^

בריאות

דמנציה במחלת אלצהיימר: טיפול

, עורך רפואי
סקירה אחרונה: 19.10.2021
Fact-checked
х

כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.

יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.

אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.

ישנם כרגע FDA אישר את השימוש מעכבי אצטילכולין אסטראז מתון מתון אלצהיימר ארבע - tacrine, donepezil, rivastigmine ו galanthamine, עם דמנציה חמורה - NMDA-אנטגוניסט תת ממנטין של קולטני גלוטמט.

trusted-source[1], [2], [3], [4]

Takraw

Tacrine (9-אמינו-1,2,3,4-tetrahydroacridine) היה המעכב הראשון של cholinesterase, קבל רשות להשתמש במחלת האלצהיימר. זהו מעכב הפיך שאינו מתחרה באופן מרכזי של acetylcholinasease. למרות התרופה היה מסונתז בשנת 1945, היכולת שלו לעכב acetylcholinesterase זוהה רק בשנת 1953. טאקרין מאט את העלייה בסימפטומים אצל חלק מהחולים עם אלצהיימר, אך נדרשים כמה חודשים של טיטרציה כדי להשיג מינון טיפולי. שימוש tacrine במחלת האלצהיימר הוא מוגבל על ידי הצורך לקבל ארבע פעמים ביום ו ניטור תכוף של רמות תרופה ואת הסיכון של תופעות hepatotoxic ותופעות לוואי ממערכת העיכול.

פרמקוקינטיקה

הטקרין נספגת היטב במעי, אך ניתן להפחית את הזמינות הביולוגית שלה ב-30-40% כאשר הם נלקחים עם מזון. הריכוז של התרופה בפלסמה מגיע לשיא 1-2 שעות לאחר בליעה. ריכוז קבוע מושגת 24-36 שעות לאחר תחילת צריכת קבוע. נפח ההפצה של tacrine הוא 300 l / kg, ואת תקופת חצי חיסול הוא 2 עד 3 שעות. התרופה היא metabolized בכבד על ידי CYP1A2 HCYP2D6 isoenzymes. זה עובר hydroxylation ו הצמידה עם היווצרות של 1-hydroxy-tacrine. מאחר שרק כמות קטנה מאוד של טכרין מופרשת על ידי הכליות, תיקון המינון אינו נדרש בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי.

פרמקודינמיקה

בהתבסס על הפעולה הפרמקולוגית של הטקרין, ניתן להניח כי ההשפעה הטיפולית שלו קשורה לעלייה בריכוז האצטילכולין במוח. היחס בין ריכוז הטקרין בפלסמה לבין המינון שנלקח הוא לא ליניארי. ריכוז הטקרין בפלסמה אצל נשים גבוה פי שניים מזה של גברים, אולי בגלל הפעילות הנמוכה של CYP1A2. מאחר ומרכיבי עשן הטבק גורמים ל- CYP1A2, למעשנים יש רמת טאקרין בסרום נמוכה משליש מהמעשנים. הטיהור של טאקרין אינו תלוי בגיל.

ניסויים קליניים

יש לשים לב לשונות הניכרת בתקינות המתודולוגית של מחקרים קליניים שונים המעריכים את יעילותה של הטקרין במחלת האלצהיימר. אז, המחקרים הראשונים נתנו תוצאות מבטיחות, אבל הם לא היו בשליטה. תוצאות המחקרים שנעשו לאחר מכן בשנות השמונים היו מעורפלים, אשר הוסברו על ידי שיקולים מתודולוגיים, כולל שימוש במינונים לא מספיקים או משך טיפול לא מספיק. ורק לאחר שני מתוכננים היטב 12 ו - 30 שבועות מחקרים המדגימים את היעילות של tacrine, התרופה אושרה לשימוש.

בעיות הקשורות לשימוש בתרופה

כדי להשיג אפקט טיפולי, המינון היומי של טאקרין חייב להיות לפחות 80 מ"ג, ככלל, יותר מ 120 מ"ג. במקרה זה, תקופת המינימום של טיטרציה הנדרשת כדי להגיע למינון של 120 מ"ג ליום צריכה להיות לפחות 12 שבועות. אם יש תופעות לוואי של דרכי העיכול או עלייה בפעילות transaminase, תקופת הטיטרציה עשויה להיות מוגברת. יש להפסיק את צריכת הטקרין אם הפעילות של טרנזינות הכבד עולה על הרמה העליונה של הנורמה בפקטור של 5. עם זאת, הממשל של התרופה ניתן לחדש לאחר הנורמליזציה של רמת transaminase, שכן במקרה זה מנה מעל לקו הבסיס יכולה להיות מושגת במספר משמעותי, ובלבד טיטרציה הוא איטי יותר. במהלך הניסויים הקליניים לא היו תוצאות קטלניות שנגרמו על ידי הפטיטיס. יש להשתמש בטקרין בזהירות בהפרעות על-רקעיות של קצב הלב ומחלת כיב פפטי, שכן התרופה משפרת פעילות פאראסימפתטית.

