בשנת 1998 פורסם רצף הנוקלאוטידים של כרומוזום הזן H37Rv של M. tuberculosis. אורכו 4,411,529 זוגות בסיסים. כרומוזום השחפת הוא בעל מבנה טבעתי. הוא מכיל כ-4,000 גנים המקודדים חלבונים, וכן 60 רכיבי RNA פונקציונליים המקודדים: אופרון RNA ריבוזומלי ייחודי, 10Sa RNA, המשתתף בפירוק חלבונים עם RNA מטריקס לא טיפוסי, 45 RNA טרנספורט (tRNA), ויותר מ-90 ליפופרוטאינים.

יותר מ-20% מהגנום תפוס על ידי גנים של מטבוליזם של חומצות שומן בדופן התא, כולל חומצות מיקוליות, פוליפפטידים חומציים עשירים בגליצין (משפחות PE ו-PPE), המקודדים על ידי אזורים פולימורפיים של גנום PGRS (Polymorphic GC-rich repetitive sequence) ו-MPTR (Major polymorphic tandem repeat), בהתאמה (הטבעות החמישית והרביעית של מפת הכרומוזומים הגנומית). השונות של אזורי גנום אלה מבטיחה הבדלים באנטיגנים ואת היכולת לעכב את התגובה החיסונית. הגנום של Mycobacterium tuberculosis מכיל באופן נרחב גנים השולטים בגורמי אלימות.

Mycobacterium tuberculosis מסנתז את כל הרכיבים הדרושים לחילוף החומרים: חומצות אמינו חיוניות, ויטמינים, אנזימים וקופקטורים. בהשוואה לסוגים אחרים של חיידקים, ל-M. tuberculosis יש פעילות מוגברת של אנזימי ליפוגנזה. שני גנים מקודדים חלבונים דמויי המוגלובין הפועלים כמגנים נוגדי חמצון או מלכודות לעודף חמצן תאי. מאפיינים אלה מאפשרים הסתגלות מהירה של Mycobacterium tuberculosis לשינויים פתאומיים בתנאי הסביבה.

מאפיין ייחודי של הגנום המורכב של M. tuberculosis הוא מספר רב של רצפי DNA חוזרים. לפיכך, הכרומוזום של M. tuberculosis H37Rv מכיל עד 56 עותקים של אלמנטים IS (רצפי הכנסה), המספקים פולימורפיזם DNA של Mycobacterium tuberculosis. רובם, למעט אלמנט IS6110, נותרו ללא שינוי. הכרומוזומים של זנים שונים של Mycobacterium tuberculosis מכילים בדרך כלל בין 5 ל-20 עותקים של IS6110, אך ישנם זנים שאין להם אלמנט זה. יחד עם אלמנטים IS, הגנום מכיל מספר סוגים של חזרות נוקלאוטיד קצרות (PGRS ו-MPTR), כמו גם חזרות ישירות DR (Direct Repeat), הממוקמות באזור DR ומופרדות על ידי רצפים משתנים - מרווחים (הטבעת השישית במפת הכרומוזומים). הבדלים במספר העותקים ובמיקום על הכרומוזום של אלמנטים גנטיים אלה משמשים להבחנה בין זנים של Mycobacterium tuberculosis באפידמיולוגיה מולקולרית. התוכניות המתקדמות ביותר לגנוטיפיזציה של מיקובקטריה מבוססות על גילוי פולימורפיזם גנומי הנגרם על ידי אלמנט IS6110, כמו גם DR והמרווחים שלהם. אופייני לכך שההתבדרות של מיני M. tuberculosis מתרחשת, ככלל, עקב רקומבינציות בין עותקים של אלמנט IS6110, אשר מקיימים גנים שונים.

שני פרופאגים, phiRv1 ו-phiRv2, נמצאו בגנום H37Rv. בדומה לאתר הפולימורפי של Dral, הם קשורים כנראה לגורמי פתוגניות, מכיוון שאזורים אלה בגנום נבדלים מאזורים דומים של הזנים הלא-אלירולנטיים של M. tuberculosis H37Ra ו-M. bom BCG. זוהו אזורים בגנום (mutT, ogt-genes) האחראים לעלייה בקצב המוטציה ובהסתגלות של מיקובקטריה שחפת בתנאי לחץ. גילוי גנים מפעילים לתרדמת מיקובקטריה שחפת שינה את תפיסת הזיהום הסמוי בשחפת.

