תסמונת אנטי-פוספוליפידים ונזק לכליות - תסמינים

התסמינים של תסמונת אנטי-פוספוליפידים מגוונים למדי. הפולימורפיזם של התסמינים נקבע על ידי מיקום התרומבוסים בוורידים, עורקים או כלי דם קטנים תוך-איבריים. ככלל, תרומבוזות חוזרות או במיטת הווריד או העורקית. השילוב של חסימה תרומבוטית של כלי דם היקפיים וכלי דם של מיטת המיקרו-מחזור הדם יוצר תמונה קלינית של איסכמיה מרובת איברים, מה שמוביל לכשל מרובה איברים אצל חלק מהחולים.

ספקטרום של פקקים עורקיים ורידיים והביטויים הקליניים הנובעים מתסמונת אנטי-פוספוליפידים

לוקליזציה	תסמינים
כלי דם מוחיים	שבץ מוחי חריף חוזר, התקפים איסכמיים חולפים, תסמונת עוויתית, כוריאה, מיגרנה, דמנציה, תסמונת גילן-בארה, טרומבוז בסינוסים ורידיים
כלי הדם של העין	פקקת של עורקי הרשתית והוורידים, ניוון עצב הראייה, עיוורון
עורקי חוט השדרה	דלקת מפרקים שקטה
כלי דם כליליים ותוך-שריריים, מסתמי לב	אוטם שריר הלב, מיקרואנגיופתיה טרומבוטית של כלי דם תוך-שריריים עם התפתחות איסכמיה של שריר הלב, אי ספיקת לב, הפרעות קצב; טרומבוז שאנט לאחר השתלת מעקפים כליליים; אנדוקרדיטיס ליבמן-זקס; פגמים במסתם (לרוב אי ספיקה של המסתם המיטרלי)
כלי הדם של הריאות	תסחיף ריאתי חוזר (ענפים קטנים); יתר לחץ דם ריאתי; דלקת נאדיות דימומית
כלי הדם של הכבד	אוטם איסכמי בכבד; תסמונת באד-קיארי
כלי הדם של הכליות	טרומבוז בווריד הכליה, טרומבוז בעורק הכליה, אוטם כלייתי, מיקרואנגיופתיה טרומבוטית
כלי דם של בלוטת יותרת הכליה	אי ספיקה חריפה של בלוטת יותרת הכליה, מחלת אדיסון
כלי דם של העור	לייבדו רטיקולריס, כיבים, פורפורה מוחשית, אוטם במיטת הציפורן, נמק דיגיטלי
אבי העורקים ועורקים היקפיים	תסמונת קשת אבי העורקים; צליעה לסירוגין, נמק, נמק אספטי של ראשי הירך
ורידים היקפיים	פקקת, טרומבופלביטיס, תסמונת פוסט-פלביטית
כלי השליה	תסמונת אובדן עובר (הפלות ספונטניות חוזרות, מוות עוברי טרום לידתי, לידה מוקדמת, שכיחות גבוהה של רעלת הריון) עקב טרומבוז שליה ואוטם

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

נזק לכליות

הכליות הן אחד מאיברי המטרה העיקריים בתסמונת אנטי-פוספוליפידים ראשונית ומשנית כאחד. פקקת יכולה להיות ממוקמת בכל חלק של מיטת כלי הדם הכלייתית: מגזע עורקי הכליה וענפיהם ועד לוורידים הכלייתיים, כולל עורקים תוך-כלייתיים קטנים, עורקיקים ונימים גלומרולריים. בהתאם לרמת הנזק, היקפה וקצב התפתחות תהליך התרומבו-חסימה, התמונה הקלינית יכולה לנוע מאי ספיקת כליות חריפה עם יתר לחץ דם עורקי חמור, לעיתים ממאיר, או בלעדיו, ועד לתסמונת השתן המינימלית, יתר לחץ דם עורקי קל או בינוני ותפקוד כלייתי לקוי מתקדם באיטיות.