תופעות לוואי

לרוב, tacrine גורם תופעות לוואי של דרכי העיכול. אלה כוללים הפרעות בעיכול, בחילות, הקאות, שלשולים, אנורקסיה, כאבי בטן. כאשר לוקחים את התרופה, יש צורך לפקח באופן קבוע על הפעילות של transaminases לאיתור בזמן של פתולוגיה בכבד, אבל זה לעתים קרובות נשאר סימפטומטי. למרות שתדירות תופעות הלוואי הרבות בחולים שטופלו בטקרין היתה דומה לתדירותן בקבוצת הביקורת שטופלה בפלסבו, היציאה מהמחקר הייתה שכיחה הרבה יותר בקבוצה שקיבלה את התרופה.

אינטראקציות בין תרופתיות

בשילוב של tacrine עם תיאופילין או cimetidine, ריכוזים בסרום של שתי התרופות מוגברת, כפי שהם metabolized על ידי האנזים CYP1A2. Tacrine מעכב את הפעילות של butylcholinesterase, אנזים המבטיח את השפלה של succinylcholine, אשר יכול להאריך את האפקט של relaxants שרירים.

trusted-source[5]

מינון

ניתן לקבוע רק לאחר בדיקה גופנית זהירה וקביעת הפעילות של טרנמינאזות הכבד. הטיפול מתחיל עם מנה של 10 מ"ג 4 פעמים ביום, ואז הוא גדל כל 6 שבועות על ידי 10 מ"ג כדי להשיג מנה של 40 מ"ג 4 פעמים ביום. טיטרציה יכולה להיות מוגבלת על ידי תופעות לוואי של דרכי העיכול, רמות transaminase מוגברת או תופעות לוואי אחרות. את הסובלנות של התרופה ניתן לשפר אם נלקח עם מזון, אבל הזמינות הביולוגית מצטמצם על ידי 30-40%. עם עלייה ברמת transaminases, עוד עלייה במינון לא מבוצע, ולפעמים נדרש ירידה במינון. אם צריכת הטקרין מופסקת במשך יותר מ -4 שבועות, הטיפול מתחדד במינון של 10 מ"ג 4 פעמים ביום.

trusted-source[6]

מעקב אחר הכבד והשינוי

אם המטופל סובל את tacrine הקבלה, ללא עלייה משמעותית ברמות טרנסאמינזות כבדות (רמת aminotransferase אלאנין (ALT) לא תחרוג מהגבול העליון של נורמה בלמעלה מ 2 פעמים) מומלץ לקבוע את ALT 1 כל 2 שבועות 16 שבועות, אז 1 זמן לחודש במשך חודשיים, ואז - פעם אחת בשלושה חודשים. אם רמת ALT עולה על הגבול העליון של הנורמה ב 2-3 פעמים, מומלץ לערוך מחקר זה מדי שבוע. אם רמות ALT מעל הגבול העליון של 3-5 פעמים נורמליות, יש צורך להפחית את המינון של tacrine כדי 40 מ"ג יומי ושבועי כדי לפקח על הפעילות של אנזימים. כאשר רמת ALT הוא מנורמל, טיטרציה במינון ניתן לחדש, פעילות transaminase צריך להיקבע פעם אחת בכל שבועיים. אם רמות ALT חרגו מהגבול העליון של הנורמה ב 5 פעמים, אתה צריך להפסיק לקחת את התרופה ולהמשיך לפקח על הופעתה של סימנים אפשריים של צהבת רעילה. עם התפתחות צהבת (רמה בילירובין הכולל ובכך בדרך כלל יותר מ 3 מ"ג / ד"ל) או תסמינים רגישים יתר (לדוגמא, חום) טיפול צריך tacrine הופסק לחלוטין ללא התחדשות נוספת. במחקרים של כבדיה של אפקט tacrine ב 88% מהחולים מסוגלים לחדש את נטילת התרופה, וב 72% ממקרים הגיע במינון גבוה מזה שעליו התרופה הופסקה.

עם חידוש לקיחת takarin, רמת האנזימים בדם צריך להיקבע מדי שבוע. לאחר נורמליזציה של הפעילות של transaminases, צריכת tacrine הוא התחדש במינון של 10 מ"ג 4 פעמים ביום. לאחר 6 שבועות, ניתן להגדיל את המינון אם אין תופעות לוואי חמורות, ורמת transaminases אינו עולה על שלוש פעמים הגבול העליון של הנורמה. לאחר נורמליזציה של רמת transaminases, חידוש הטיפול מותר גם במקרים שבהם רמת ALT עולה על הגבול העליון של הנורמה עד 10 פעמים. עם זאת, כאשר רגישות יתר לטקרין, המתבטאת eosinophilia או הפטיטיס גרנולומטי, ניהול מחדש של התרופה אסור.

trusted-source[7], [8], [9], [10], [11], [12]

אפקט טיפולי של טכרין

Tacrine יכול להאריך את תוחלת החיים עבור חולים עם מחלת אלצהיימר ולהפחית את הצורך להציב את המטופל במתקני טיפול. לשנתיים תצפית של 90% של 663 החולים שהשתתפו בניסוי קליני 30 שבועות של tacrine, הראה כי אלו שנטלו 80 מ"ג של tacrine ליום ההסתברות של מוות או לשיבוץ אשפוז במוסד סיעודי היה נמוך יותר בחולים , שלקחו מינונים נמוכים יותר של יחס הסיכויים לסמים. למרות היעדר קבוצת ביקורת מקשה על הכללה של התוצאות, התלות של ההשפעה על מינון עושה אותם מבטיח.

