דמנציה במחלת אלצהיימר - טיפול

עד כה, ה-FDA אישר ארבעה מעכבי אצטילכולין אסטראז - טקרין, דונפזיל, ריבסטיגמין וגלאנטמין - לטיפול במחלת אלצהיימר קלה עד בינונית, ואת האנטגוניסט לקולטן גלוטמט NMDA, ממנטין, לטיפול בדמנציה קשה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

טקרין

טקרין (9-אמינו-1,2,3,4-טטרהידרואקרידין) היה מעכב הכולין-אסטראז הראשון שאושר לשימוש במחלת אלצהיימר. זהו מעכב מרכזי, לא תחרותי והפיך של אצטילכולין-אסטראז. למרות שהתרופה סונתזה בשנת 1945, יכולתה לעכב אצטילכולין-אסטראז לא זוהתה עד 1953. טקרין מאט את התקדמות התסמינים אצל חלק מהחולים במחלת אלצהיימר, אך נדרשים מספר חודשי טיטרציה כדי להשיג מינון טיפולי. השימוש בטקרין במחלת אלצהיימר מוגבל על ידי הצורך במינון ארבע פעמים ביום ובמעקב תכוף אחר רמות התרופה בסרום, כמו גם הסיכון לרעילות כבדית ותופעות לוואי במערכת העיכול.

פרמקוקינטיקה

טקרין נספג היטב מהמעי, אך הזמינות הביולוגית שלו עשויה לרדת ב-30-40% כאשר הוא נלקח עם מזון. ריכוז התרופה בפלזמה מגיע לשיא 1-2 שעות לאחר מתן דרך הפה. ריכוזי מצב יציב מושגים 24-36 שעות לאחר תחילת מתן קבוע. נפח ההפצה של טקרין הוא 300 ליטר/ק"ג, וחצי החיים הוא בין 2 ל-3 שעות. התרופה עוברת מטבוליזם בכבד על ידי איזואנזימים CYP1A2 HCYP2D6. היא עוברת הידרוקסילציה וקוניוגציה ליצירת 1-הידרוקסיטקרין. מכיוון שרק כמות קטנה מאוד של טקרין מופרשת על ידי הכליות, אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי.

פרמקודינמיקה

בהתבסס על הפעולה הפרמקולוגית של טקרין, ניתן להניח כי השפעתו הטיפולית קשורה לעלייה בריכוז האצטילכולין במוח. הקשר בין ריכוז הטקרין בפלזמה לבין המנה הנלקחת של התרופה אינו ליניארי. ריכוזי הטקרין בפלזמה גבוהים פי שניים אצל נשים מאשר אצל גברים, ככל הנראה עקב פעילות נמוכה יותר של CYP1A2. מכיוון שמרכיבים של עשן טבק גורמים ל-CYP1A2, רמת הטקרין בסרום אצל מעשנים נמוכה בשליש מאשר אצל לא מעשנים. פינוי טקרין אינו מושפע מגיל.

ניסויים קליניים

ראוי לציין את השונות המשמעותית בתקינות המתודולוגית של הניסויים הקליניים השונים שהעריכו את יעילות הטקרין במחלת אלצהיימר. המחקרים הראשונים הראו תוצאות מבטיחות, אך הן לא היו מבוקרות. תוצאות המחקרים הבאים בשנות ה-80 היו מעורבות, עקב פגמים מתודולוגיים, כולל מינונים לא מספקים או משך טיפול לא מספיק. רק לאחר ששני מחקרים מתוכננים היטב בני 12 ו-30 שבועות הדגימו את יעילות הטקרין, אושרה התרופה לשימוש.

בעיות הקשורות לשימוש בתרופה

כדי להשיג אפקט טיפולי, המינון היומי של טקרין צריך להיות לפחות 80 מ"ג ובדרך כלל יותר מ-120 מ"ג. תקופת הטיטרציה המינימלית הנדרשת כדי להגיע למינון של 120 מ"ג/יום צריכה להיות לפחות 12 שבועות. אם מתרחשות תופעות לוואי במערכת העיכול או פעילות טרנסאמינאז מוגברת, ניתן להאריך את תקופת הטיטרציה. יש להפסיק את הטיפול בטקרין אם פעילות הטרנסאמינאז בכבד עולה על הגבול העליון של הנורמלי פי 5. עם זאת, ניתן לחדש את הטיפול בתרופה לאחר נורמליזציה של רמות הטרנסאמינאז, שכן במקרה זה מספר משמעותי של חולים עשויים להשיג מינון גבוה מהמינון ההתחלתי עם טיטרציה איטית יותר. לא נצפו תוצאות קטלניות עקב דלקת כבד במהלך ניסויים קליניים. יש להשתמש בטקרין בזהירות בהפרעות קצב לב סופר-חדריות וכיב קיבה, מכיוון שהתרופה מגבירה את הפעילות הפאראסימפתטית.

