תסמונת היפר-IgM מסוג X מסוג 1 (HIGM1)

תסמונת היפר-IgM מסוג X מסוג 1 (HIGM1) היא הצורה הנפוצה ביותר של המחלה, והיא מהווה כ-70% ממקרי תסמונת ההיפר-IgM.

לפני יותר מ-10 שנים התגלה גן, אשר מוטציות בו מובילות להתפתחות צורת המחלה HIGM1. בשנת 1993 פורסמו תוצאות עבודתן של חמש קבוצות מחקר עצמאיות, שהראו כי מוטציות בגן הליגנד CD40 (CD40L) הן פגם מולקולרי בבסיס הצורה המקושרת לכרומוזום X של תסמונת היפר-IgM. הגן המקודד לחלבון gp39 (CD154) - CD40L, ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום X (Xq26-27). ליגנד CD40 מתבטא על פני השטח של לימפוציטים מסוג T מופעלים.

עד כה, התגלו יותר מ-100 מוטציות ייחודיות בגן CD40L. מוטציות מתרחשות בכל רחבי הגן. מוטציות מסוימות עשויות לבטא כמויות קטנות של CD40L, מה שגורם לפנוטיפ קליני קל יותר של המחלה. מגוון רחב של ביטויים זיהומיים בחולים עם XHIGM מוסבר על ידי חוסר חיסוני משולב. הפגם ביצירת נוגדנים הוא תוצאה ישירה של אינטראקציה לקויה של זוג קולטני CD40-CD40L, מה שמוביל לפגיעה בהעברת אותות דרך לימפוציטים מסוג B של CD40 וסינתזת IgG. הפגם התאי, שבגללו נפגעת העמידות האנטי-זיהומית לפתוגנים תוך תאיים, מתפתחים זיהומים אופורטוניסטיים וההבשלה של לימפוציטים מסוג T נפגעת, נגרם על ידי אינטראקציה לקויה של לימפוציטים מסוג T עם תאים מציגי אנטיגן (APCs). סביר להניח שרמות IgM בחולים עולות עם הגיל, במיוחד במקרים של התחלה מאוחרת של טיפול חלופי, דבר המשקף גירוי אנטיגני כרוני ולא תוצאה ישירה של פגם מולקולרי.

תסמינים של תסמונת היפר-IgM מסוג X מסוג 1 (HIGM1)

הביטויים הקליניים הראשונים של HIGM1 עשויים לכלול זיהומים במקומות שונים.

כמו בפגמים אחרים בייצור נוגדנים, התמונה הקלינית של דלקת ריאות כרונית (HIGMI) נשלטת על ידי זיהומים חיידקיים חוזרים ונשנים. מעורבות של חלקים שונים של מערכת הסימפונות-ריאה ואיברי אף אוזן גרון נצפית בתדירות הגבוהה ביותר. דלקות ריאות חוזרות ונשנות מאופיינות בנטייה למהלך ממושך, תגובה לא מספקת לטיפול אנטיבקטריאלי סטנדרטי.

בנוסף, הספקטרום הזיהומי כולל את Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria, כלומר זיהומים אופורטוניסטיים האופייניים לפגמים תאיים. כמו כן, נצפים זיהומים ויראליים ופטרייתיים. כשליש מחולי היפר-IgM מאובחנים עם חסר חיסוני כאשר המטופל מפתח דלקת ריאות מסוג pneumocystis בגיל שנה.

מאפיין את תסמונת XHIGM הוא מעורבות מערכת העיכול בתהליך הזיהומי, עם נגעים כיביים במקטעיה השונים. שלשול, המתפתח ב-50% מהחולים, יכול להיות חריף וכרוני כאחד, ולעתים קרובות נגרם על ידי זיהום בקריפטוספורידיוזיס. שכיחות גבוהה של דלקת כולנגיטיס טרשתית, סיבוך חמור ולעתים קרובות קטלני של תסמונת ginep-IgM הקשורה ל-X, קשורה גם היא לזיהום זה. שכיחות גבוהה של גידולים בכבד ובדרכי המרה מאפיינת גם חולים עם XHIGM. בדרך כלל, CD40 אינו מתבטא על ידי האפיתל המרה, וביטויו מתרחש במהלך דלקת וזיהום. היעדר קישור CD40 של תאי אפיתל המרה לליגנד CD40 מוביל להתרבות בלתי מבוקרת שלהם. נזק לכבד בקבוצת חולים זו יכול להיחשב כאחד הסיבוכים החמורים ביותר הקובעים את מהלך המחלה והפרוגנוזה שלה.

בין זיהומים במערכת העצבים המרכזית בחולים עם תסמונת היפר-IgM, נצפית דלקת קרום המוח הנגרמת על ידי אנטרווירוסים וטוקסופלזמה.

הביטוי הלא-זיהומי הנפוץ ביותר של המחלה הוא נויטרופניה. נויטרופניה, עם דלקת סטומטיטיס חוזרת, מתרחשת ב-50% ממקרי תסמונת היפר-IgM מסוג X. אצל חלק מהחולים, מהלך הנויטרופניה חמור, עם התקפים תכופים, בעוד שבאחרים היא לסירוגין. מקור הנויטרופניה ב-XH1GM אינו ברור לחלוטין, נוגדנים עצמיים לנויטרופילים אינם מזוהים, ואין מתאם ברור בין וריאנט המוטציה בגן הליגנד CD40 לבין התפתחות נויטרופניה. נויטרופניה מזוהה גם בחולים הנגועים בזיהום parvovirus B19. לימפוציטים מסוג B, תאי אפיתל טימיים, ואולי אחרים (תאי מיקרו-סביבה של מח עצם) מפרישים גורם מגרה מושבות גרנולוציטים בתגובה לגירוי של קולטן CD40, אך זה לא מסביר את היעדר נויטרופניה אצל שאר החולים עם חסר ליגנד CD40.