trusted-source[13], [14], [15], [16], [17], [18]

דונזיל

הידרוכלוריד donepezil (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2 [[1- (phenylmethyl) -4-piperidine] מתיל] -1H-Inden-1-monohydrochloride), הפכה מעכב האצטילכולין השני מותר בארצות הברית לשימוש עם מחלת האלצהיימר. יתרונה על tacrine הוא האפשרות של מנה אחת ליום, ללא תופעות hepatotoxic משמעותית את הצורך לפקח על הפעילות של אנזימים באופן קבוע בסרום. בנוסף, אין צורך בטיטרציה ממושכת של המינון, וניתן להתחיל בטיפול מיד עם מינון טיפולי. In vitro donepezil יחסית סלקטיבי חוסם acetylcholinesterase ופחות על butylcholinesterase.

פרמקוקינטיקה

כאשר מנוהל, הזמינות הביולוגית של דונפזיל מגיע 100%, צריכת המזון אינו משפיע על זה. הריכוז של התרופה בפלסמה מגיע לשיא 3-4 שעות לאחר בליעה עם נפח יציב של הפצה של 12 l / kg. Donepezil הוא 96% מחויב חלבונים פלזמה, בעיקר עם אלבומין (75%) ו חומצה a1-glycoprotein (21%). רמה יציבה בפלסמה הוא הגיע לאחר 15 ימים, עם גידול אפשרי פי 4-7 ריכוז דונפזיל. תקופת ההשמדה למחצה היא 70 שעות.דונפזיל הוא metabolized בכבד על ידי האנזימים CYP3D4 ו CYP2D6 והוא נתון glucuronization. כתוצאה מכך, שני מטבוליטים פעילים נוצרים, שני מטבוליטים לא פעילים ומטבוליטים קטנים רבים - כל מופרשים בשתן. לדברי היצרן, מחלת כבד (לדוגמה, שחמת אלכוהול שאינה מתקדמת), מסירה את הכבד של התרופה ב -20% בהשוואה לאנשים בריאים. עם מחלות כליות, את אישור של דונפזיל לא משתנה.

פרמקודינמיקה

Donepezil הוא מעכב הפיך uncompetitive של הידרוליזה של אצטילכולין. לכן, זה בעצם מגדיל את הריכוז הסינפטי של נוירוטרנסמיטר זה במוח. Donepezil פעיל יותר מעכב acetylcholinesterase מאשר tacrine, ו 1250 פעמים יעיל יותר חוסם acetylcholinesterase מאשר butylcholinesterase. יש מתאם ליניארי בין המינון שנלקח בפנים (1-10 מ"ג ליום) לבין ריכוז התרופה בפלסמה.

ניסויים קליניים

יעילות של התקדמות הסימפטומים אסטמה מודגם בכמה ניסויים קליניים במחקר מבוקר פלסבו כפול סמיות 12 שבועות בחולים עם אבחנה סבירה של donepezil אלצהיימר במינון של 5 מ"ג / יום המושרה שיפור משמעותי ADAS-Cog (סולם הערכת מחלת אלצהיימר / קוגניטיבית תת - סולם - אלצהיימר / סולם משנה קוגניטיבי) בהשוואה לפלצבו. כאשר משתמשים במינונים נמוכים יותר (1 מ"ג ו -3 מ"ג ליום), לא נצפתה השפעה משמעותית. בשנת 12 שבועות כפול סמיות אחר במשפט מבוקר פלסבו של donepezil במינונים של 5 מ"ג ו 10 מ"ג גרם לשיפור משמעותי ADAS-Cog לעומת פלצבו. ההבדלים בין הקבוצות שקיבלו 5 מ"ג ו -10 מ"ג של התרופה לא היו מובהקים סטטיסטית. בבדיקה השנייה לאחר תקופה של 3 שבועות, לא נמצאה ההשפעה הטיפולית של דונפזיל. עד סוף 12 שבועות בחולים שטופלו בדונפזיל, זה גם היה משמעותי מבחינה סטטיסטית (בהשוואה לקבוצת הפלצבו) שיפור בקנה מידה CIVIC-פלוס, המאפשר לרופא להעריך את הרושם הקליני כתוצאה מהשיחה עם המטופל למטפל להתמודד איתם.

היעילות של דונפזיל הודגמה במחקר של 30 שבועות, אשר העריך את מצב החולים על המאזניים ADAS ו- CIVIC-Plus. בשנות ה 24 השבועות הראשונים של המחקר סיפק לטיפול פעיל אורגן על ידי העיקרון כפול סמיות, מבוקר-פלצבו, 6 שבועות האחרונים היו תקופה על-myvochny, שאורגנה על ידי בסיס מבוקר פלסבו עיוור. חולים חולקו באקראי לשלוש קבוצות, שאחת מהן יש להם donepezil במינון של 5 מ"ג / יום, ב אחר - 10 מ"ג / יום (שבוע לאחר קבלת 5 מ"ג / יום), והשלישי - פלצבו. בתום 24 שבועות, היה שיפור משמעותי סטטיסטית (לעומת פלסבו) ב ADAS-Cog ו- CIVIC-Plus קשקשים בשתי קבוצות של חולים נטילת דונפזיל. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין חולים עם 5 מ"ג ו -10 מ"ג של דונפזיל. עם זאת, עד תום תקופת השטיפה של 6 השבועות, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין החולים שטופלו בדונפזיל ובפלצבו על פי ADAS-Cog. זה הראה כי donepezil אינו משפיע על מהלך המחלה. מחקרים השוואתיים ישירים של טקרין ודונפזיל לא בוצעו, אך השיפור הגבוה ביותר ב- ADAS-Cog עם דונפזיל היה נמוך יותר מאשר בטקרין.