תופעות לוואי

לרוב, טקרין גורם לתופעות לוואי ממערכת העיכול. אלה כוללות בעיות עיכול, בחילות, הקאות, שלשולים, אנורקסיה וכאבי בטן. בעת נטילת התרופה, יש צורך לנטר באופן קבוע את פעילות הטרנסאמינאזות לצורך גילוי בזמן של פתולוגיה בכבד, אך לעיתים קרובות היא נותרת אסימפטומטית. למרות ששכיחותן של תופעות לוואי רבות בחולים הנוטלים טקרין הייתה דומה לשכיחותן בקבוצת הביקורת שקיבלה פלצבו, הפסקת המחקר נצפתה בתדירות גבוהה משמעותית בקבוצה שקיבלה את תרופת הבדיקה.

אינטראקציות בין תרופתיות

כאשר טקרין משולב עם תיאופילין או צימטידין, ריכוז שתי התרופות בסרום עולה מכיוון שהן עוברות מטבוליזם על ידי האנזים CYP1A2. טקרין מעכב את פעילותו של בוטילכולין אסטראז, אנזים המבטיח את פירוק הסוקסינילכולין, שבגללו ניתן להאריך את השפעתם של מרפי שרירים.

[ 4 ]

מִנוּן

יש לרשום טקרין רק לאחר בדיקה גופנית יסודית וקביעת פעילות טרנסאמינאז בכבד. הטיפול מתחיל במינון של 10 מ"ג 4 פעמים ביום, ולאחר מכן עולה כל 6 שבועות ב-10 מ"ג למינון של 40 מ"ג 4 פעמים ביום. טיטרציה עשויה להיות מוגבלת עקב תופעות לוואי במערכת העיכול, רמות טרנסאמינאז מוגברות או תופעות לוואי אחרות. ניתן לשפר את הסבילות על ידי נטילת התרופה עם אוכל, אך הזמינות הביולוגית מופחתת ב-30-40%. אם רמות הטרנסאמינאז עולות, אין להעלות שוב את המינון וייתכן שיהיה צורך בהפחתת המינון. אם הפסקת הטיפול בטקרין למשך יותר מ-4 שבועות, הטיפול מחודש במינון של 10 מ"ג 4 פעמים ביום.

ניטור כבד ומתן חוזר

אם המטופל סובל היטב את הטקרין, ללא עלייה משמעותית ברמות טרנסאמינאז בכבד (רמות אלנין אמינוטרנספראז (ALT) אינן חורגות מהגבול העליון של הנורמלי ביותר מפי 2), מומלץ לקבוע את פעילות ה-ALT פעם בשבועיים במשך 16 שבועות, לאחר מכן פעם בחודש במשך חודשיים, ולאחר מכן פעם ב-3 חודשים. אם רמת ה-ALT עולה על הגבול העליון של הנורמלי פי 2-3, מומלץ לערוך מחקר זה מדי שבוע. אם רמת ה-ALT עולה על הגבול העליון של הנורמלי פי 3-5, יש להפחית את מינון הטקרין ל-40 מ"ג ליום ולנטר את פעילות האנזים מדי שבוע. כאשר רמת ה-ALT מתנורמלת, ניתן לחדש את טיטרציית המינון, בעוד שיש לקבוע את פעילות הטרנסאמינאז פעם בשבועיים. אם רמת ה-ALT עולה על הגבול העליון של הנורמלי פי 5, יש להפסיק את הטיפול בתרופה ולהמשיך לעקוב אחר סימנים אפשריים של דלקת כבד רעילה. אם התפתחה צהבת (עם רמות בילירובין כוללות העולות בדרך כלל על 3 מ"ג/ד"ל) או תסמיני רגישות יתר (למשל, חום), יש להפסיק לצמיתות את הטיפול בטקרין ללא חידוש הטיפול. במחקרים שבדקו את ההשפעה ההפטוטוקסית של טקרין, 88% מהחולים הצליחו לחדש את הטיפול בתרופה, וב-72% מהמקרים הושג מינון גבוה יותר מזה שבו היה צריך להפסיק את הטיפול בתרופה.

בעת חידוש הטיפול בטקרין, יש למדוד את רמות האנזימים בסרום מדי שבוע. לאחר שפעילות הטרנסאמינאז חזרה לנורמה, ניתן לחדש את הטיפול בטקרין במינון של 10 מ"ג 4 פעמים ביום. לאחר 6 שבועות, ניתן להעלות את המינון אם אין תופעות לוואי חמורות ורמות הטרנסאמינאז אינן עולות פי שלושה או יותר מהגבול העליון של הנורמלי. לאחר חזרת רמות הטרנסאמינאז לנורמלי, ניתן לחדש את הטיפול גם אם רמות ה-ALT היו עד פי 10 מהגבול העליון של הנורמלי. עם זאת, במקרים של רגישות יתר לטקרין, המתבטאת באאוזינופיליה או דלקת כבד גרנולומטוטית, מתן חוזר של התרופה אינו מותר.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

פעולה טיפולית של טקרין

טקרין עשוי להאריך את שיעור ההישרדות בחולים עם מחלת אלצהיימר ולהפחית את הצורך באשפוז במוסד. מעקב של שנתיים אחר 90% מתוך 663 חולים בניסוי קליני בן 30 שבועות של טקרין הראה כי אלו שנטלו יותר מ-80 מ"ג טקרין ליום היו בעלי סיכוי נמוך יותר למות או להתאשפז בהשוואה לאלו שנטלו מינונים נמוכים יותר של התרופה (יחס סיכויים > 2.7). למרות שהיעדר קבוצת ביקורת מקשה על הכללת התוצאות, הקשר בין מינון לתגובה הופך אותן למבטיחות.