גרסאות של נזק לכליות בתסמונת אנטי-פוספוליפידים

לוקליזציה של פקקת	תסמינים
וריד הכליה גזע עורק הכליה (חסימה או היצרות) ענפי עורק הכליה עורקים תוך-כלייתיים, עורקיקים, נימים גלומרולריים	אי ספיקת כליות חריפה, המטוריה יתר לחץ דם רנווסקולרי, אי ספיקת כליות חריפה אוטם כלייתי, יתר לחץ דם רנווסקולרי מיקרואנגיופתיה טרומבוטית

פקקת ורידים בכליות

פקקת ורידים כלייתיים היא ביטוי נדיר של תסמונת אנטי-פוספוליפידים. התפתחות מבודדת של פקקת ורידים כלייתיים in situ וגם התפשטות של התהליך התרומבוטי מהווריד הנבוב התחתון אפשריות. במקרה האחרון, נצפות נגעים דו-צדדיים בתדירות גבוהה יותר. התמונה הקלינית של פקקת ורידים כלייתיים תלויה במשך ובחומרת החסימה הוורידית, כמו גם בלוקליזציה חד-צדדית או דו-צדדית של התהליך. חסימה פתאומית מוחלטת של וריד כליה אחד היא לעתים קרובות אסימפטומטית. מבחינה קלינית, פקקת ורידים כלייתיים מתבטאת בכאב בעוצמה משתנה באזור המותני ובבטן הצידית, הקשור למתיחה יתר של קפסולת הכליה, מקרוהמטוריה, הופעת חלבון בשתן, ובמקרים מסוימים, הידרדרות פתאומית בלתי מוסברת בתפקוד הכליות. התסמין האחרון אופייני יותר לתהליך תרומבוטי דו-צדדי. עד כה, אבחון פקקת ורידים כלייתיים גרם לקשיים מסוימים, לאור מהלך אסימפטומטי תכוף.

פקקת או היצרות בעורק הכליה

נזק לעורק הכליה בתסמונת אנטי-פוספוליפידים מיוצג על ידי חסימה מוחלטת שלהם כתוצאה מהיווצרות פקקים באתר או תרומבואמבוליזם על ידי שברי משקעים טרומבוטיים מהמסתמים הפגועים, כמו גם היצרות עקב ארגון הפקקים עם או בלי ניתוח מחדש והתפתחות שינויים סיביים בדופן כלי הדם. התסמין הקליני העיקרי של נזק חסימתי לעורק הכליה הוא יתר לחץ דם עורקי רנווסקולרי, שחומרתו תלויה בקצב התפתחות החסימה, בחומרתה (מלאה, לא שלמה) ובלוקליזציה (חד-צדדית, דו-צדדית). אותם גורמים קובעים את האפשרות לפתח אי ספיקת כליות חריפה, במקרים מסוימים בשילוב עם יתר לחץ דם עורקי רנווסקולרי. אי ספיקת כליות חריפה אוליגורית חמורה אופיינית במיוחד לפקקת דו-צדדית בעורק הכליה. במקרה האחרון, עם חסימה מוחלטת של לומן כלי הדם, עלול להתפתח נמק קורטיקלי דו-צדדי עם פגיעה בלתי הפיכה בתפקוד הכליות. בתהליך חסימתי כרוני וחסימה לא שלמה, נצפה יתר לחץ דם עורקי רנווסקולרי עם דרגות שונות של אי ספיקת כליות כרונית. כיום, נזק לעורק הכליה הקשור לתסמונת אנטי-פוספוליפיד נחשב כסיבה נוספת ליתר לחץ דם עורקי רנווסקולרי יחד עם טרשת עורקים, דלקת כלי דם ודיספלזיה פיברומיוסקולרית. בחולים צעירים עם יתר לחץ דם עורקי חמור, יש לכלול בחיפוש האבחנתי תסמונת אנטי-פוספוליפיד עם נזק לעורק הכליה.

מחלת כלי דם תוך-כלייתיים קטנים (נפרופתיה הקשורה ל-APS)

למרות חשיבותה של טרומבוז של עורקי הכליה והוורידים, התפתחותן נצפית בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד בתדירות נמוכה יותר מאשר נזק לכלי דם תוך-כלייתיים קטנים, המבוסס על מיקרואנגיופתיה טרומבוטית (ראה "מיקרואנגיופתיה טרומבוטית").

