דמנציה במחלת אלצהיימר - מה קורה?

שינויים מקרוסקופיים במחלת אלצהיימר כוללים ניוון מוחי מפושט עם ירידה בנפח הקיפולים והרחבת הסולסי. בדיקה פתוהיסטולוגית של חולי אלצהיימר מגלה פלאקים סניליים, סבכים נוירופיבריליים וירידה במספר הנוירונים. שינויים דומים אפשריים בהזדקנות מוחית תקינה, אך מחלת אלצהיימר מאופיינת בביטוי כמותי ובלוקליזציה שלהם, בעלי משמעות אבחנתית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

מערכות כולינרגיות

במחלת אלצהיימר, תפקודן של המערכות הכולינרגיות במוח מופרע. נמצא מתאם שלילי בין הפעילות שלאחר המוות של אצטילכולין טרנספראז (אנזים האחראי על סינתזה של אצטילכולין) לבין חומרת הדמנציה שנקבעה באמצעות סולמות מיוחדים זמן קצר לפני המוות. מוות סלקטיבי של נוירונים כולינרגיים נצפה במחלת אלצהיימר. נמצאה השפעה שלילית של תרופות אנטיכולינרגיות על ביצועי מבחני זיכרון הן בבעלי חיים במעבדה והן בבני אדם. במקביל, מתן תרופות המגבירות את הפעילות הכולינרגית הוביל לשיפור ביצועי הבדיקה בבעלי חיים במעבדה ובבני אדם עם שינויים מבניים במוח או שנחשפו לתרופות אנטיכולינרגיות. תפקידה של פעילות מוחלשת של המערכת הכולינרגית בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר אושר גם על ידי התוצאות החיוביות של ניסויים קליניים של מעכבי כולין אסטראז, אנזים המבטיח את הפירוק המטבולי של אצטילכולין.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

מערכות אדרנרגיות

שינויים נוירוכימיים במחלת אלצהיימר הם מורכבים. שינויים בפעילות הכולינרגית עשויים להיות מוגברים על ידי תפקוד לקוי של מערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות. קלונידין, בהיותו אגוניסט של קולטנים אלפא-2-אדרנרגיים פרה-סינפטיים, יכול לשבש את תפקוד קליפת המוח הקדמית. אנטגוניסטים של קולטנים אלפא-2-אדרנרגיים (למשל, אידזוקסן) מגבירים את שחרור הנוראדרנלין על ידי חסימת קולטנים פרה-סינפטיים. מחקרים בבעלי חיים הראו כי מעכבי כולין אסטראז משפרים את יכולת הלמידה, וחסימת קולטנים אלפא-2-אדרנרגיים פרה-סינפטיים יכולה להגביר השפעה זו. לפיכך, נצפתה עלייה ביכולת הלמידה בבעלי חיים במעבדה שקיבלו מינון תת-סף של מעכבי אצטילכולין אסטראז בשילוב עם אנטגוניסטים של קולטנים אלפא-2-אדרנרגיים. ניסויים קליניים של שילוב תרופות זה נמצאים כעת בעיצומם.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

מנגנוני מוות נוירוני

חומצות אמינו מעוררות

חומצות אמינו מעוררות (EAAs) עשויות למלא תפקיד חשוב בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר. נקבע כי אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת) עשוי לנבוע מפעילות מוגברת של המערכות הגלוטמטרגיות של המוח. ריכוזים גבוהים של גלוטמט ואספרטט מזוהים בהיפוקמפוס, בקרטיקו-קורטיקלי ובקורטיקו-סטריאטלי. הפעלת קולטני גלוטמט מובילה להגברה ארוכת טווח, אשר עשויה להיות בבסיס היווצרות עקבות זיכרון. גירוי יתר של קולטנים אלה עלול לגרום להשפעה נוירוטוקסית. זוהו שלושה סוגים של קולטני EAA יונוטרופיים: NMDA, AMPA ואיקינט. קולטני NMDA, אשר ממלאים תפקיד חשוב בתהליכי זיכרון ולמידה, יכולים להיות מגורים על ידי גלוטמט ואספרטט, בעוד ש-NMDA עצמו הוא אנלוג כימי של חומצה גלוטמית. השפעת גירוי הגלוטמט על קולטן ה-NMDA מווסתת אלוסטרית על ידי אתרי קולטן המקיימים אינטראקציה עם פוליאמין וגליצין. תעלת הסידן הקשורה לקולטן ה-NMDA חסומה על ידי יוני מגנזיום באופן תלוי מתח. אנטגוניסטים לקולטן NMDA, הפועלים רק לאחר הפעלת הקולטן, מחזיקים גם הם באתר קישור בתוך תעלת היונים. תכונות נוירו-פרוטקטיביות של אנטגוניסטים לקולטן NMDA ו-AMPA הודגמו בבעלי חיים במעבדה.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

עקה חמצונית

חמצון עם היווצרות רדיקלים חופשיים עשוי להיות אחראי, לפחות בחלקו, לנזק נוירוני במחלת אלצהיימר ובמחלות ניווניות אחרות. הוצע כי ההשפעה הרעילה של עמילואיד B במחלת אלצהיימר מתווכת על ידי רדיקלים חופשיים. נוגדי רדיקלים חופשיים ותרופות אחרות המעכבות נזק חמצוני לנוירונים (למשל, מדכאי חיסון המעכבים שעתוק של גורמים המעורבים בתהליך ניווני) עשויים למלא תפקיד בטיפול במחלת אלצהיימר בעתיד.