[ 9 ], [ 10 ]

דוננסיל

דונפזיל הידרוכלוריד (2,3-דיהידרו-5,6-דמתוקסי-2[[1-(פנילמתיל)-4-פיפרידיניל]מתיל]-1H-אינדן-1-מונוהידרוכלוריד) הוא מעכב האצטילכולין אסטראז השני שאושר בארצות הברית לשימוש במחלת אלצהיימר. יתרונותיו על פני טקרין כוללים את היכולת לתת אותו פעם ביום, היעדר הפטוטוקסיות משמעותית, ואת הצורך בניטור קבוע של פעילות האנזימים בסרום. בנוסף, אין צורך בטיטרציה ממושכת של המינון, וניתן להתחיל את הטיפול באופן מיידי במינון טיפולי. במבחנה, דונפזיל סלקטיבי יחסית בחסימת אצטילכולין אסטראז ויש לו השפעה פחותה על בוטילכולין אסטראז.

פרמקוקינטיקה

כאשר נלקח דרך הפה, הזמינות הביולוגית של דונפזיל מגיעה ל-100%, והיא אינה מושפעת מצריכת מזון. ריכוז התרופה בפלזמה מגיע לשיא 3-4 שעות לאחר מתן דרך הפה עם נפח הפצה במצב יציב של 12 ליטר/ק"ג. דונפזיל קשור ב-96% לחלבוני פלזמה, בעיקר אלבומין (75%) ואלפא-1-גליקופרוטאין חומצי (21%). רמות פלזמה במצב יציב מושגות לאחר 15 ימים, בעוד שעלייה פי 4-7 בריכוזי דונפזיל אפשרית. תקופת חצי-אלימינציה היא 70 שעות. דונפזיל עובר מטבוליזם בכבד על ידי אנזימי CYP3D4 ו-CYP2D6 ועובר גלוקורונידציה. כתוצאה מכך, נוצרים שני מטבוליטים פעילים, שני מטבוליטים לא פעילים ומטבוליטים קטנים רבים - כולם מופרשים בשתן. לדברי היצרן, במחלות כבד (למשל, שחמת אלכוהולית לא מתקדמת), פינוי הכבד של התרופה מצטמצם ב-20% בהשוואה לאנשים בריאים. במחלות כליות, הסילוק של דונפזיל אינו משתנה.

פרמקודינמיקה

דונפזיל הוא מעכב הפיך, לא תחרותי, של הידרוליזה של אצטילכולין. לכן, הוא מגביר בעיקר את הריכוז הסינפטי של נוירוטרנסמיטר זה במוח. דונפזיל הוא מעכב פעיל יותר של אצטילכולין אסטראז מאשר טקרין ויעיל פי 1250 בחסימת אצטילכולין אסטראז מאשר בוטילכולין אסטראז. קיים מתאם ליניארי בין המינון הפומי (1-10 מ"ג/יום) לבין ריכוז התרופה בפלזמה.

ניסויים קליניים

יעילות בהאטת התקדמות תסמיני אלצהיימר הודגמה במספר ניסויים קליניים. במחקר כפול סמיות מבוקר פלצבו בן 12 שבועות בחולים עם אבחנה סבירה של מחלת אלצהיימר, דונפזיל 5 מ"ג/יום גרם לשיפור משמעותי ב-ADAS-Cog (סולם הערכת מחלת אלצהיימר/תת-סולם קוגניטיבי) בהשוואה לפלצבו. לא נצפתה השפעה משמעותית במינונים נמוכים יותר (1 מ"ג ו-3 מ"ג ליום). במחקר נוסף, כפול סמיות מבוקר פלצבו, בן 12 שבועות, דונפזיל 5 מ"ג ו-10 מ"ג גרם לשיפור משמעותי ב-ADAS-Cog בהשוואה לפלצבו. ההבדלים בין קבוצות 5 מ"ג ו-10 מ"ג לא היו מובהקים סטטיסטית. בבדיקת מעקב לאחר תקופת שטיפה של 3 שבועות, לא זוהתה השפעה טיפולית של דונפזיל. עד סוף השבוע ה-12, חולים שנטלו דונפזיל הראו גם שיפור מובהק סטטיסטית (בהשוואה לקבוצת הפלצבו) בסולם CIВIC-Plus, המאפשר להעריך את הרושם הקליני של הרופא על סמך תוצאות שיחה עם המטופל והמטפל שלו.