בעיות הקשורות לשימוש בתרופה

Donepezil אין אפקט hepatotoxic. מאז donepezil מגדילה את הפעילות של המערכת parasympathetic, יש להקפיד כאשר מרשמים את התרופה לחולים עם הפרעות קצב הלב הלבבי, כולל סינדרום חולשת סינוס. בשל אפקט parasympathomimetic donepezil הוא מסוגל לגרום לתפקוד לקוי של מערכת העיכול ולהגדיל את החומציות של מיץ הקיבה. על רקע הטיפול ב- donepezil יש לעקוב בקפידה אחר חולים הנוטלים תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), ויש להם היסטוריה של כיב פפטי, לאור הסיכון לדימום במערכת העיכול. כאשר לוקחים 10 מ"ג ליום, בחילות, שלשולים והקאות נצפים לעתים קרובות יותר מאשר כאשר לוקחים 5 מ"ג ליום.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי השכיחות ביותר של דונפזיל הן שלשולים, בחילות, נדודי שינה, הקאות, התכווצויות, עייפות ואנורקסיה (טבלה 9.6). בדרך כלל הם קלים וללכת עם המשך הטיפול. תופעות הלוואי שכיחות יותר בקרב נשים וקשישים. בחילה, שלשולים והקאות הם תופעות הלוואי השכיחות ביותר של דונפזיל, שהן הגורם להפסקת הטיפול. באחד המחקרים שהוזכרו לעיל, חולים שקיבלו 10 מ"ג ביום (בעבר הם נטלו 5 מ"ג ליום למשך שבוע) נטו יותר לסרב לטיפול בהשוואה לחולים שקיבלו 5 מ"ג ליום. בשלב הפתוח של המחקר, כאשר המינון הועלה ל -10 מ"ג ליום לאחר 6 שבועות, תופעות הלוואי המתוארות נצפו בתדירות נמוכה יותר מאשר עם טיטרציה מהירה יותר - התדירות שלהם הייתה זהה לזו של חולים הנוטלים 5 מ"ג ליום.

אינטראקציות בין תרופתיות

מחקרים במבחנה מראים כי חלק משמעותי של התרופה נלקח נקשר חלבונים פלזמה יכול לעקור תרופות אחרות (furosemide, warfarin, digoxin) מן הקשר שלהם עם חלבונים. עם זאת, אם תופעה זו היא בעלת חשיבות קלינית עדיין לא ברור. בעיה זו היא משמעותית מאוד, שכן חולים רבים עם מחלת אלצהיימר בו זמנית לקחת כמה סמים. אף היצרן אומר כי הדונפזיל מחייב אלבומין אינו משפיע פוסיד קומדין או דיגוקסין, עדיין לא ברור כיצד הפעולה dopenezila בחולים עם חסרים תזונתיים או תשישות כרונית. חברת ההפקה גם מדווחת כי dopenezil אין השפעה משמעותית על אפקט pharmacokinetic של קומדין, תאופילין, סימטידין, דיגוקסין, תוך אשרור נתוני עמדה זו לא מסופקת. בשל המצור של butylcholinesterase, הפעולה של succinylcholine אפשרי. תרופות המעכבות CYP2D6 או CYP3A4 יכולות לעכב מטבוליזם של דונפזיל, מה שמוביל לעלייה ברמות הסרום של שני התרכובות. לעומת זאת, אינדוקטורים CYP2D6 או CYP3A4 יכולים להגביר את חיסול הדונפזיל.

trusted-source[19]

מינון ויישום

Donepezil זמין בטבליות המכילות 5 מ"ג ו 10 מ"ג של dopenesyl hydrochloride. מומלץ להתחיל בטיפול במינון של 5 מ"ג פעם ביום. כדי למזער את תופעות הלוואי המתרחשות על רקע הריכוז שיא של התרופה, זה בדרך כלל prescribed בערב, בעוד ריכוז שיא פלזמה נופל בזמן השינה. תוצאות הניסויים הקליניים אינן מאפשרות לפתור באופן חד-משמעי את השאלה האם כדאי להגדיל את מינון הדונפזיל מ -5 עד 10 מ"ג ליום. למרות שלא נצפו הבדלים מובהקים סטטיסטית ביעילותן של שתי המינונים, נצפתה מגמה של יעילות מינון גבוהה יותר של 10 מ"ג ליום בהשוואה למינון של 5 מ"ג ליום. המטופל והרופא חייבים להחליט במשותף אם זה הגיוני להגדיל את המינון של התרופה עד 10 מ"ג ליום. תקופת ההשמדה למחצה היא 70 שעות, אך אינדיקטור זה נקבע בקרב אנשים צעירים, ומחקרים דומים לא בוצעו בקשישים. מאחר ושינויי פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיים בחולים קשישים עשויים להוביל לעלייה בתקופת החציון של התרופה, בחולים בקבוצת גיל זו עדיף להשתמש במינון של 5 מ"ג ליום. הניסיון מראה כי הגדלת המינון מ 5 מ"ג עד 10 מ"ג ליום צריך להיעשות לא לפני 4-6 שבועות, בזהירות התבוננות תופעות לוואי תרפויטי אפשרי.