סִידָן

סידן הוא שליח כימי הממלא תפקיד חיוני בתפקוד הנוירונים. יתר על כן, נזק נוירוני יכול להיגרם כתוצאה משיבוש בהומאוסטזיס של סידן. במחקרים שנערכו הן על חיות מעבדה והן על בני אדם, נימודיפין (אך לא חוסמי תעלות סידן אחרים) הוכח כמשפר את הזיכרון והלמידה.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

דַלֶקֶת

מעורבותם של מנגנונים דלקתיים בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר מתבטאת בנתונים אפידמיולוגיים, גילוי גורמי דלקת באזורים של ניוון עצבי, כמו גם נתונים שהתקבלו במבחנה ובחיות מעבדה. לפיכך, נקבע כי מחלת אלצהיימר פחות שכיחה בחולים הנוטלים תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) במשך זמן רב, כמו גם באלו שטופלו בדלקת מפרקים שגרונית. מחקר פרוספקטיבי בבולטימור (ארה"ב) גילה סיכון נמוך יותר לפתח מחלת אלצהיימר בקרב אנשים הנוטלים NSAIDs במשך יותר משנתיים בהשוואה לקבוצת ביקורת תואמת גיל, וככל שלקחו NSAIDs זמן רב יותר, כך הסיכון למחלה נמוך יותר. בנוסף, בזוגות תאומים דיסקרטיים בסיכון למחלת אלצהיימר, השימוש ב-NSAIDs הפחית את הסיכון לפתח את המחלה ועיכב את רגע התבטאותה.

בין הסמנים של תהליך דלקתי בתחומי הנוירודגנרציה במחלת אלצהיימר, זוהו אינטרלוקינים IL-1 ו-IL-6, מיקרוגליה מופעלת, Clq (מרכיב מוקדם במפל המשלים) ומגיבים בשלב החריף. מחקרים על תרביות רקמה במבחנה ועל חיות מעבדה מאשרים את הרעיון שגורמי דלקת יכולים להשתתף בפתוגנזה של אלצהיימר. לדוגמה, במודל עכבר טרנסגני, הוכח כי ייצור מוגבר של IL-6 קשור להתפתחות נוירודגנרציה, והרעילות של β-עמילואיד מוגברת על ידי Clq, אשר מקיים אינטראקציה איתו ומקדם את הצבירה שלו. בתרביות תאים שונות, IL-2 מגביר את ייצור חלבון מבשר העמילואיד ומשפר את ההשפעה הרעילה של β-עמילואיד 1-42.

מטבוליזם של חלבון עמילואיד

על פי השערת מפל העמילואיד שהוצעה על ידי סלקו, היווצרות עמילואיד היא השלב הראשוני בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר. פלאקים נויריטיים המכילים עמילואיד קיימים במחלת אלצהיימר באותם אזורים במוח המעורבים בתהליכי זיכרון, וצפיפות הפלאקים הללו פרופורציונלית לחומרת הפגיעה הקוגניטיבית. יתר על כן, מוטציות גנטיות העומדות בבסיס מחלת אלצהיימר קשורות לייצור וצבירת עמילואיד מוגברים. בנוסף, חולים עם תסמונת דאון המפתחים מחלת אלצהיימר עד גיל 50 סובלים ממשקעי עמילואיד במוח בגיל צעיר - הרבה לפני התפתחות שינויים פתומורפולוגיים אחרים האופייניים למחלת אלצהיימר. במבחנה, בטא-עמילואיד פוגע בנוירונים, מפעיל מיקרוגליה ותהליכים דלקתיים, וחסימת היווצרות בטא-עמילואיד מונעת את ההשפעה הרעילה. עכברים טרנסגניים שקיבלו גן אנושי מוטנטי לחלבון מבשר העמילואיד מפתחים רבים מהמאפיינים הפתולוגיים של מחלת אלצהיימר. מנקודת מבט פרמקולוגית, השלב הראשוני של מפל העמילואיד הוא מטרה פוטנציאלית להתערבות טיפולית במחלת אלצהיימר.

מטבוליזם של חלבון טאו

סבכים נוירו-פיבריליים הם סמן היסטופתולוגי אופייני נוסף למחלת אלצהיימר, אך הם נמצאים גם במספר מחלות ניווניות אחרות. סבכים מורכבים מזווגים של פילמנטים הנוצרים כתוצאה מהצטברות פתולוגית של חלבון טאו. הם נמצאים בעיקר באקסונים. זרחון פתולוגי של חלבון טאו יכול לשבש את יציבות מערכת המיקרוטובולים ולהשתתף ביצירת סבכים. חלבון טאו זרחני מזוהה בהיפוקמפוס, בקליפת המוח הקודקודית ובקליפת המוח הקדמית, כלומר, באותם אזורים שנפגעו ממחלת אלצהיימר. תרופות המשפיעות על חילוף החומרים של חלבון טאו יכולות להגן על נוירונים מהרס הקשור להיווצרות סבכים.

גנטיקה וביולוגיה מולקולרית

מקרים מסוימים של מחלת אלצהיימר קשורים למוטציות בגנים המקודדים פרסנילין-1, פרסנילין-2 וחלבון עמילואיד. גנוטיפים אחרים, כגון APOE-e4, קשורים לסיכון מוגבר לפתח מחלת אלצהיימר. ישנם שלושה אללים של הגן אפוליפופרוטאין E (APOE), הממוקמים על כרומוזום 19: APOE-e2, APOE-e3 ו-APOE-e4. האלל APOE-e4 נמצא בשכיחות מוגברת בקרב קשישים המאושפזים בבתי אבות. בכמה מחקרים, נוכחות האלל APOE-e4 בקרב חולים עם מחלת אלצהיימר מאוחרת נקשרה לסיכון מוגבר לפתח את המחלה, גיל מוות מוקדם יותר ומהלך חמור יותר של המחלה, אך נתונים אלה לא אושרו על ידי חוקרים אחרים.