יעילותו של דונפזיל הודגמה גם במחקר בן 30 שבועות שהעריך את מצבם של החולים באמצעות סולמות ADAS ו-CIВIC-Plus. 24 השבועות הראשונים של המחקר כללו טיפול פעיל ואורגנו לפי עקרון כפול סמיות, מבוקר פלצבו; 6 השבועות האחרונים היו תקופת שטיפה שאורגנה לפי עקרון סמיות, מבוקר פלצבו. החולים חולקו באופן אקראי לשלוש קבוצות, אחת מהן קיבלה דונפזיל במינון של 5 מ"ג/יום, אחרת - 10 מ"ג/יום (לאחר שבוע של נטילת 5 מ"ג/יום), והשלישית - פלצבו. עד סוף 24 שבועות, נצפה שיפור מובהק סטטיסטית (בהשוואה לפלצבו) לפי סולמות ADAS-Cog ו-CIВIC-Plus בשתי קבוצות החולים שנטלו דונפזיל. לא נמצאו הבדלים מובהקים בין חולים שנטלו 5 מ"ג ו-10 מ"ג דונפזיל. עם זאת, עד סוף תקופת השטיפה העיוורת בת 6 השבועות, לא נמצאו הבדלים מובהקים ב-ADAS-Cog בין חולים שנטלו דונפזיל לפלצבו. ממצאים אלה מצביעים על כך שדונפזיל אינו משפיע על מהלך המחלה. לא נערכו מחקרים השוואתיים ישירים בין טקרין לדונפזיל, אך דרגת השיפור הגבוהה ביותר ב-ADAS-Cog עם דונפזיל הייתה נמוכה יותר מאשר עם טקרין.

בעיות הקשורות לשימוש בתרופה

לדונפזיל אין השפעה הפטוטוקסית. מכיוון שדונפזיל משפר את פעילות המערכת הפאראסימפתטית, יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן התרופה לחולים עם הפרעות קצב לב סופר-חדריות, כולל תסמונת הסינוס החולה. בשל ההשפעה הפאראסימפתומימטית, דונפזיל עלול לגרום להפרעות בתפקוד מערכת העיכול ולהגביר את חומציות מיץ הקיבה. במהלך הטיפול בדוננפזיל, יש לעקוב מקרוב אחר חולים הנוטלים תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ובעלי היסטוריה של מחלת כיב פפטי עקב הסיכון לדימום במערכת העיכול. במינון של 10 מ"ג ליום, בחילות, שלשולים והקאות נצפות בתדירות גבוהה יותר מאשר במינון של 5 מ"ג ליום.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של דונפזיל כוללות שלשולים, בחילות, נדודי שינה, הקאות, התכווצויות, עייפות ואנורקסיה (טבלה 9.6). הן בדרך כלל קלות וחולפות עם המשך הטיפול. תופעות לוואי שכיחות יותר בקרב נשים ובקרב קשישים. בחילות, שלשולים והקאות הן תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של דונפזיל המובילות להפסקת הטיפול. באחד המחקרים שצוטטו, חולים שנטלו 10 מ"ג מדי יום (לאחר שבוע של נטילת 5 מ"ג מדי יום) נטו יותר להפסיק את הטיפול מאשר אלו שנטלו 5 מ"ג מדי יום. בשלב הפתוח של המחקר, כאשר המינון הועלה ל-10 מ"ג מדי יום לאחר 6 שבועות, תופעות לוואי אלו היו פחות שכיחות מאשר עם טיטרציה מהירה יותר; שכיחותן הייתה זהה לזו של חולים שנטלו 5 מ"ג מדי יום.

אינטראקציות בין תרופתיות

מחקרים במבחנה מראים שחלק משמעותי מהתרופה הנלקחת נקשר לחלבוני פלזמה ויכול לדחוק תרופות אחרות (פורוסמיד, וורפרין, דיגוקסין) מקישורן לחלבון. עם זאת, עדיין לא ברור האם לתופעה זו יש משמעות קלינית. שאלה זו חשובה מאוד, מכיוון שחולים רבים במחלת אלצהיימר נוטלים מספר תרופות בו זמנית. למרות שהיצרן מדווח כי קישור דונפזיל לאלבומין אינו מושפע מפורוסמיד, וורפרין או דיגוקסין, עדיין לא ברור כיצד משתנה השפעת דונפזיל בחולים עם חסר תזונתי או קכקסיה. היצרן מדווח גם כי לדונפזיל אין השפעה פרמקוקינטית משמעותית על פעולת וורפרין, תיאופילין, צימטידין, דיגוקסין, אם כי לא סופקו נתונים המאשרים זאת. עקב חסימת בוטילכולין אסטראז, השפעת הסוקסינילכולין עשויה להיות מוגברת. תרופות המעכבות CYP2D6 או CYP3A4 עשויות לעכב את חילוף החומרים של דונפזיל, וכתוצאה מכך לעלייה ברמות הסרום של שני התרכובות. לעומת זאת, מעוררי CYP2D6 או CYP3A4 עשויים להגביר את הפרשת דונפזיל.

מינון וניהול

דונפזיל זמין כטבליות המכילות 5 מ"ג ו-10 מ"ג דונפזיל הידרוכלוריד. מומלץ להתחיל את הטיפול במינון של 5 מ"ג פעם ביום. כדי למזער תופעות לוואי המתרחשות במהלך ריכוזי שיא של התרופה, התרופה ניתנת בדרך כלל בערב, כאשר ריכוזי שיא בפלזמה מתרחשים במהלך השינה. תוצאות הניסויים הקליניים אינן מאפשרות מתן תשובה חד משמעית האם מומלץ להגדיל את מינון הדונפזיל מ-5 ל-10 מ"ג ליום. למרות שלא נמצאו הבדלים מובהקים סטטיסטית ביעילות שתי המינונים הללו, נצפתה מגמה של יעילות גבוהה יותר של מינון של 10 מ"ג ליום בהשוואה למינון של 5 מ"ג ליום. על המטופל והרופא להחליט במשותף האם ראוי להגדיל את המינון ל-10 מ"ג ליום. זמן מחצית החיים הוא 70 שעות, אך מדד זה נקבע בקרב צעירים, ומחקרים דומים לא נערכו בקרב קשישים. מאחר ששינויים פרמקוקינטיים ופרמקודינמיים בחולים קשישים עלולים להוביל לעלייה בתקופת חצי האלימינציה של התרופה, עדיף להשתמש במינון של 5 מ"ג/יום בחולים בקבוצת גיל זו. הניסיון מראה כי יש לבצע העלאת המינון מ-5 מ"ג ל-10 מ"ג ליום לא לפני 4-6 שבועות, תוך מעקב צמוד אחר תופעות הלוואי הטיפוליות והאפשריות.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