trusted-source[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

גלאנטמין

מעכב הפיך תחרותי של acetylcholinasease, אשר אינו משפיע על butyrylcholinesterase. בנוסף, בשל האפקט האלוסטרי, הוא מסוגל להגביר את הרגישות של קולטני קולין ניקוטינים. בניסויים רב-מרכזיים בארה"ב ובאירופה הוכח כי התרופה במינונים של 16 מ"ג ליום ו- 24 מ"ג ליום משפרת את סולם ה- ADAS, המשקף את מצב הדיבור, הזיכרון והפונקציות המוטוריות. תופעות לוואי נצפו ב -13% מהחולים עם 16 מ"ג ליום וב -17% מהחולים שקיבלו 24 מ"ג ליום. נכון לעכשיו, השימוש בתרופה באלצהיימר אושר על ידי ה- FDA.

trusted-source[28], [29], [30], [31], [32]

ריבסטיגמין

מעכבי קרבונט "פסאודו-בלתי הפיכים" של כולינסטראז עם פעולה סלקטיבית באזור ההיפוקמפוס וקליפת המוח של המוח. במחקר בן 26 שבועות, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, התרופה הייתה יעילה יותר מפלצבו, עם השפעה מועילה על הזיכרון ועל תפקודים קוגניטיביים אחרים, וכן על הפעילות היומיומית של המטופל. מינונים גבוהים יותר (6-12 מ"ג ליום) היו בעלי השפעה משמעותית יותר מאשר מינון נמוך יותר (1-4 מ"ג). האחרון באחד המחקרים על יעילות לא היה שונה פלסבו. הטיפול מתחיל בדרך כלל עם מינון של 1.5 מ"ג 2 פעמים ביום, ואז זה יכול להיות רציף גדל ל 3 מ"ג 2 פעמים ביום, 4.5 מ"ג 2 פעמים ביום, 6 מ"ג 2 פעמים ביום, תוך לקיחה בחשבון את האפקט. המרווח בין עלייה במינונים צריך להיות לפחות 2-4 שבועות. תופעות לוואי (כולל ירידה במשקל) נצפות בכמחצית מהחולים הנלקחים במינונים גבוהים של התרופה, וב -25% מהמקרים היא נדרשת לבטל אותה.

אביקסה - נגזר amantadine, אנטגוניסט NMDA-קולטן ו אפנן תחרותי זיקה הנמוכה של שידור glutamatergic. בשנת סמיות כפולה, מחקרים מבוקרים פלצבו הראו כי חולי אלצהיימר בינוני עד דמנציה חמורה בחולים שקיבלו ממנטין יצוין האטת ההתקדמות של פגם קוגניטיבי, להגביר את המוטיבציה, פעילות מוטורית, עצמאות ביתית של המטופלים ולהפחית את העומס על ומטפלים עבורם. המינון הראשוני של ממנטין - 5 מ"ג / יום, מבחינת השבוע שלה גדל ל 10 מ"ג / יום, ב 2-3 שבועות עם השפעה מועטה - עד 20 מ"ג / יום. במינון שלאחר מכן, במידת הצורך, ניתן להגדיל עד 30 מ"ג / יום.

גישות פרמקולוגיות ניסיוניות לטיפול במחלת האלצהיימר

trusted-source[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

מעכבי כולין

Physostigmine הוא מעכב cholinesterase הפיך של פעולה קצר, הדורש ניהול תכופים . שלה היישום מוגבל במסגרת ההיקפית כולינרגית התופעות, כגון בחילות והקאות. פותחה צורה ארוכה של פיזוסטימין לטיפול בעל פה, אשר יעילותה הוכחה בניסויים קליניים של שלב III, אך בשל תופעות הלוואי התכופות היא אינה בשימוש כיום.

Eptastigmine הוא צורה ארוכה של פיזוסטיגמין (heptylphiostigmine), אשר הייתה השפעה חיובית על מחלת אלצהיימר, אם כי עקומת מינון התגובה היה בצורת U הפוכה. בשל תופעות הלוואי השכיחות של מערכת העיכול, כמו גם את הדו"ח של מקרה של agranulocytosis, התרופה אינה מומלצת לשימוש במחלת אלצהיימר.