הביטויים הקליניים והמורפולוגיים ומאפייני הפתוגנזה של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית בהקשר של תסמונת אנטי-פוספוליפיד דומים לאלה שבתסמונות מיקרואנגיופתיות אחרות, בעיקר ב-HUS ו-TTP. מיקרואנגיופתיה טרומבוטית של כלי דם תוך-כלייתיים בזאבת אדמנתית מערכתית תוארה על ידי פ. קלמפרר ועמיתיו בשנת 1941, הרבה לפני שנוצר המושג תסמונת אנטי-פוספוליפיד, ומאז תחילת שנות ה-80, טרומבוז של נימים גלומרולריים ועורקיקים תוך-כלייתיים בדלקת זאבת נפריטיס נקשרה לנוגד קרישה של זאבת במחזור הדם או לעלייה בטיטר aCL. מיקרואנגיופתיה טרומבוטית כלייתית בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד ראשונית תוארה לראשונה על ידי פ. קינקייד-סמית' ועמיתיו. בשנת 1988. לאחר התבוננות בדינמיקה של שינויים מורפולוגיים בכליות של נשים ללא סימנים של זאבת אדמנתית מערכתית, אך עם נוגד קרישה של זאבת במחזור הדם, אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי הריון והפלות חוזרות, הציעו המחברים את קיומה של צורה חדשה של נגע מיקרו-וסקולרי טרומבוטי הקשור לנוכחות נוגד קרישה של זאבת. עשר שנים מאוחר יותר, בשנת 1999, ד. נוכי ואח'. פרסמו את המחקר הקליני והמורפולוגי הראשון של פתולוגיה כלייתית ב-16 חולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד ראשונית, בו ניתחו את המאפיינים המורפולוגיים של הנגע הווסקולרי הייחודי של הכליות האופייני לתסמונת אנטי-פוספוליפיד, והציעו לשמה את המונח "נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד". השכיחות האמיתית של נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד לא נקבעה במדויק, אך נתונים ראשוניים מצביעים על כך שהיא עומדת על 25% בתסמונת אנטי-פוספוליפיד ראשונית ו-32% בתסמונת אנטי-פוספוליפיד משנית בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית. ברוב המקרים של תסמונת אנטי-פוספוליפיד משנית, נפרופתיה הקשורה לתסמונת זו משולבת עם דלקת כליות של זאבת, אך היא יכולה להתפתח גם כצורה עצמאית של נזק לכליות בזאבת אדמנתית מערכתית.

תסמינים של נזק לכליות בתסמונת אנטי-פוספוליפידים

תסמיני נזק לכליות הקשורים לתסמונת אנטי-פוספוליפיד מתבטאים בצורה חלשה ולעתים קרובות נסוגים ברקע בהשוואה לנגעים חמורים של כלי דם באיברים אחרים (מערכת העצבים המרכזית, לב, ריאות), אשר נצפים בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד ראשונית, מה שמוביל לאבחון בטרם עת של נפרופתיה. מצד שני, בזאבת אדמנתית מערכתית, תסמיני נפרופתיה הקשורים לתסמונת אנטי-פוספוליפיד יכולים להיות מוסווים על ידי סימנים בולטים יותר של דלקת זאבת כלייתית, אשר נחשבת זה מכבר לצורה הדומיננטית היחידה של פתולוגיה כלייתית. בהקשר זה, נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד לרוב אינה נלקחת בחשבון בעת בחירת טקטיקות טיפוליות והערכת הפרוגנוזה הן לתסמונת אנטי-פוספוליפיד ראשונית והן לתסמונת אנטי-פוספוליפיד משנית.