מחקר פולימורפיזם של גנים המקודדים קטלאז, פראוקסידאז ותת-יחידה A של גיראז DNA. שלוש קבוצות גנוטיפיות זוהו בקומפלקס M. tuberculosis. העתיקה ביותר (מנקודת מבט של אבולוציה) היא קבוצה I: M. africanum, M. bovis, M. tuberculosis ו-M. microti. קבוצות II ו-III כוללות זנים שונים של M. tuberculosis, אשר הפכו נפוצים באזורים גיאוגרפיים מסוימים. התנהגות שבטית אופיינית לקבוצות I ו-II, וזנים מקבוצה III גורמים לעיתים רחוקות ביותר למחלות המוניות. משפחות גנטיות של M. tuberculosis, אשר קיבלו את השמות Haarlem, Africa, Philippine, נפוצות באזורים שונים בעולם.

מקום מיוחד תופסת משפחת בייג'ינג, שזוהתה לראשונה בהכנות היסטולוגיות של רקמת ריאה מחולים בפרברי בייג'ינג בשנים 1956-1990. עד היום, זנים של משפחה זו נמצאו במדינות אסיה, דרום אפריקה, הקריביים וארצות הברית. התפשטות גנוטיפ זה בטריטוריות שונות נקבעת על ידי המאפיינים האתניים של האוכלוסייה הילידית והמהגרים. לאחרונה, התקבלו נתונים על התפשטות זנים של גנוטיפ SI/בייג'ינג בצפון מערב החלק האירופי של רוסיה (סנט פטרסבורג) ובאזורי סיביר.

עמידות למיקובקטריאלים

במהלך האבולוציה, חיידקי שחפת פיתחו מנגנונים שונים כדי להתגבר או להשבית גורמים סביבתיים שליליים. ראשית, מדובר בדופן תא חזקה. שנית, מדובר ביכולות מטבוליות נרחבות. הם מסוגלים להשבית רעלים וחומרים תאיים רבים (מיקרו-עלים שונים, אלדהידים ואחרים) שהורסים את קרום התא. שלישית, מדובר בפלסטיות מורפולוגית, הכוללת טרנספורמציה של חיידקי שחפת (היווצרות צורות L של תאים רדומים). מבחינת יציבותם, לאחר חיידקים יוצרי נבגים, הם תופסים מקום מוביל בממלכת הפרוקריוטים.

הפתוגן נשאר בת קיימא במצב יבש עד 3 שנים. כאשר מחוממים, מיקובקטריה של שחפת יכולה לעמוד בטמפרטורות גבוהות משמעותית מ-80 מעלות צלזיוס. כיום, מאמינים כי מיקובקטריה של שחפת המצויה בכיח נשארת בת קיימא כאשר היא רותחת בגלוי במשך 5 דקות.

Mycobacterium tuberculosis עמיד לחומצות אורגניות ואנאורגניות, אלקליות, מחמצנים רבים, כמו גם למספר חומרים אנטיספטיים ומייבשים בעלי השפעה מזיקה על מיקרואורגניזמים פתוגניים אחרים. Mycobacterium מפגין עמידות להשפעות של אלכוהולים ואצטון.

יצוין כי מוצרים מבוססי אמוניום רביעוני אינם מפגינים פעילות נגד שחפת. בתנאים מסוימים, ריכוזים של כלור ורדיקלים של חמצן עד 0.5% גם אינם משפיעים לרעה על חיידקי שחפת. משמעות הדבר היא חוסר האפשרות להשתמש במוצרים כאלה לעיקור כיח וחומרים ביולוגיים נגועים אחרים.

חיידק השחפת אינו רגיש לאור שמש מפוזר ויכול להתקיים בסביבה החיצונית יותר משנה מבלי לאבד את קיומו. קרינה אולטרה סגולה קצרת גלים משפיעה בקטריקטית אוניברסלית על כל המיקרואורגניזמים. עם זאת, בתנאים אמיתיים, כאשר חיידק השחפת תלוי בצורת צברים תאיים עם חלקיקי אבק, עמידותו לקרינה אולטרה סגולה עולה.