Metrionate הוא מעכב בלתי הפיך של acetylcholinasease, דומה במבנה כימי להרעלת גז. Metrionate בלוקים acetylcholinesterase במידה הרבה יותר מאשר butylcholinesterase. כיום, הוא משמש לטיפול schistosomiasis. ב vivo התרופה מומרת dichlorvos - מעכב ארוך טווח של cholinesterase אורגני. מחקרים בחיות מעבדה וניסויים קליניים מוקדמים הניבו תוצאות מבטיחות, אך בשל רעילות, התרופה אינה מאושרת כיום לשימוש במחלת האלצהיימר.

trusted-source[42], [43]

אספניסטים קולטנים מוסקריניים

עד כה, חמישה סוגים של קולטנים מוסקריניים (M1-M5) זוהו, המעורבים בשליטה על תפקודים קוגניטיביים ופוסטורליים. קולטנים אלה הם מצומדות עם חלבון G ו נמצאים במערכת המוח אוטונומית העצבים. קולטני M1 הם הנפוצים ביותר באותם חלקים במוח שאחראים על הזיכרון והלמידה, ואינם מושפעים מהתקדמות מחלת האלצהיימר. קולטני M4 הם בעלי עניין מיוחד, שכן הצפיפות שלהם בקליפת המוח במוח מחלת אלצהיימר עולה. עם הממשל המערכתית, אגוניסטים קולטנים מוסקריניים אינם מסוגלים לחקות גירוי דופק נורמלי של הקולטנים, וזה כנראה הסיבה לירידה ברגישות שלהם (desensitization). עם זאת, על פי כמה מקורות, גירוי טוניק של קולטנים יכול להיות חשוב בתהליכי תשומת הלב ואת הערות. מחקרים קליניים של אגוניסטים קולטנים מוסקריניים הראו כי הם יכולים להיות בעלי השפעה חיובית. יתכן כי תרופות אלו עשויות להיות שימושיות יותר בשלב מאוחר של המחלה, כאשר מספר הנוירונים cholinergic presynaptic מופחת באופן משמעותי, או בשילוב עם מעכבי cholinesterase.

מילמלין. קולטנים מוסקריניים של אגוניסטים חלקיים לא ספציפיים, ושיפור התפקוד הקוגניטיבי על מודל המעבדה. התרופה נסבלת היטב על ידי מחלת אלצהיימר בריאה וחולה כאחד. Milameline למרות המינון הנדרש גירוי של מערכות כולינרגית מרכזית, מינונים נמוכים של מתן ההפעלה של מערכת כולינרגית הפריפריה, כאשר באמצעות תופעות לוואי אפשריות סמים כגון בחילות, הקאות, כאבי בטן כואבת. מחקר רב-מרכזי של מילמלין במחלת אלצהיימר נמצא כעת בעיצומו.

Xanomelin. אגוניסט חלקי של קולטני M1 ו- M4. מחקרים הראו סבילות משביעת רצון של התרופה, אך במספר מקרים, בשל תופעות לוואי של דרכי העיכול ואת לחץ הדם העורקי, התרופה היה צריך לבטל. במחקר Phase III, הוכח אפקט חיובי מסוים של Xanomelin על תסמינים "לא קוגניטיביים". טופס למינהל העוררי של ההכנה נחקרה גם.

ניקוטין

קולטנים cholinergic ניקוטיני גם לשחק תפקיד חשוב פונקציות קוגניטיביות. קישור לרצפטורים presynaptic, ניקוטין מקל על שחרור של אצטילכולין נוירוטרנסמיטורים אחרים המעורבים בתהליכי למידה וזיכרון. בהתבסס על זה, ניתן להניח כי אגוניסטים קולטן ניקוטיני יכול להיות יעיל מחלת האלצהיימר.

בעזרת מחקרים פתומורפולוגיים והדמייה תפקודית בחולי אלצהיימר, ירד מספר הקולטנים הניקוטניים. עם מינוי של חולים עם מחלת אלצהיימר של ניקוטין, הם מפחיתים את מספר שגיאות פולשניות. בטיפול בניקוטין, צוינה תופעת הלוואי על המעמד הרגשי. ניקוטין יכול להיות מנוהל transdermally או תוך ורידי. יש להניח כי ככל שהמחלה מתקדמת, האפקטיביות של הניקוטין תפחת - במקביל לירידה במספר וברגישות של קולטני הניקוטין.

מנגנונים של מוות נוירוני. הסיכויים לטיפול במחלת האלצהיימר קשורים להתפתחות תרופות העלולות להשפיע על מנגנוני הנזק והמוות של נוירונים.

אמצעים אחרים המשפיעים על glu-

כאמור, שיפור התמסורת הגלוטמטרגית יכול לקדם התפתחות של אפופטוזיס ומוות של תאים. בגלל זה, עם מחלת האלצהיימר, aniracetam ו ampakines עשוי להיות שימושי.

Aniracetam הוא נגזרת pyrrolidine המשפיעה על קולטני גלוטמט רגישים ל- metabotropic ו- AMPA. אפנון חיובי של קולטנים אלה יכול להקל על העברת cholinergic. בחיות מעבדה ואנשים עם ליקוי קוגנטיבי המושרה בניסויים, aniracetam שיפרה את הביצועים של הבדיקות. היכולת של aniracetam להשפיע באופן חיובי על תפקוד קוגניטיבי מוצג גם כמה מחקרים קליניים, אך תוצאות אלה לא אושרו על ידי מחברים אחרים. כאשר נטלו את התרופה, בלבול, עייפות, חרדה, חרדה, נדודי שינה ועוד כמה תופעות לוואי אחרות, אך הם לא דרשו להפסיק את התרופה. לתרופה לא הייתה השפעה משמעותית על תפקוד הכבד.

