יתר לחץ דם עורקי - גורמים, פתוגנזה ודרגות

מחלות כליות פרנכימטיות כוללות גלומרולונפריטיס חריפה וכרונית, פיילונפריטיס כרונית, נפרופתיה חסימתית, מחלת כליות פוליציסטית, נפרופתיה סוכרתית, הידרונפרוזיס, היפופלזיה כלייתית מולדת, פגיעה בכליות, גידולים המפרישים רנין, מצבים של חסימה בשיקום הכליות, ואגירת נתרן ראשונית (תסמונות לידל, גורדון).

תדירות גילוי יתר לחץ דם עורקי במחלות כליה פרנכימטיות תלויה בצורה הנוזולוגית של הפתולוגיה הכלייתית ובמצב תפקוד הכליות. כמעט ב-100% מהמקרים, תסמונת יתר לחץ הדם העורקי מלווה בגידול בכליה המפריש רנין (רנינומה) ובנגעים בכלי הדם הראשיים של הכליה (יתר לחץ דם רנווסקולרי).

במחלות כליות מפושטות, תסמונת יתר לחץ דם עורקי מזוהה לרוב במחלות של גלומרולונפריטיס וכלי הדם הכלייתיים: גלומרולונפריטיס ראשונית, מחלות רקמת חיבור מערכתית (זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה מערכתית), וסקוליטיס (דלקת כלי דם נודולרית), נפרופתיה סוכרתית. שכיחות יתר לחץ הדם העורקי במחלות אלו ותפקוד כלייתי שמור נע בין 30-85%. בגלומרולונפריטיס כרונית, שכיחות יתר לחץ הדם העורקי היא בממוצע 50-60% ותלויה במידה רבה בגרסה המורפולוגית של נזק כלייתי. לרוב (עד 70-85%), יתר לחץ דם עורקי מזוהה בגרסה המסנגיו-קפילרית של גלומרולונפריטיס ובגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית, פחות בגלומרולונפריטיס קרומית, מזנגיו-פרוליפרטיבית ו-IgA-GN (מ-40 עד 50%). בתדירות הנמוכה ביותר, יתר לחץ דם עורקי נרשם בגלומרולונפריטיס עם שינויים מינימליים. שכיחות יתר לחץ הדם העורקי בנפרופתיה סוכרתית היא בין 50 ל-70%. הרבה פחות (כ-20%), יתר לחץ דם עורקי מזוהה במחלות של צינוריות הכליה והאינטרסטיציום (עמילואידוזיס כלייתית, אינטרסטיציום, דלקת כליות כתוצאה מתרופות, טובולופתיה). ככל שתפקוד הכליות יורד, שכיחות יתר לחץ הדם העורקי עולה בחדות, ומגיעה ל-85-90% בשלב של אי ספיקת כליות בכל מחלות הכליות.

בשלב הנוכחי, מזוהים מספר גורמים בפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי כלייתי: אצירת נתרן ומים, הפרעה בוויסות הורמונים לחץ ומדכא, היווצרות מוגברת של רדיקלים חופשיים, איסכמיה כלייתית והפרעות גנטיות.

[ 1 ], [ 2 ]

אצירת מים ונתרן

הגורם המשמעותי ביותר בפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי במחלות כליות מפושטות הוא אצירת נתרן, המלווה בעלייה בנפח הנוזל החוץ-תאי ובגודל תפוקת הלב. זהו המנגנון הנפוץ ביותר להתפתחות יתר לחץ דם עורקי כלייתי. יתר לחץ דם תלוי נפח מזוהה ב-80-90% מהחולים עם גלומרולונפריטיס חריפה ואי ספיקת כליות כרונית.

כתוצאה מאגירת נתרן, תכולת האלקטרוליטים בדופן כלי הדם משתנה (הצטברות יוני נתרן וסידן בו), מתרחשת בצקת, מה שמוביל לעלייה ברגישות כלי הדם להשפעות לחץ של הורמונים מכווצי כלי דם (אנגיוטנסין II, קטכולאמינים, וזופרסין, הורמונים מכווצי כלי דם של האנדותל). השינויים המפורטים הם הבסיס להתפתחות עמידות היקפית גבוהה (HPR) ועמידות כוללת לכלי הדם בכליות.