שיעור ההישרדות הגבוה של מיקובקטריה של שחפת תורם להתפשטות הרחבה ביותר של זיהום זה בקרב האוכלוסייה ללא קשר לתנאי האקלים. עם זאת, זה לא הגורם היחיד התורם לגלובליזציה של הבעיה - מיקובקטריה של שחפת יכולה להתקיים בגוף האדם במשך זמן רב ולהיות פעילה מחדש במרווחי זמן בלתי מוגבלים.

מיקום המיקובקטריום של שחפת בתוך מקרופאגים מספק יציבות מספקת של המצע, תוך התחשבות ב"אורך החיים" של פגוציטים חד-גרעיניים ומשך השכפול של המיקובקטריאלים, כמו גם בבידוד מאפקטורים של חסינות הומורלית. במקביל, הפתוגן בוחר ביוטופ שאינו מקובל על רוב המיקרואורגניזמים בשל הסכנה הפוטנציאלית שלו. סימביוזה זו מסופקת על ידי מספר מנגנוני הסתגלות של המיקובקטריה.

תהליך הנזק והטפילות של מקרופאגים בו נראה כך: חדירת מיקובקטריה למקרופאג ללא הפעלתו; דיכוי היווצרות פגוליזוזומים או הפיכתם לאזור נוח לחיידקים; פריצה מפגוזומים לציטופלזמה עם השבתת גורמים אנטי-מיקרוביאליים; הפרעה לפעילות החיונית של התא; היחלשות רגישות המקרופאגים לאותות הפעלת לימפוציטים מסוג T; הפחתת תפקוד הצגת האנטיגן של מקרופאגים והיחלשות נלווית של תגובות לימפוציטים מסוג T ציטוטוקסיים שתפקידם להרוס תאים נגועים.

כמובן, למאפייני דופן התא יש תפקיד חשוב בהבטחת כך, כמו גם ליכולות המטבוליות והתפקודיות. במגע הראשון עם מיקובקטריה, מערכת החיסון של המקרואורגניזם אינה מסוגלת להפעיל חסינות הומורלית, לנטרל במהירות ולסלק את התא מהגוף, מכיוון שהשרשראות האליפטיות הניידות של דופן המיקובקטריאלית אינן מאפשרות הערכה של מבני פני השטח של הפתוגן ולהעביר את המידע הרלוונטי לסינתזה של קבוצת הנוגדנים הדרושה.

ההידרופוביות הגבוהה של מיקובקטריה מבטיחה מגע לא ספציפי, כלומר בלתי תלוי בקולטנים, עם מקרופאגים. על ידי יצירת פגוזום סביב תא המיקובקטריום, המקרופאג ממקם אותו בתוכו. קולטנים יכולים לזהות קומפלקסים של מיקוסידים וליפוארבינומנים על פני השטח, אך האותות המופעלים דרכם אינם מפעילים או מפעילים באופן חלש מקרופאגים. כתוצאה מכך, פגוציטוזה אינה מלווה בשחרור של צורות רדיקלים חופשיים של חמצן וחנקן. ההערכה היא שזה אופייני יותר לזנים אלימים של M. tuberculosis, אשר, בשל התכונות המבניות של ליפוארבינומנים, יוזמים פגוציטוזה "לא אגרסיבית". קולטני מקרופאגים אחרים, בפרט CD 14 וקולטנים של רכיב המשלים C3 (CR1-CR3), משתתפים גם הם בזיהוי של M. tuberculosis.

לאחר שחדר לתוך המקרופאג, המיקובקטריום כולל מספר מנגנונים המונעים את היווצרות הפגוליזוזום: ייצור אמוניום, אשר הופך את הסביבה בתוך הפאגוזום לבסיסית, סינתזה של סולפוליפידים, המובילים להיווצרות מטען שלילי על פני הפאגוזום, אשר מונע את מיזוג הפאגוזום והליזוזום.

אם נוצר פגוליזוזום, המיקובקטריום, הודות לקליפה השעוותית החזקה שלו, מסוגל לנטרל תגובות רדיקלים חופשיים הנגרמות על ידי חומרים חיידקיים של פגוציטים. אמוניום הופך את הסביבה לבסיסית, חוסם את פעילותם של אנזימים ליזוזומלים, וסולפוליפידים מנטרלים חלבונים קטיוניים ממברנוטרופיים. בנוסף, מיקובקטריות שחפת מייצרות אנזימים פעילים ביותר בעלי פעילות קטלאז ופראוקסידאז, המתחרים במערכות הפראוקסידאז של מקרופאגים, ובו זמנית משביתים הידרופראוקסידים של ליזוזומים. כל זה מגביר את עמידות המיקובקטריות לעקה חמצונית.