גלנטמין

מעכב תחרותי הפיך של אצטילכולין אסטראז שאינו משפיע על בוטירילכולין אסטראז. בנוסף, בשל ההשפעה האלוסטרית, הוא מסוגל להגביר את הרגישות של קולטנים כולינרגיים ניקוטיניים. ניסויים רב-מרכזיים שנערכו בארצות הברית ובאירופה הראו כי התרופה במינונים של 16 מ"ג ליום ו-24 מ"ג ליום משפרת את ציוני ה-ADAS המשקפים את מצב הדיבור, הזיכרון והתפקודים המוטוריים. תופעות לוואי נצפו ב-13% מהחולים הנוטלים 16 מ"ג ליום וב-17% מהחולים הנוטלים 24 מ"ג ליום. נכון לעכשיו, השימוש בתרופה במחלת אלצהיימר מאושר על ידי ה-FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

ריבסטיגמין

מעכב כולין אסטראז קרבמט "פסאודו-בלתי הפיך" בעל פעולה סלקטיבית בהיפוקמפוס ובקליפת המוח. במחקר כפול סמיות מבוקר פלצבו בן 26 שבועות, התרופה הייתה יעילה יותר מפלצבו, והפעילה השפעה מיטיבה על הזיכרון ותפקודים קוגניטיביים אחרים, כמו גם על הפעילויות היומיומיות של המטופל. מינונים גבוהים יותר (6-12 מ"ג/יום) השפיעו באופן משמעותי יותר ממינונים נמוכים יותר (1-4 מ"ג). האחרון לא היה שונה ביעילותו מפלצבו במחקר אחד. הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון של 1.5 מ"ג פעמיים ביום, ולאחר מכן, בהתחשב בהשפעה, ניתן להעלותו בהדרגה ל-3 מ"ג פעמיים ביום, 4.5 מ"ג פעמיים ביום, 6 מ"ג פעמיים ביום. המרווח בין העלאות המינון צריך להיות לפחות 2-4 שבועות. תופעות לוואי (כולל ירידה במשקל) מתרחשות בכמחצית מהמטופלים הנוטלים מינונים גבוהים של התרופה, וב-25% מהמקרים דורשות את הפסקת הטיפול בה.

ממנטין הוא נגזרת של אמנטדין, אנטגוניסט לקולטן NMDA בעל זיקה נמוכה ולא תחרותי ומווסת הולכה גלוטמטרגית. מחקרים כפולי סמיות, מבוקרי פלצבו, הראו כי בחולים עם מחלת אלצהיימר עם דמנציה בינונית עד קשה, טיפול בממנטין מאט את התקדמות הפגיעה הקוגניטיבית, מגביר מוטיבציה, פעילות מוטורית ועצמאות בחיי היומיום, ומפחית את העומס על המטפלים. המינון ההתחלתי של ממנטין הוא 5 מ"ג/יום, אותו ניתן להגדיל ל-10 מ"ג/יום לאחר שבוע ול-20 מ"ג/יום לאחר 2-3 שבועות אם ההשפעה אינה מספקת. לאחר מכן, ניתן להגדיל את המינון ל-30 מ"ג/יום במידת הצורך.

גישות פרמקולוגיות ניסיוניות לטיפול במחלת אלצהיימר

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

מעכבי כולין אסטראז

פיזוסטיגמין הוא מעכב כולין אסטראז הפיך, קצר טווח, הדורש מתן מינון תכוף. השימוש בו מוגבל עקב תופעות כולינרגיות היקפיות תכופות כגון בחילות והקאות. פורמולה פומית ארוכת טווח של פיזוסטיגמין פותחה והוכחה כיעילה בניסויים קליניים שלב III, אך אינה בשימוש עוד עקב תופעות לוואי תכופות.

אפסטיגמין הוא צורה ארוכת טווח של פיזוסטיגמין (הפטילפיזוסטיגמין) שהראתה תועלת מסוימת במחלת אלצהיימר, למרות שעקומת התגובה-מינון הייתה בצורת U הפוכה. עקב תופעות לוואי תכופות במערכת העיכול ומקרה מדווח של אגרנולוציטוזיס, התרופה אינה מומלצת לשימוש במחלת אלצהיימר.