לפיכך, אגירת נתרן ומים על ידי הכליות משפיעה על שני גורמים של ויסות לחץ הדם - גודל תפוקת הלב ו-TPR.

הגורמים העיקריים לאגירת נתרן במחלות כליות הם נזק לגלומרולי הכליה ולאחר מכן הפחתה במסת הנפרונים הפעילים, דלקת בפרנכימה הכלייתית, ספיגה חוזרת מוגברת בצינורות הפרוקסימאליים והדיסטליים ובצינור האיסוף, והפרעות טובולו-אינטרסטיציאליות ראשוניות.

הנתונים המוצגים על תפקידו של הנתרן במנגנון התפתחות יתר לחץ דם עורקי וקיומם של גורמים רבים המובילים לאגירת נתרן קובעים את הצורך בהגבלת מלח שולחן בתזונה, ובמידת הצורך, במתן תרופות משתנות לטיפול ביתר לחץ דם עורקי בכליות.

דיסרגולציה של מערכות לחץ ודיכאון

יתר לחץ דם עורקי בכליות, ללא תלות בנפח, מזוהה ב-5-10% מהחולים. בגרסה זו של יתר לחץ דם, נפח הדם במחזור הדם ותפוקת הלב, ככלל, נשארים במסגרת הערכים התקינים. הסיבה לעלייה בלחץ הדם היא עלייה בטונוס כלי הדם עקב הפרעה במערכות ההורמונליות הלחץ והדיכאוניות, מה שמוביל לעלייה בהתנגדות העורקים ההיקפית.

הרגולטורים הפיזיולוגיים של טונוס כלי הדם הם הורמונים אקטיביים של כלי הדם: הורמונים מצר כלי דם (אנגיוטנסין II, קטכולאמינים, אנדותלינים) ומרחיבים כלי דם (קינינים, פרוסטגלנדינים, גורם מרפה אנדותל, פפטיד הקשור לגן קלציטונין וכו'). במחלות כליות, מתגלה הפרה של האיזון הפיזיולוגי במערכת מצר כלי דם-מרחיבת כלי דם לטובת הורמונים מצר כלי דם.

במחלות כליות, הפעלה של אחד ממכווצי כלי הדם החזקים ביותר - אנגיוטנסין II - מתרחשת כאשר ההמודינמיקה הכלייתית נפגעת כתוצאה מדלקת חיסונית חריפה או תהליכים טרשתיים. בנוסף לייצור מוגבר של אנגיוטנסין II מערכתית, מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אנגיוטנסין (RAAS) מקומית מופעלת בכליות עם ייצור של הורמון מכווץ כלי דם ישירות ברקמת הכליה. ההשפעה המשולבת של אנגיוטנסין II מערכתי וכלייתי מופעל מעוררת התכווצות הן של כלי הדם ההתנגדותיים (עורקנים בקוטר בינוני), אשר קובעים בעיקר את התנגדות כלי הדם הכלייתיים, והן של כלי הדם התוך-כלייתיים, מה שמוביל לעלייה בהתנגדות כלי הדם הכלייתיים.

בשנים האחרונות, יוחסה חשיבות רבה לעלייה בפעילות מערכת העצבים הסימפתטית ביצירת יתר לחץ דם עורקי כלייתי. כליה שעברה שינוי טרשתי משמשת כמקור לאותות מביאים להיפותלמוס, תחת השפעתם מופעלת הפרשת נוראפינפרין וקטכולאמין, שאף חזק ממנו, שלא היה ידוע קודם לכן. נוירופפטיד Y משתחרר יחד עם נוראפינפרין בקצות העצבים הפריווסקולריים. משך הפעולה שלו ארוך יותר מזה של נוראפינפרין. פפטיד זה מקדם את הפרשת הורמונים וסואקטיבים אחרים. במחלות כליות, נצפית תלות ישירה בפעילות הפרשת אנגיוטנסין II וברמת הקטכולאמינים, מה שמגביר משמעותית את השפעת ההורמונים המכווצים. פעילות מוגברת של מערכת העצבים הסימפתטית במחלות כליות מלווה בדרך כלל בהתכווצות כלי דם ועלייה ב-OPS, כמו גם ביצירת סוג היפרקינטי אופייני של זרימת דם.