Ampakines. מזוהה במוח בחולים עם מחלת אלצהיימר, ירידה במספר קולטנים AMPA glugamate יכול להוביל להפרה של סידן הומיאוסטזיס ופגיעה נוירונים. Ampakines מסוגלים להגדיל את הפעילות של קולטני AMPA ולאפשר למידה וזיכרון תהליכים על ידי שיפור potentiation לטווח ארוך. ניסויים קליניים מבוקרי פלצבו של אמפאקינס שלב ב ', שנערכו בהשתתפות גברים בריאים בריאים, גילו את יכולתן של תרופות לשפר את ההתרבות המיידית. נכון לעכשיו, הבטיחות והיעילות של ampakin CX-516 ממשיכה להיחקר.

אמצעי להפחית מתח חמצוני

חמצון חופשי רדיקלי יכול לגרום נזק נוירונים ב BA ומחלות ניווניות ניוונית. יתר על כן, רדיקלים חופשיים יכולים לתווך את ההשפעה הרעילה של בטא עמילואיד במחלת האלצהיימר (Pike, Cotman, 1996). לפיכך, תרופות נוגדות חמצון יכולות להיות יעילות באסטמה.

ויטמין E ו selegiline. ויטמין E ו selegiline יש השפעה נוגדת חמצון. בעוד שנתיים, כפול-סמיות, מבוקר פלצבו הראה כי בחולים עם המתונים למחלת אלצהיימר חמור (על פי סולם הדירוג דמנציה קלינית - סולם דירוג דמנציה קלינית), ויטמין E (2000 IU / יום) ו selegelin (10 מ"ג / יום) בנפרד או ביחד לדחות אירועים מסוימים, קרות אשר שימש כאמת מידה להערכת האפקטיביות של: מוות, אירוח במוסד לטיפול, אובדן תפקוד הקשורים בשירות עצמי. זו אינה לשפר את האפקט שנצפה עם שילוב selegelina ויטמין E. אף אחת מהתרופות או השילוב שלהם לא לשפר את התפקוד הקוגניטיבי כמו התחלה או מדדים לעומת בחולים שטופלו בפלסבו.

אידיבנון. Idebenone במבנה הכימי הוא קרוב ubiquinone - מוצר ביניים של זרחון חמצוני. במחקר מבוקר פלסבו כפול סמיות של Idebenone במינונים של עד 360 מ"ג / יום יש השפעה חיובית בחולים עם מחלת אלצהיימר. בחולים שטופלו Idebenone, לאחר 6 ו 12 חודשים של טיפול, בסימן הערכה חיובית יותר של הסקאלה של ADAS (כולל בתת קוגניטיבי ADAS-Cog), ואת ציון גבוה על Impression גלובל קלינית בהשוואה לחולים שקיבלו פלצבו. כיום, ניסויים קליניים בשלב איידיבנון 3 נמצאים בארה"ב.

תמציות של צמח גינקו בילובה, אולי בעל נוגדי חמצון ו anticholinesterase פעולה, נבדקו באופן נרחב אלצהיימר. מספר מחקרים הראו כי הם יכולים להיות השפעה חיובית מתונה על כמה פונקציות קוגניטיביות, אבל יש השפעה קטנה יחסית על המצב הכללי. יש צורך במחקר נוסף על יעילותן של תרופות אלו. חוסמי תעלות סידן. מאז ההפרה של הומיאוסטזיס סידן יכול להיות אחד המנגנונים של נזק ומוות של נוירונים, ניסויים קליניים של חסמי סידן חוסמי (סידן antagonists) בוצעו אלצהיימר.

נימודיפין. על פי כמה דיווחים, nimodipine הוא מסוגל לשפר את תהליכי הלמידה והזיכרון בבני אדם ובעלי מעבדה, אם כי תוצאות אלו לא אושרו על ידי מחברים אחרים. זה אפשרי כי יש רגישות סלקטיבית של נוירונים במינון מסוים של nimodipine, בהתאם לרמה האופטימלית של סידן בתאים. לפיכך, במחקר אחד בחולים עם מדדי זיכרון אלצהיימר (אך לא תפקודים קוגניטיביים אחרים) השתפרו עם קבלת nimodipine במינון נמוך יחסית (90 מ"ג / יום), ואילו במינון גבוה (180 מ"ג / ד) שפעת התרופה אינה היו שונים מאפקט הפלצבו.