מטריפונט הוא מעכב אצטילכולין אסטראז בלתי הפיך, הדומה במבנה הכימי לגזים רעילים. מטריפונט חוסם את האצטילכולין אסטראז במידה רבה יותר מאשר בוטילכולין אסטראז. כיום הוא משמש לטיפול בסכיסטוזומיאזיס. בגוף החי, התרופה מומרת לדיכלורבוס, מעכב כולין אסטראז אורגני בעל פעולה ארוכה. מחקרים בבעלי חיים וניסויים קליניים מוקדמים הראו תוצאות מבטיחות, אך עקב רעילות, התרופה אינה מאושרת כיום לשימוש במחלת אלצהיימר.

[ 27 ], [ 28 ]

אגוניסטים של קולטנים מוסקריניים

עד כה, זוהו חמישה סוגים של קולטנים מוסקריניים (M1-M5) המעורבים בבקרה על תפקודים קוגניטיביים ויציבה. קולטנים אלה מצומדים לחלבון G ונמצאים במוח ובמערכת העצבים האוטונומית. קולטני M1 נפוצים ביותר באזורים במוח האחראים על זיכרון ולמידה ואינם מושפעים מהתקדמות מחלת אלצהיימר. קולטני M4 מעניינים במיוחד מכיוון שצפיפותם בקליפת המוח עולה במחלת אלצהיימר. כאשר ניתנים באופן סיסטמי, אגוניסטים של קולטנים מוסקריניים אינם מסוגלים לחקות גירוי דופק רגיל של קולטנים, וזו כנראה הסיבה לירידה ברגישותם (דה-סנסיטיזציה). עם זאת, על פי נתונים מסוימים, גירוי טוני של קולטנים עשוי להיות חשוב בתהליכי הקשב ושמירה על ערנות. מחקרים קליניים של אגוניסטים של קולטנים מוסקריניים הראו כי הם יכולים להיות בעלי השפעה חיובית. ייתכן שתרופות אלו עשויות להיות שימושיות יותר בשלב מאוחר של המחלה, כאשר מספר הנוירונים הכולינרגיים הפרה-סינפטיים מצטמצם משמעותית, או בשילוב עם מעכבי כולין אסטראז.

מילאמלין. אגוניסט חלקי לא ספציפי של קולטנים מוסקריניים המשפר תפקודים קוגניטיביים במודל מעבדתי. התרופה נסבלת היטב הן על ידי אנשים בריאים והן על ידי חולים במחלת אלצהיימר. למרות שמינון המילאמלין הנדרש לגירוי המערכות הכולינרגיות המרכזיות נמוך מהמינון המבטיח הפעלה של המערכת הכולינרגית ההיקפית, תופעות לוואי כגון בחילות, הקאות והתכווצויות בטן כואבות אפשריות בעת השימוש בתרופה. מחקר רב-מרכזי של מילאמלין במחלת אלצהיימר נמצא כעת בעיצומו.

קסנומלין. אגוניסט חלקי של קולטני M1 ו-M4. מחקרים הראו סבילות מספקת לתרופה באופן כללי, אך במקרים מסוימים היה צורך להפסיק את הטיפול בתרופה עקב תופעות לוואי ממערכת העיכול והיפוטנסיה עורקית. ניסוי שלב III הראה השפעה חיובית מסוימת של קסנומלין על תסמינים "לא קוגניטיביים". נחקרה גם צורה טרנסדרמלית של התרופה.

נִיקוֹטִין

קולטני אצטילכולין ניקוטיניים ממלאים גם תפקיד חשוב בתפקודים קוגניטיביים. על ידי קשירה לקולטנים פרה-סינפטיים, ניקוטין מקל על שחרור אצטילכולין ומוליכים עצביים אחרים המעורבים בלמידה ובזיכרון. בהתבסס על כך, ניתן להניח שאגוניסטים של קולטני ניקוטיניים עשויים להיות יעילים במחלת אלצהיימר.

מחקרים פתומורפולוגיים והדמיה נוירולוגית תפקודית גילו ירידה במספר הקולטנים הניקוטיניים בחולי אלצהיימר. כאשר ניקוטין נרשמת לחולים עם אלצהיימר, מספר שגיאות החדירה יורד. כאשר מטופלים בניקוטין, נצפית תופעת הלוואי שלו על המצב הרגשי. ניתן לתת ניקוטין דרך העור או דרך הווריד. ניתן להניח שככל שהמחלה מתקדמת, יעילות הניקוטין תפחת - במקביל לירידה במספר וברגישות הקולטנים הניקוטיניים.

מנגנוני מוות נוירונים. הסיכויים לטיפול במחלת אלצהיימר קשורים לפיתוח תרופות שיכולות להשפיע על מנגנוני הנזק והמוות של נוירונים.

גורמים אחרים המשפיעים על העברת גלוטמט

כפי שצוין, עלייה בהעברה גלוטמטרגית עשויה לקדם אפופטוזיס ומוות תאי. מסיבה זו, אניראצטם ואמפקינים עשויים להיות שימושיים במחלת אלצהיימר.