המערכת הפיזיולוגית של הורמוני מרחיבי כלי דם בכליות מיוצגת על ידי פרוסטגלנדינים כלייתיים, מערכת קליקריין-קינין. תכונותיהם הפיזיולוגיות: הרחבת כלי דם והפרשת נתרן מוגברת - נוגדות את התפתחות יתר לחץ דם עורקי. במחלות כליות, הסינתזה שלהם מצטמצמת בחדות. נזק גנטי למערכת הקולטנים הכלייתית של מערכת קליקריין-קינין עשוי להיות חשוב, דבר התורם להתפתחות יתר לחץ דם עורקי כלייתי.

תפקיד חשוב בהתפתחות יתר לחץ דם עורקי ממלא גם ירידה בייצור של ליפיד מדולין, חומר מרחיב כלי דם, על ידי לשד הכליה, אשר השפעותיו נחקרות כיום בפירוט.

הורמוני אנדותל ממלאים גם תפקיד חשוב ביצירת יתר לחץ דם עורקי בכליות: NO, מרחיב כלי הדם הפעיל, והחזק ביותר מבין מכווצי כלי הדם האנדוגניים הידועים - אנדותלינים. ניסויים הראו שחסימת היווצרות NO מובילה להתפתחות יתר לחץ דם עורקי. סינתזה משופרת של NO מ-L-ארגינין נחוצה להתפתחות תגובה נטורטית תקינה תחת עומס נתרן. בחולדות בעלות יתר לחץ דם רגישות למלח, חסימת היווצרות NO מובילה לעלייה בלחץ הדם העורקי, ומתן עוקב של L-ארגינין מלווה בנורמליזציה של לחץ הדם העורקי. באי ספיקת כליות כרונית, מתגלה עלייה חדה בריכוז האנדותלין-1 ועיכוב שחרור NO. במחלות כליות, חוסר איזון של מערכת זו עם ירידה בסינתזת NO ועלייה בריכוז האנדותלינים בדם מוביל להתפתחות יתר לחץ דם עורקי עקב עלייה חדה ב-TPS, אשר מוגברת על ידי אצירת נתרן בגוף.

ככל שאי ספיקת הכליות מתקדמת, תדירות וחומרת יתר לחץ הדם העורקי עולות. תפקידם של אגירת נתרן ומים בפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי גובר, ורוב המנגנונים האחרים המשותפים לכל יתר לחץ הדם העורקי שומרים על משמעותם, כולל ייצור מוגבר של רנין על ידי כליות מכווצות, דלדול ייצור הורמוני הדיכאון שלהן, ודיסרגולציה של הורמוני האנדותל. עם התפתחות האורמיה, עולים גורמים נוספים התורמים להתפתחות ותחזוקה של יתר לחץ דם עורקי.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

היווצרות רדיקלים חופשיים

בשנים האחרונות, תשומת הלב של חוקרים החוקרים את מנגנוני התפתחות יתר לחץ דם עורקי באי ספיקת כליות כרונית משכה להפעלת חמצון שומנים ותפקידו של מטבוליט מטבוליזם החלבונים דימתילארגינין אסימטרי. באי ספיקת כליות כרונית, פעילות הרדיקלים החופשיים עולה בחדות, פעילות נוגדת החמצון מופחתת משמעותית, מה שיכול להגביר את יתר לחץ הדם העורקי, ולתרום לעלייה ב-OPS עקב מנגנונים שונים. אלה כוללים השבתה של ייצור NO, היווצרות מוגברת של מטבוליטים מכווצי כלי דם עקב חמצון חומצה ארכידונית בתוך ממברנות גלומרולריות, פעולה מכווצת כלי דם ישירה של רדיקלים חופשיים של חמצן, עלייה בפיברוזיס וטרשת עורקים בכלי הדם. הצטברות של דימתילארגינין אסימטרי באי ספיקת כליות כרונית מובילה לחסימת סינתטאז NO, הגורמת לעלייה ב-OPS של כלי הדם ובלחץ הדם.

איסכמיה כלייתית

בשנים האחרונות, תפקידו של נזק כלייתי איסכמי נדון באופן פעיל כמושג להתפתחות אי ספיקת כליות כרונית ויתר לחץ דם עורקי בחולים קשישים שלא סבלו בעבר ממחלות כליה. בקטגוריה זו של חולים, אי ספיקת כליות כרונית התפתחה על רקע טרשת עורקים כללית עם נזק לעורקי הכליה (ראה "מחלת כליות איסכמית").