עיבוד נוסף של מיקובקטריה מורכב משימוש בתרכובות המכילות ברזל של מקרופאגים עבור מערכות האנזימים שלהם וחסימת התפקודים האימונוספציפיים של מקרופאגים. מקרופאגים הם אחד המאגרים העיקריים של ברזל, שעודפו מצטבר בצורת פריטין. תכולת הברזל במקרופאגים האלוואולריים גבוהה פי 100 מאשר במונוציטים בדם, מה שתורם בוודאות להתיישבותם על ידי מיקובקטריה של שחפת.

מיקובקטריה מפעילה השפעות רעילות על מקרופאגים באמצעות אנדוטוקסינים וגורמים לא ספציפיים. שניהם משפיעים בעיקר על מערכת הנשימה של מקרופאגים - מיטוכונדריה. אנדוטוקסינים כוללים ערבינוליפידים מיקוליים, אשר מעכבים נשימה מיטוכונדריאלית. רעלנים לא ספציפיים כוללים תוצרים של סינתזה של החלק הליפידי של התא המיקובקטריאלי - פתיון וחומצות פתיוניות, הגורמות לניתוק זרחון חמצוני. תהליכים מטבוליים מוגברים בתנאים אלה אינם מלווים בסינתזת ATP תקינה. תאי המארח מתחילים לחוות רעב אנרגטי, מה שמוביל לעיכוב פעילותם החיונית, ובהמשך לציטוליזה ואפופטוזיס.

ייתכן שחלק מגורמי הפתוגניות נוצרים רק בתוך תאים נגועים, כפי שקורה בחיידקים אחרים המעדיפים אורח חיים תוך תאי. לדוגמה, סלמונלה, הטפילה בתוך מקרופאגים, מבטאת בנוסף יותר מ-30 גנים. למרות התיאור המלא של הגנום של חיידק השחפת, 30% מהקודונים קשורים לחלבונים בעלי תכונות לא ידועות.

עמידות לתרופות של מיקובקטריה

מנקודת מבט קלינית, הרגישות לתרופות של מיקרואורגניזם קובעת האם ניתן להשתמש בכימותרפיה סטנדרטית עם התרופה המצוינת לטיפול במחלה הנגרמת על ידי הזן המבודד. עמידות "מנבאת כישלון טיפול עם התרופה הנבדקת". במילים אחרות, שימוש בכימותרפיה סטנדרטית שמביאה לריכוז תרופה סיסטמי שבדרך כלל יעיל בתנאים רגילים אינו מדכא את התפשטותם של "מיקרואורגניזמים עמידים".

במיקרוביולוגיה, הגדרת הרגישות לתרופות או עמידות לתרופות מבוססת על גישת האוכלוסייה, אשר מרמזת על דרגות שונות של עמידות של מאגר (קבוצה הטרוגנית) של תאים מיקרוביאליים. עמידות לתרופות מוערכת במאפיינים כמותיים, כגון "ריכוז מעכב מינימלי" (MIC). לדוגמה, ב-MIC-90, 90% מהמיקרואורגניזמים מתים (ריכוז בקטריוסטטי). לכן, יש להבין עמידות כמידתה בחלק מאוכלוסיית המיקרוביאלים, אשר קובעת מראש את כישלון הטיפול ברוב המקרים. מקובל בדרך כלל כי 10% מהזנים העמידים בקרב כלל אוכלוסיית המיקרוביאלים של מטופל יכולים להיות בעלי השפעה פתוגנית. בפתיזיו-בקטריולוגיה, עבור תרופות קו ראשון נגד שחפת, מדובר ב-1%. או 20 יחידות יוצרות מושבות - CFU). חלק כזה של אוכלוסיית המיקרוביאלים מסוגל לדחוק את המקורית תוך חודש וליצור נגע. עבור תרופות קו שני נגד שחפת, הקריטריון לעמידות הוא עלייה של 10% באוכלוסיית המיקרוביאלים.