אניראצטם הוא נגזרת של פירולידין המשפיעה על קולטני גלוטמט מטבוטרופיים וקולטני גלוטמט רגישים ל-AMPA. אפנון חיובי של קולטנים אלה יכול להקל על הולכה כולינרגית. בחיות מעבדה ובבני אדם עם פגיעה קוגניטיבית שנגרמה בניסוי, אניראצטם שיפר את ביצועי הבדיקה. יכולתו של אניראצטם להשפיע באופן חיובי על תפקודים קוגניטיביים הוכחה גם בכמה מחקרים קליניים, אך תוצאות אלו לא אושרו על ידי מחברים אחרים. בלבול, עייפות, חרדה, חוסר שקט, נדודי שינה וכמה תופעות לוואי אחרות נצפו בעת נטילת התרופה, אך הן לא הצריכו הפסקת התרופה. לתרופה לא הייתה השפעה משמעותית על תפקוד הכבד.

אמפקינים. הירידה במספר קולטני AMPA של גלוטמט הנמצאים במוחם של חולי אלצהיימר עלולה להוביל לשיבוש הומאוסטזיס של סידן ולנזק נוירוני. אמפקינים יכולים להגביר את פעילות קולטני AMPA ולהקל על תהליכי למידה וזיכרון על ידי שיפור הפוטנציאל לטווח ארוך. ניסויים קליניים שלב II מבוקרי פלצבו של אמפקינים שנערכו בגברים בוגרים בריאים חשפו את יכולתן של התרופות לשפר את הזיכרון המיידי. נכון לעכשיו, נחקרת הבטיחות והיעילות של אמפקין CX-516.

חומרים להפחתת עקה חמצונית

חמצון רדיקלים חופשיים עשוי להיות הגורם לנזק עצבי במחלת אלצהיימר ובמחלות ניווניות אחרות. יתר על כן, רדיקלים חופשיים עשויים לתווך את ההשפעה הרעילה של בטא-עמילואיד במחלת אלצהיימר (Pike, Cotman, 1996). בהתאם לכך, תרופות נוגדות חמצון עשויות להיות יעילות במחלת אלצהיימר.

ויטמין E וסלגילין. לוויטמין E וסלגילין השפעות נוגדות חמצון. מחקר כפול סמיות מבוקר פלצבו, בן שנתיים, הראה כי בחולים עם מחלת אלצהיימר בינונית עד קשה (כפי שנמדדה על ידי סולם דירוג דמנציה קלינית), ויטמין E (2000 יחב"ל/יום) וסלגילין (10 מ"ג/יום), לבד ובשילוב, עיכבו חלק מהאירועים ששימשו כמדדי ייחוס להערכת יעילות: מוות, אשפוז בבית אבות ואובדן תפקודי טיפול עצמי. עם זאת, לא נצפתה הגברה בהשפעה בשילוב של סלגילין וויטמין E. לא התרופה ולא השילוב שיפרו את התפקוד הקוגניטיבי בהשוואה לנקודת הבסיס או לפלצבו.

אידבנון. אידבנון דומה מבחינה כימית לאוביקינון, תוצר ביניים של זרחון חמצוני. במחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, אידבנון במינונים של עד 360 מ"ג/יום השפיע לטובה על חולים במחלת אלצהיימר. חולים שנטלו אידבנון הראו ציוני ADAS חיוביים יותר (כולל תת-הסולם הקוגניטיבי ADAS-Cog) וציון רושם גלובלי קליני גבוה יותר לאחר 6 ו-12 חודשי טיפול בהשוואה לחולים שנטלו פלצבו. ניסויים קליניים שלב III של אידבנון נמצאים כעת בעיצומם בארצות הברית.

תמציות של צמח הגינקו בילובה, שעשויים להיות בעלות פעילות נוגדת חמצון ואנטי-כולסטרול, נבדקו בהרחבה במחלת אלצהיימר. מספר מחקרים הראו כי להן יכולה להיות השפעה חיובית בינונית על תפקודים קוגניטיביים מסוימים, אך השפעה מועטה יחסית על המצב הכללי. יש צורך במחקרים נוספים על יעילותן של תרופות אלו. חוסמי תעלות סידן. מאחר שהפרעה בהומאוסטזיס של סידן יכולה להיות אחד המנגנונים לנזק ולמוות של נוירונים, נערכו ניסויים קליניים של חוסמי תעלות סידן (אנטגוניסטים לסידן) במחלת אלצהיימר.

נימודיפין. דווח כי נימודיפין משפר את הלמידה והזיכרון בבני אדם ובחיות מעבדה, אם כי תוצאות אלו לא אושרו על ידי מחברים אחרים. ייתכן שנוירונים רגישים באופן סלקטיבי למינון נתון של נימודיפין, בהתאם לרמת הסידן האופטימלית בתאים. לפיכך, במחקר אחד בחולים עם מחלת אלצהיימר, ביצועי הזיכרון (אך לא תפקודים קוגניטיביים אחרים) השתפרו בעת נטילת נימודיפין במינון נמוך יחסית (90 מ"ג/יום), בעוד שבמינון גבוה יותר (180 מ"ג/יום) השפעת התרופה לא הייתה שונה מהשפעת הפלצבו.