הפרעות גנטיות

בעיית ההפרעות הגנטיות במקור יתר לחץ דם עורקי כלייתי נמצאת כעת במחקר פעיל. התפקיד הפתוגנטי של ביטוי גן רנין, והפרעות גנטיות בקליטת הורמוני KKS, כבר צוין לעיל. דווח על הפרעות גנטיות של האנזים NO-סינתטאז וקולטני אנדותלין. חוקרים הקדישו תשומת לב רבה לפולימורפיזם של גן האנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE) כגורם בהתפתחות ובהיווצרות יתר לחץ דם עורקי כלייתי, תוך קביעת חומרתו, מידת הנזק לאיברי המטרה וקצב התקדמות אי ספיקת הכליות.

בסיכום הנתונים על הפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי כלייתי, יש להדגיש כי כל אחד מהמנגנונים המוצגים יכול להיות הגורם היחיד להתפתחותו, אך ברוב החולים, מספר גורמים מעורבים בפתוגנזה של המחלה.

דרגות של יתר לחץ דם עורקי

כיום, דרגת יתר לחץ הדם העורקי נקבעת על פי שלושה קריטריונים עיקריים: רמת לחץ הדם, גורם אטיולוגי ומידת הנזק לאיברי המטרה.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

רמת לחץ הדם

דרגות של יתר לחץ דם עורקי לפי רמת לחץ דם אצל אנשים מגיל 18 ומעלה

קָטֵגוֹרִיָה	לחץ דם סיסטולי, mmHg	לחץ דם דיאסטולי, mmHg
אוֹפְּטִימָלִי	<120	<80
נוֹרמָלִי	120-129	80-84
נורמלי מוגבר	130-139	85-89
יתר לחץ דם עורקי:
תואר ראשון	140-159	90-99
תואר שני	160-179	100-109
תואר שלישי	>180	>110
סיסטולי מבודד	>140	<90

בשנת 2003, קרדיולוגים אמריקאים הציעו את הגרסה השביעית של סיווג יתר לחץ דם עורקי לפי שלבים (הנחיות חדשות ליתר לחץ דם: JNC 7).

סיווג יתר לחץ דם עורקי לפי שלבים

קטגוריות	לחץ דם סיסטולי, mmHg	לחץ דם דיאסטולי, mmHg
נוֹרמָלִי	<120	<80
נורמלי מוגבר	120-139	80-89
שלב א'	140-159	90-99
שלב ב'	160 ומעלה	100 ומעלה

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

גורם אטיולוגי של יתר לחץ דם עורקי

על פי האטיולוגיה, יתר לחץ דם עורקי מחולק לשתי קבוצות: יתר לחץ דם עם אטיולוגיה לא ידועה - יתר לחץ דם עורקי חיוני, המהווה את הרוב המכריע של החולים עם יתר לחץ דם עורקי (מעל 95%) ויתר לחץ דם עם אטיולוגיה ידועה, או יתר לחץ דם עורקי משני.

בין הגורמים הסיבתיים ליתר לחץ דם עורקי משני נמנים מחלות של הכליות, אבי העורקים, המערכת האנדוקרינית והעצבית, כמו גם הריון, סיבוכים במהלך התערבויות כירורגיות ותרופות.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

סיבוכים של יתר לחץ דם עורקי כלייתי

סיבוכים של יתר לחץ דם עורקי זהים לאלו של יתר לחץ דם. התפתחות מואצת של טרשת עורקים, מחלת לב כלילית והופעת הפרעות קצב לב אפשריות. עם התפתחות אי ספיקת חדר שמאל, מופיע קוצר נשימה עם התקפי אסתמה לבבית, ובצקת ריאות עלולה להתפתח. לאחר מכן מתפתח גודש במחזור הדם הסיסטמי. אנצפלופתיה יתר לחץ דם מתרחשת כתוצאה מאיסכמיה ובצקת של המוח ומתבטאת באותם תסמינים כמו ביתר לחץ דם (חולשה, נמנום, ירידה בזיכרון ובריכוז, כאב ראש, ירידה באינטליגנציה, דיכאון).