גורם גדילה עצבי

גורם הגדילה העצבי (NGF) הוא חומר הכרחי להישרדות, התחדשות ותפקוד של נוירונים קולינרגיים. NGF מועבר על ידי נוירונים בכיוון מדרדר ונקשר לקולטנים באזור הבזאלי הקדמי של המוח, ההיפוקמפוס וקליפת המוח. זה מוביל לעלייה סינתזה של אצטילכולין על ידי הגדלת הייצור של אצטילכולין transferase, אנזים המספק את הסינתזה של נוירוטרנסמיטר זה. תכונות נוירוטרוטטיביות של NGF נחשפו בפרימטים בניסוי עם נזק עצבי. במחקר קליני אחד 3 חולים אשר NGF מוזרק intraventricularly, סמן עלייה בזרימת דם במוח, זיכרון מילולי משופר, הגדלת הצפיפות של קולטנים ניקוטינית. ככל הנראה, NGF מסדיר את מצב קולטני הניקוטין והוא מסוגל לשפר את חילוף החומרים גלוקוז במוח. אבל מכיוון שהוא אינו מסוגל לחדור למחסום הדם במוח, היישום הקליני שלו מוגבל. השימוש בחומרים שיכולים לחדור את מחסום הדם במוח ולהמריץ את פעולתו של NGF אנדוגני יכול להיות יעיל במחלות אלצהיימר ומחלות ניוון עצביות אחרות.

אסטרוגנים

אסטרוגנים יכולים למנוע את הפקדת עמילואיד במוח לקדם הישרדות וצמיחה של נוירונים כולינרגית. במחקר קטן מבוקר פלסבו, 17-P- אסטרדיול במשך 5 שבועות גורם לשיפור תשומת הלב והזיכרון המילולי. נתונים אפידמיולוגיים מאשרים בעקיפין כי אסטרוגנים יכולים לעכב את הופעת מחלת האלצהיימר. כאשר מחקר פרוספקטיבי של קבוצה גדולה של נשים, 12.5% מתוכם לקחו טיפול בתחליפי אסטרוגן לאחר גיל המעבר, הוא ציין כי נשים שנטלו אסטרוגן, מחלת אלצהיימר פיתחו מאוחר יותר בחיים מאשר נשים שלא נטלו הורמונים. הסיכון היחסי להתפתחות מחלת האלצהיימר אצל נשים שלא נטלו אסטרוגן לאחר גיל מעבר, היה גבוה פי שלושה מאשר נשים שנטלו טיפול בתחליפי אסטרוגן - גם לאחר הנטרול אתני, חינוך הגנוטיפ ALOE. אישור נוסף של השפעת האסטרוגן חיובית הושג בחקירה של נשים בדימוס - ציין כי נשים שלוקחות אסטרוגן, הסיכון לפתח מחלת אלצהיימר היה נמוך יותר מאשר ההנאות, שלא קיבלו טיפול הורמונלי. התוצאה החיובית היתה תלויה בזמן הניהול ובמינון האסטרוגן. נשים הסובלות ממחלת האלצהיימר, בחולים המקבלים אסטרוגנים מסומן הפחתה בחומרת הפעילות איטית-גל של EEG, מוגברות זרימת דם במוח באזור של הקורטקס המוטורי וחלקים בסיסיים של האונה הקדמית של נתוני SPECT. אצל נשים עם מחלת אלצהיימר בבית 3 ו 6 שבועות לאחר התחלת נטילת אסטרוגן היה גידול של הערכה MMSE (במבחן מיני-מנטל - סולם מצב מנטלי קצר). עם זאת, בשני ניסויים אחרונים מבוקר פלצבו, כפול סמיות הצליח לאשר את היכולת של אסטרוגן כדי להאט את התקדמות מחלת האלצהיימר.

trusted-source[44], [45], [46], [47]

טיפול משולב

מאחר שהפתוגנזה של מחלת האלצהיימר נראית בעלת אופי רב-תכליתי, נראה הגיוני להשתמש בשילוב של מספר תרופות לטיפול. יתכן כי בעתיד בטיפול במחלת אלצהיימר ישתמש בגישה משולבת (multimodal), בדומה למה המשמש כיום בטיפול של יתר לחץ דם, מחלות לב, סרטן, איידס. ניתוח רטרוספקטיבי של תוצאות מחקר 30 שבועות של טכרין הראה כי שיפור גדול יותר בביצועים התפקודיים והקוגניטיביים צוין באותן נשים שנטלו בו זמנית אסטרוגן. ישנן עדויות להשפעה החיובית של השילוב בין מעכבי כוליניסטראז לבין ממנטין גלוטמטרי. עם זאת, רק מחקר פרוספקטיבי של שילובים של מעכבי cholinesterase עם אסטרוגנים, ממנטין או תרופות אחרות יהיה לקבוע את היעילות שלהם להיות מומלץ כטיפול סטנדרטי. השילוב של שתי תרופות או יותר לא תמיד מוביל להשפעה מוגברת. לדוגמה, במבחן של ויטמין E ו selegiline, הוכח כי כל התרופות חרגו מהפלצבו במספר מדדים "לא קוגניטיביים" שהוערכו, אך עם שילוב של תרופות אלו, לא צוין אפקט נוסף. טיפול משולב בחולי אלצהיימר כרוך לא רק בשילוב של מספר תרופות, אלא גם בשילוב של טיפול תרופתי עם השפעה על גורמים פסיכו-סוציאליים על מנת לתקן הפרעות קוגניטיביות והתנהגותיות המתרחשות במחלת אלצהיימר.

trusted-source[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]

Translation Disclaimer: The original language of this article is Russian. For the convenience of users of the iLive portal who do not speak Russian, this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.
Translation Disclaimer: The original language of this article is Russian. For the convenience of users of the iLive portal who do not speak Russian, this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.