התפתחות עמידות לתרופות במיקרואורגניזמים קשורה לברירה בנוכחות אנטיביוטיקה ולהישרדות מועדפת של חלק מאוכלוסיית המיקרוביאלים שיש לו מנגנוני הגנה מפני החומר האנטיבקטריאלי. כל אוכלוסייה מכילה מספר קטן של תאים מוטנטים (בדרך כלל 10 ⁶ - 10 ⁹ ) העמידים לתרופה מסוימת. במהלך כימותרפיה, תאים מיקרוביאליים רגישים מתים, ותאים עמידים מתרבים. כתוצאה מכך, תאים רגישים מוחלפים בתאים עמידים.

למיקובקטריות יש בתחילה עמידות טבעית גבוהה לתרופות אנטיבקטריאליות רחבות טווח רבות, אך למינים שונים יש ספקטרום ודרגות שונות של רגישות זו.

עמידות טבעית אמיתית מובנת כמאפיין קבוע ספציפי למין של מיקרואורגניזמים הקשור להיעדר מטרה לפעולת אנטיביוטיקה או חוסר נגישות למטרה עקב חדירות נמוכה בתחילה של דופן התא, השבתה אנזימטית של החומר או מנגנונים אחרים.

עמידות נרכשת היא היכולת של זנים בודדים להישאר ברי קיימא בריכוזי אנטיביוטיקה המדכאים את הצמיחה של החלק העיקרי של אוכלוסיית המיקרוביאלים. רכישת עמידות בכל המקרים נקבעת גנטית: הופעת מידע גנטי חדש או שינוי ברמת הביטוי של הגנים של האדם עצמו.

כיום, התגלו מנגנונים מולקולריים שונים של עמידות ל-Mycobacterium tuberculosis:

• אי-אקטיבציה של אנטיביוטיקה (אי-אקטיבציה של אנזימים), למשל, על ידי β-לקטמאזות;
• שינוי מטרת הפעולה (שינוי בתצורה המרחבית של החלבון עקב מוטציה באזור המתאים בגנום):
• ייצור יתר של המטרה, המוביל לשינוי ביחס החומר-מטרה ולשחרור חלק מחלבוני התמיכה בחיים של החיידק;
• הסרה אקטיבית של התרופה מהתא המיקרוביאלי (פליטה) עקב הפעלת מנגנוני הגנה מפני לחץ:
• שינויים בפרמטרי החדירות של המבנים החיצוניים של התא המיקרוביאלי, החוסמים את יכולתו של האנטיביוטיקה לחדור לתא;
• הכללת "שאנט מטבולי" (מסלול מטבולי עוקף).

בנוסף להשפעה הישירה על חילוף החומרים של תאים מיקרוביאליים, תרופות אנטיבקטריאליות רבות (בנזילפניצילין, סטרפטומיצין, ריפמפיצין) וגורמים שליליים אחרים (ביוצידים של מערכת החיסון) מובילים להופעת צורות שונות של מיקובקטריה (פרוטופלסטים, צורות L) וגם מעבירים תאים למצב רדום: עוצמת חילוף החומרים של התאים פוחתת והחיידק הופך לא רגיש לפעולת האנטיביוטיקה.

כל המנגנונים יוצרים דרגות שונות של עמידות, ומספקים עמידות לריכוזים שונים של תרופות כימותרפיות, כך שהופעת עמידות בחיידקים לא תמיד מלווה בירידה ביעילות הקלינית של האנטיביוטיקה. כדי להעריך את יעילות הטיפול והפרוגנוזה, חשוב לדעת את מידת העמידות.

נכון לעכשיו, עבור כל תרופה קו ראשון נגד שחפת ועבור רוב תרופות הרזרביות, זוהה לפחות גן אחד. מוטציות ספציפיות בהן מובילות להתפתחות של וריאנטים עמידים של מיקובקטריה. בתפוצה הנרחבת של עמידות לתרופות במיקובקטריה, שיעור מוטציות גבוה in vivo הוא חשוב, גדול יותר מאשר in vitro.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

סוגי עמידות לתרופות של מיקובקטריה

מבחינים בין עמידות ראשונית לעמידות נרכשת לתרופות. מיקרואורגניזמים בעלי עמידות ראשונית כוללים זנים שבודדו מחולים שלא קיבלו טיפול ספציפי או שקיבלו תרופות במשך חודש או פחות. אם לא ניתן להבהיר את עובדת השימוש בתרופות נגד שחפת, משתמשים במונח "עמידות ראשונית".