משברים יתר לחץ דם (עלייה חריפה נוספת בלחץ הדם) עשויים להיות קשורים להחמרה של מחלת כליות, כמו גם ללחץ רגשי או פיזי, צריכת מלח ו/או נוזלים מוגזמת. משברים מתרחשים לרוב אצל חולים העוברים טיפולי המודיאליזה. מבחינה קלינית, הם מתבטאים בהחמרה של תסמינים מוחיים, לבביים או, בתדירות נמוכה יותר, עיניים, וכשל חריף של חדר שמאל.

התפתחות מואצת של נפרוסקלרוזיס ואי ספיקת כליות כרונית נחשבות גם הן כסיבוכים של יתר לחץ דם עורקי. מחקרי אוכלוסייה בשנים האחרונות הראו כי בחולים עם מחלת כליות, קצב הירידה בסינון הגלומרולרי היה גבוה יותר, ככל שלחץ הדם העורקי גבוה יותר. ניתוח הגורמים לתופעה זו הראה כי כליה "חולה", בהשוואה לכליה "בריאה", רגישה הרבה יותר אפילו לעלייה קלה בלחץ הדם העורקי. במחלת כליות, ישנם מספר גורמים המופעלים בתנאי חשיפה ללחץ דם גבוה. ישנה הפרה של האוטורגולציה של זרימת הדם הכלייתית עם העברת לחץ דם מערכתי מוגבר לנימים הגלומרולריים ועם התפתחות יתר לחץ דם תוך-גלומרולרי והיפרפילטרציה - הגורמים החשובים ביותר בהתפתחות המואצת של נפרוסקלרוזיס.

כתוצאה מהפרעה באספקת הדם הכלייתית ותפקוד לקוי של האנדותל במחלות כליות המופיעות עם יתר לחץ דם עורקי, מתרחשת הפרעה בוויסות של הורמונים כלי דם אקטיביים (אנגיוטנסין II, אנדותל, פרוסטגלנדינים, תחמוצת החנקן וכו'). זה מגביר את ההפרעות באספקת הדם הכלייתית, מגרה את ייצור הציטוקינים, גורמי גדילה (TGF-beta, גורם גדילת טסיות דם וחומרים פעילים ביולוגית אחרים), מפעיל את תהליכי הפיברוזיס הבין-סטיציאלי וטרשת גלומרולרית.

התלות של קצב התפתחות אי ספיקת כליות בערך לחץ הדם בחולים נפרולוגיים אושרה על ידי מחקרים מבוקרים רב-מרכזיים, בראש ובראשונה על ידי מחקר MDRD. במחקר זה, בחולים עם מחלות כליות שונות וחלבון בשתן העולה על 1 גרם/יום, קצב הירידה בסינון הגלומרולרי היה כ-9 מ"ל/דקה לשנה עם לחץ דם ממוצע של 107 מ"מ כספית (כ-140/90 מ"מ כספית), בעוד שכל שאר הדברים שווים, בחולים עם לחץ דם ממוצע שאינו עולה על 90 מ"מ כספית (כ-120/80 מ"מ כספית), הירידה בסינון הייתה כ-3 מ"ל/דקה לשנה. משמעות הדבר היא שאי ספיקת כליות סופנית הדורשת טיפול בשיטות חוץ-גופיות לניקוי דם תתפתח במקרה הראשון לאחר כ-7-10 שנים, ובמקרה השני - לאחר 20-30 שנים. הנתונים שהוצגו, שאושרו מאוחר יותר על ידי מחקרים אחרים, הראו שרמת לחץ דם נמוכה משמעותית מ-140/90 מ"מ כספית היא אופטימלית מבחינת הישרדות בחולים עם מחלת כליות. גישה זו היוותה את הבסיס למושג "לחץ המטרה" עבור חולים במחלת כליות.

ההמלצות הנוכחיות של קבוצות מומחים בינלאומיות הן שכדי למנוע את התקדמותה של מחלת כליות כרונית, יש צורך לשמור על לחץ דם מתחת ל-130/80 מ"מ כספית. בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית ו/או חלבון בשתן העולה על 1 גרם/יום, לחץ הדם האופטימלי לא יעלה על 125/75 מ"מ כספית. השגת ערכים כאלה היא משימה קשה למדי עקב מספר רב של גורמים אובייקטיביים וסובייקטיביים. יחד עם זאת, לא מומלץ להוריד את לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל-110 מ"מ כספית.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]