הפרעות אוטואימוניות הן ביטוי אופייני לתסמונת היפר-IgM. בין הסיבוכים האוטואימוניים, שכיחות גבוהה של קוליטיס כיבית לא ספציפית ודלקת כולנגיטית טרשתי. ציטופניה חיסונית, דלקת פרקים סרו-נגטיבית, נפריטיס,

הצורה המקושרת ל-X של תסמונת HI-IgM מאופיינת בלימפדנופתיה, ובמקרים מסוימים, הפטוספלנומגליה משמעותית. בלוטות הלימפה של חולים עם מחסור ב-CD40L מאופיינות בהפרעות מבניות, חוסר פיתוח או היעדר מרכזי נביטה, דבר המוסבר על ידי אינטראקציה לא יעילה של CD40-CD40L באזורים אקסגרפוליקולריים, וכתוצאה מכך, על ידי גיוס לקוי של תאי אב מרכזיים טרמינליים.

אבחון תסמונת היפר-IgM מסוג X מסוג 1 (HIGM1)

מבחינה אימונולוגית, חולים עם מוטציות CD40L מאופיינים בירידה חדה ברמות IgG, IgA, IgE בסרום עם רמות תקינות או גבוהות של IgM.

מספר לימפוציטים מסוג B במחזור הדם ותת-אוכלוסיות הלימפוציטים העיקריות הוא תקין, אם כי אוכלוסיית לימפוציטים מסוג B עם זיכרון מסוג IgDCD27+ בחולים אלו מופחתת משמעותית. ברוב המקרים, התגובה השגשוגית לנוגדנים אנטי-CD3 ו-FHA אינה נפגעת, בדיקות עור עם אנטיגנים חיידקיים ופטרייתיים חיוביות. תפקוד קולטן CD40 של לימפוציטים מסוג B בצורה X-linked של היפר-IgM נשמר, דבר שמוכיח במבחנה על ידי יכולתם של לימפוציטים בדם היקפי לייצר IgG ו-IgE כאשר הם מודגרים עם נוגדנים אנטי-CD40 או CD40L מסיס בנוכחות ציטוקינים. בחולים עם צורת X-linked, ביטוי של CD40L על ידי לימפוציטים מופעלים מסוג CD4+ נעדר או מופחת בחדות (לעתים רחוקות), וזהו קריטריון אבחוני לצורת X-linked של היפר-IgM.

טיפול בתסמונת היפר-IgM מסוג 1 הקשורה ל-X (HIGM1)

אם המטופל מתחת לגיל 8, בהיעדר ביטויים זיהומיים חמורים, ובנוכחות תורם אופטימלי, השתלת תאי גזע ממח עצם היא טיפול הבחירה. טיפול שמרני עבור XHIGM מורכב מהחלפה פרופילקטית של תכשירים תוך ורידיים של אימונוגלובולינים (DIGI) במינונים של 400-600 מ"ג/ק"ג לחודש.

יש לשמור על רמת IgG לפני עירוי דם בחולים על 500 מ"ג/ד"ל. בקרת זיהום מושגת על ידי שמירה על רמות IgG תקינות בסרום וטיפול אנטיבקטריאלי. ילדים צעירים רגישים במיוחד לדלקת ריאות מסוג Pneumocystis ולהתפתחות דלקת ריאות, ולכן יש לקבל טיפול מונע עם טרימטפרים/סולפמתוקסאזול (Biseptol). חולים עם נויטרופניה מקבלים תכשירים המכילים גרגירים של גורם מגרה מושבות (Granocyte, Neurogen). במקרה של סיבוכים אוטואימוניים חמורים, טיפול כולל גלוקוקורטיקוסטרואידים, תרופות מדכאות חיסון ואימונוגלובולין תוך ורידי במינון גבוה (1-5 גרם/ק"ג). כדי למנוע התפתחות נזק לכבד ולדרכי המרה, יש צורך במעקב קפדני אחר מצבם, כולל בדיקת אולטרסאונד סדירה, ובמידת הצורך ביופסיה של הכבד. מכיוון שהתפתחות דלקת כולנגיטיס כרונית בחולים אלה קשורה לקריפטוספורידיוזיס, יש צורך לשלול מקורות זיהום אפשריים, כלומר לשתות מים רותחים או מסוננים.

פרוגנוזה של תסמונת היפר-IgM מסוג 1 הקשורה ל-X (HIGM1)

הפרוגנוזה ארוכת הטווח של XHIGM נותרה גרועה. מחקר אירופאי רב-מרכזי הראה שרק 20% מהחולים שורדים עד גיל 25. גורמים למוות כוללים זיהומים מוקדמים, מחלת כבד ותהליכי גידול. לכן, הטיפול האופטימלי עבור חולים אלו הוא השתלת מח עצם מאח תואם HLA, תורם זהה שאינו קשור, או תורם דם טבורי תואם חלקית. למרות שדיווחים ראשוניים על השתלת מח עצם בחולים אלו היו מעודדים מאוד, תוצאות מחקר שנערך לאחרונה בקבוצת חולי XHIM שהושתלו במרכזים אירופיים הראו שיעור הישרדות של 68% בלבד.