לעמידות ראשונית לתרופות חשיבות קלינית ואפידמיולוגית רבה, לכן, לצורך הערכתה הנכונה, אין צורך לתת כימותרפיה לחולה שאובחן לאחרונה עם שחפת לפני בדיקה מיקרוביולוגית של חומר האבחון. שכיחות העמידות הראשונית לתרופות מחושבת כיחס בין מספר החולים שאובחנו לאחרונה עם עמידות ראשונית למספר כלל החולים שאובחנו לאחרונה ונבדקו לרגישות לתרופות במהלך השנה. אם מבודד זן עמיד מחולה במהלך טיפול נגד שחפת הניתן במשך חודש או יותר, העמידות נחשבת נרכשת. שכיחות העמידות הראשונית לתרופות מאפיינת את המצב האפידמיולוגי של אוכלוסיית פתוגני השחפת.

עמידות נרכשת לתרופות בקרב חולים שאובחנו לאחרונה היא תוצאה של טיפול לא מוצלח (בחירה שגויה של תרופות, אי עמידה במשטר הטיפול, הפחתת מינוני התרופות, אספקה לא עקבית ואיכות ירודה של תרופות). גורמים אלה מובילים לירידה בריכוז המערכתי של תרופות בדם וביעילותן, ובמקביל "מפעילים" מנגנוני הגנה בתאי מיקובקטריאליים.

למטרות אפידמיולוגיות, מחושבת תדירות המקרים שטופלו בעבר. לשם כך, נלקחים בחשבון חולים הרשומים לטיפול חוזר לאחר כימותרפיה שלא צלחה או הישנות. מחושב היחס בין מספר תרביות Mycobacterium tuberculosis העמידות למספר כל הזנים שנבדקו לעמידות לתרופות במהלך השנה בקרב חולים בקבוצה זו בזמן רישומם.

במבנה העמידות לתרופות של Mycobacterium tuberculosis, נבדלים הדברים הבאים:

מונורסיסטנס - עמידות לאחת התרופות נגד שחפת, הרגישות לתרופות אחרות נשמרת. בעת שימוש בטיפול מורכב, מונורסיסטנס מתגלה לעיתים רחוקות למדי, וככלל, לסטרפטומיצין (ב-10-15% מהמקרים בקרב חולים שאובחנו לאחרונה).

פולירעזיסטנס היא עמידות לשתי תרופות או יותר.

עמידות מרובה לתרופות היא עמידות לאיזוניאזיד ולריפאמפיצין בו זמנית (ללא קשר לנוכחות עמידות לתרופות אחרות). היא מלווה בדרך כלל בעמידות לסטרפטומיצין וכו'. כיום, עמידות מרובה לתרופות (MDR) של פתוגנים של שחפת הפכה לתופעה מסוכנת מבחינה אפידמיולוגית. חישובים מראים כי גילוי פתוגנים עם MDR ביותר מ-6.6% מהמקרים (בקרב חולים שאובחנו לאחרונה) דורש שינוי באסטרטגיה של התוכנית הלאומית נגד שחפת. על פי נתוני ניטור עמידות לתרופות, שכיחות ה-MDR בקרב חולים שאובחנו לאחרונה נעה בין 4 ל-15%, בקרב הישנות - 45-55%, ובקרב מקרים של טיפול לא מוצלח - עד 80%.

עמידות-על היא עמידות לתרופות מרובות בשילוב עם עמידות לפלואורוקינולונים ולאחת התרופות הניתנות להזרקה (קנמיצין, אמיצין, קפראומיצין). שחפת הנגרמת מזנים בעלי עמידות-על מהווה איום ישיר על חייהם של חולים, מכיוון שלתרופות קו שני אחרות נגד שחפת אין השפעה אנטיבקטריאלית מובהקת. מאז 2006, מדינות מסוימות ארגנו מעקב אחר התפשטות זני מיקובקטריה בעלי עמידות-על. בחו"ל, וריאנט MDR זה מכונה בדרך כלל XDR.