גורם גדילת עצבי

גורם גדילת עצבי (NGF) הוא חומר הכרחי להישרדות, התחדשות ותפקוד של נוירונים כולינרגיים. NGF מועבר על ידי נוירונים בכיוון רטרוגרדי ונקשר לקולטנים באזור הבסיסי הקדמי של המוח, בהיפוקמפוס ובקליפת המוח. זה מוביל לעלייה בסינתזה של אצטילכולין עקב ייצור מוגבר של אצטילכולין טרנספראז, אנזים המבטיח את הסינתזה של נוירוטרנסמיטר זה. התכונות הנוירו-פרוטקטיביות של NGF התגלו בפרימטים בניסוי על נזק עצבי. באחד המחקרים הקליניים, נצפו עלייה בזרימת הדם המוחית, שיפור בזיכרון המילולי ועלייה בצפיפות הקולטנים הניקוטיניים ב-3 חולים שקיבלו NGF תוך-חדרי. ככל הנראה, NGF מווסת את מצב הקולטנים הניקוטיניים ומסוגל לשפר את חילוף החומרים של גלוקוז במוח. עם זאת, מכיוון שהוא אינו מסוגל לחדור את מחסום הדם-מוח, השימוש הקליני בו מוגבל. השימוש בחומרים שיכולים לחדור את מחסום הדם-מוח ולהגביר את פעולתו של NGF אנדוגני עשוי להיות יעיל במחלת אלצהיימר ובמחלות ניווניות אחרות.

אסטרוגנים

אסטרוגנים יכולים למנוע הצטברות עמילואיד במוח ולקדם את ההישרדות והצמיחה של נוירונים כולינרגיים. מחקר קטן מבוקר פלצבו הראה כי נטילת 17-P-אסטרדיול במשך 5 שבועות שיפרה את הקשב והזיכרון המילולי. נתונים אפידמיולוגיים מאשרים בעקיפין כי אסטרוגנים יכולים לעכב את הופעת מחלת אלצהיימר. במחקר פרוספקטיבי של קבוצה גדולה של נשים, ש-12.5% מהן נטלו אסטרוגנים כטיפול חלופי לאחר גיל המעבר, צוין כי נשים הנוטלות אסטרוגנים פיתחו מחלת אלצהיימר בגיל מאוחר יותר בהשוואה לנשים שלא נטלו הורמונים. הסיכון היחסי לפתח מחלת אלצהיימר בנשים שלא נטלו אסטרוגנים לאחר גיל המעבר היה גבוה פי שלושה מאשר בנשים שנטלו אסטרוגנים כטיפול חלופי, גם לאחר התחשבות במוצא אתני, השכלה וגנוטיפ ALOE. אישור נוסף להשפעה החיובית של אסטרוגנים התקבל במחקר של נשים בגמלאות: צוין כי נשים שנטלו אסטרוגנים היו בסיכון נמוך יותר לפתח מחלת אלצהיימר בהשוואה לאלו שלא קיבלו טיפול הורמונלי חלופי. התוצאה החיובית הייתה תלויה במשך השימוש ובמינון האסטרוגן. אצל נשים עם מחלת אלצהיימר, בזמן נטילת אסטרוגנים, נצפתה ירידה בחומרת פעילות הגלים האיטיים ב-EEG ועלייה בזרימת הדם המוחית בקליפת המוח המוטורית ובקליפת המוח הבסיסית המצחית, על פי נתוני SPECT. אצל נשים עם מחלת אלצהיימר, ציוני בדיקת המצב המנטלי (MMSE) עלו 3 ו-6 שבועות לאחר תחילת הטיפול באסטרוגן. עם זאת, שני ניסויים כפולי סמיות מבוקרי פלצבו שנערכו לאחרונה לא הצליחו לאשר כי אסטרוגן מאט את התקדמות מחלת אלצהיימר.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

טיפול משולב

מאחר שהפתוגנזה של מחלת אלצהיימר היא לכאורה רב-גורמית, נראה הגיוני להשתמש בשילוב של מספר תרופות לטיפול בה. ייתכן שבעתיד, גישה משולבת (רב-מודאלית) תשמש לטיפול במחלת אלצהיימר, בדומה לזו המשמשת כיום לטיפול ביתר לחץ דם עורקי, מחלות לב, סרטן ואיידס. ניתוח רטרוספקטיבי של תוצאות ניסוי טקרין בן 30 שבועות הראה כי נצפה שיפור משמעותי יותר באינדיקטורים תפקודיים וקוגניטיביים אצל נשים שנטלו בו זמנית אסטרוגנים. ישנן עדויות להשפעה חיובית של שילוב של מעכבי כולין אסטראז והתרופה הגלוטמטרגית ממנטין. עם זאת, רק מחקר פרוספקטיבי של שילובים של מעכבי כולין אסטראז עם אסטרוגנים, ממנטין או תרופות אחרות יאפשר לנו לקבוע את יעילותם ולהמליץ עליהם כטיפול סטנדרטי. שילוב של שתי תרופות או יותר לא תמיד מוביל להשפעה מוגברת. לדוגמה, ניסוי של ויטמין E וסלגילין הראה שכל תרופה עדיפה על פלצבו במספר מדדים "לא קוגניטיביים", אך לא נצפתה תועלת נוספת כאשר התרופות שולבו. טיפול משולב במחלת אלצהיימר כרוך לא רק בשילוב של מספר תרופות, אלא גם בשילוב טיפול תרופתי עם התערבויות פסיכו-סוציאליות לתיקון ההפרעות הקוגניטיביות וההתנהגותיות המתרחשות במחלת אלצהיימר.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]