• התסמין השכיח ביותר של נזק כלייתי בתסמונת APS הוא יתר לחץ דם, הנצפה ב-70-90% מהחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד ראשונית. לרובם יש יתר לחץ דם בינוני, במקרים מסוימים חולף, אם כי יתר לחץ דם ממאיר עם נזק למוח ולעיניים, וייתכן גם להתפתח אי ספיקת כליות חריפה בלתי הפיכה. מהלך אירועים זה תואר בעיקר בתסמונת אנטי-פוספוליפיד קטסטרופלית. המנגנון הפתוגנטי העיקרי של יתר לחץ דם בנפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד נחשב להפעלת RAAS בתגובה לאיסכמיה כלייתית, ובשלבים מאוחרים יותר גם לירידה בתפקוד הכליות. עדות לתפקיד הדומיננטי של איסכמיה כלייתית בפתוגנזה של יתר לחץ דם היא גילוי היפרפלזיה של תאים המכילים רנין במנגנון היוקסטגלומרולרי בביופסיה של כליה פתוחה למחצה או בנתיחה שלאחר המוות. אצל חלק מהחולים, יתר לחץ דם עורקי עשוי להיות התסמין היחיד של נזק כלייתי, אך ברוב המקרים הוא נמצא בשילוב עם סימנים של תפקוד כלייתי לקוי.
• מאפיין אופייני של נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד הוא ירידה מוקדמת ומבודדת ב-SCF, שלעיתים מקדימה את הפגיעה בתפקוד הפרשת החנקן של הכליות במשך זמן רב. אי ספיקת כליות היא בדרך כלל בינונית ובעלת מהלך פרוגרסיבי באיטיות. התקדמות של אי ספיקת כליות כרונית קשורה לעיתים קרובות ליתר לחץ דם עורקי. אי ספיקת כליות חריפה בלתי הפיכה המתפתחת בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד קטסטרופלית תוארה רק בשילוב עם יתר לחץ דם עורקי ממאיר.
• תסמונת השתן מתבטאת ברוב החולים על ידי פרוטאינוריה מבודדת בינונית. התפתחות של תסמונת נפרוטית אפשרית ואינה שוללת אבחנה של נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפידית. ככלל, פרוטאינוריה מוגברת נצפית ביתר לחץ דם עורקי חמור שאינו מתוקן כראוי. המטוריה אינה סימן שכיח לנפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפידית: היא מתפתחת בפחות מ-50% מהחולים בשילוב עם פרוטאינוריה. מיקרוהמטוריה או מקרוהמטוריה מבודדות לא תוארו.

נפרופתיה חריפה וכרונית הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד אפשרית בתסמונת אנטי-פוספוליפיד ראשונית.

• במקרים חריפים, נצפית התפתחות של תסמונת נפריטית חריפה, המאופיינת במיקרוהמטוריה בולטות ובפרוטאינוריה בשילוב עם יתר לחץ דם עורקי ועלייה בריכוז הקריאטינין בדם.
• מהלך הכרוני מאופיין אצל רוב החולים בתסמונת הנפרופתיה וסקולרית, שהיא שילוב של יתר לחץ דם עורקי ותפקוד כלייתי לקוי בינוני, בעיקר סינון, עם תסמונת שתן מינימלית. מספר קטן של חולים עם נפרופתיה כרונית של APS סובלים מתסמונת נפרוטית.

בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידית משנית בזאבת אדמנתית מערכתית, עלולה להתפתח גם נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפידית, אשר ברוב המקרים משולבת עם דלקת כליות של הזאבת. עם זאת, לא נצפתה קורלציה בין נוכחות נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפידית לבין הסוג המורפולוגי של דלקת כליות של הזאבת. חולים עם שילוב של דלקת כליות של הזאבת ונפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפידית סובלים לעתים קרובות יותר מיתר לחץ דם חמור ותפקוד כלייתי לקוי בהשוואה לחולים עם דלקת כליות של הזאבת מבודדת, ופיברוזיס אינטרסטיציאלי מתגלה לעתים קרובות יותר במהלך בדיקה מורפולוגית. בחלק קטן מהחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית, נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפידית עשויה להיות הצורה היחידה של נזק כלייתי, המתפתחת בהיעדר סימנים של דלקת כליות של הזאבת. במקרה זה, התסמינים הקליניים שלה בצורה של אי ספיקת כליות גוברת, יתר לחץ דם חמור, חלבון בשתן והמטוריה מדמים למעשה את התמונה של דלקת כליות של הזאבת המתקדמת במהירות.