עמידות צולבת היא כאשר עמידות לתרופה אחת מובילה לעמידות לתרופות אחרות. ב-M. tuberculosis, מוטציות הקשורות לעמידות בדרך כלל אינן קשורות זו לזו. התפתחות עמידות צולבת נובעת מהדמיון במבנה הכימי של תרופות מסוימות נגד שחפת. עמידות צולבת מתגלה לעתים קרובות במיוחד בתוך קבוצת תרופות אחת, כגון אמינוגליקוזידים. כדי לחזות עמידות צולבת, יש צורך במחקרים גנטיים של תרביות מיקובקטריאליות בשילוב עם מחקרים מיקרוביולוגיים של עמידות.

מיקובקטריה לא שחפתית

מיקובקטריה שאינה שחפתית מועברת מאדם לאדם לעיתים רחוקות ביותר. תדירות הבידוד של חלק מהמינים שלה מחומר מחולים דומה לתדירות הבידוד של מינים אלה מאובייקטים סביבתיים. מקורות ההדבקה יכולים להיות חיות משק וציפורים, מוצרים לא מעובדים. מיקובקטריה נמצאת בחומר לאחר שחיטה ובחלב בקר.

על פי מעבדות בקטריולוגיות, שכיחותן של חיידקי מיקובקטריה שאינם שחפתיים בשנים 2004-2005 הייתה 0.5-6.2% מכלל החיידקים המיקובקטריה בחולים שאובחנו לאחרונה. התדירות עשויה להיות גבוהה יותר, מכיוון ששיטת עיבוד החומר האבחוני אינה אופטימלית עבור חיידקי מיקובקטריה שאינם שחפתיים. חיידקי מיקובקטריה ספרופיטיים עשויים להימצא בחומר האבחוני אם לא מקפידים על כללי האיסוף, או עקב מאפייני החומר (לדוגמה, ניתן לבודד את M. smegmatis משתן של חולים גברים).

בהקשר זה, חשוב לאשר שוב ושוב את סוג המיקובקטריה שזוהה מחומר המטופל.

מיקובקטריה משפיעה על העור, על הרקמות הרכות, ויכולה גם לגרום למיקובקטריוזיס של הריאות, אשר שכיחה במיוחד במצבי חוסר חיסוני. עם לוקליזציה ריאתית, היא מתגלה לרוב אצל גברים קשישים עם היסטוריה של מחלות ריאה כרוניות, כולל נגעים פטרייתיים.

מבין כל המיקובקטריות, קומפלקס M. avium-intracellularae הוא הגורם הסיבתי הנפוץ ביותר למיקובקטריות ריאתיות בבני אדם. הוא גורם למחלות של הריאות, בלוטות הלימפה ההיקפיות ותהליכים מפושטים. בצפון אזור אירופה, כ-60% מהמיקובקטריות הריאתיות. תהליכים פיברו-קאברנוזיים ותהליכים מסתננים שולטים, והם לובשים מהלך כרוני עקב עמידות גבוהה לתרופות נגד שחפת.

M. kansasii הם הגורמים למחלת ריאות כרונית הדומה לשחפת. כימותרפיה יעילה יותר בשל הרגישות הגבוהה יותר של M. kansasii לתרופות אנטיבקטריאליות. M. xenopi ו-M. malmoense גורמים בעיקר למחלות ריאות כרוניות. הם יכולים לזהם מערכות אספקת מים חמים וקרים. בית הגידול של M. malmoens אינו מבוסס במלואו. M. xenopi מפגין רגישות טובה למדי לטיפול נגד שחפת. M. malmoense מפגין רגישות גבוהה למדי לאנטיביוטיקה במבחנה, אך טיפול שמרני לרוב אינו יעיל ואף קטלני. M. fortuitum ו-M. chelonae מוכרים כגורמים למחלות עצם ורקמות רכות עקב זיהום ישיר של פצע במהלך טראומה, ניתוח ופציעה חודרת. הם גורמים לעד 10% ממקרי המיקובקטריה הריאתית. זה מופיע כנגע דו-צדדי הרסני כרוני, לרוב קטלני. תרופות נגד שחפת ואנטיביוטיקה רחבת טווח אינן פעילות או בעלות פעילות מועטה כנגד סוגים אלה של מיקובקטריה.

באזורים הדרומיים, מיקובקטריות של העור והרקמות הרכות הנגרמות על ידי M. leprae ו-M. ulceranse נפוצות. זיהוי של מיקובקטריות שאינן שחפתיות מתבצע במעבדות של המוסדות המובילים נגד שחפת במדינה. זה דורש כישורים גבוהים וציוד טוב של המעבדות.