תפקוד אנדוקריני של הלבלב

הלבלב ממוקם על הדופן האחורית של חלל הבטן, מאחורי הקיבה, בגובה L1-L2 ומשתרע מהתריסריון ועד להילום הטחול. אורכו כ-15 ס"מ, משקלו כ-100 גרם. ללבלב ראש הממוקם בקשת התריסריון, גוף וזנב המגיעים להילום הטחול ונמצאים רטרופריטונאלית. אספקת הדם ללבלב מתבצעת על ידי עורק הטחול והעורק המסנטרי העליון. דם ורידי נכנס לוורידים של הטחול והמסנטרי העליון. הלבלב מעורבב על ידי עצבים סימפתטיים ופרה-סימפתטיים, שסיביהם הסופיים נוגעים בקרום התא של תאי האיים.

ללבלב תפקידים אקסוקריניים ואנדוקריניים. האחרונים מבוצעים על ידי איי לנגרהנס, המהווים כ-1-3% ממסת הבלוטה (בין מיליון ל-1.5 מיליון). קוטר כל אחד מהם הוא כ-150 מיקרומטר. אי אחד מכיל בין 80 ל-200 תאים. ישנם מספר סוגים שלהם, בהתאם ליכולתם להפריש הורמוני פוליפפטיד. תאי A מייצרים גלוקגון, תאי B מייצרים אינסולין ותאי D מייצרים סומטוסטטין. כמו כן התגלו מספר תאי איי, שאמורים לייצר פוליפפטיד אינטרסטיציאלי כלי דם אקטיבי (VIP), פפטיד גסטרואינטסטינלי (GIP) ופוליפפטיד לבלב. תאי B ממוקמים במרכז האי, והשאר ממוקמים בשוליו. עיקר המסה - 60% מהתאים - הם תאי B, 25% - תאי A, 10% - תאי D, והשאר - 5% מהמסה.

אינסולין נוצר בתאי B מהחומר המבשר שלו, פרואינסולין, המסונתז על הריבוזומים של הרשת האנדופלסמית המחוספסת. פרואינסולין מורכב מ-3 שרשראות פפטידיות (A, B ו-C). שרשראות A ו-B מחוברות באמצעות גשרי דיסולפיד, ופפטיד C מקשר בין שרשראות A ו-B. המשקל המולקולרי של פרואינסולין הוא 9,000 דלטון. פרואינסולין מסונתז נכנס למנגנון גולג'י, שם הוא מתפרק על ידי אנזימים פרוטאוליטיים למולקולת פפטיד C בעלת משקל מולקולרי של 3,000 דלטון ולמולקולת אינסולין בעלת משקל מולקולרי של 6,000 דלטון. שרשרת A של אינסולין מורכבת מ-21 שיירי חומצות אמינו, שרשרת B בעלת 30, ופפטיד C בעל 27-33. הקודמן של פרואינסולין בתהליך הביוסינתזה שלו הוא פרה-פרואינסולין, אשר שונה מהראשון בנוכחות שרשרת פפטידית נוספת המורכבת מ-23 חומצות אמינו ומחוברת לקצה החופשי של שרשרת B. המשקל המולקולרי של פרה-פרואינסולין הוא 11,500 דלטון. הוא הופך במהירות לפרואינסולין על גבי פוליזומים. ממנגנון גולג'י (קומפלקס למלר), אינסולין, C-פפטיד וחלקי פרואינסולין נכנסים לשלפוחיות, שם הראשון נקשר לאבץ ומוצב במצב גבישי. תחת השפעת גירויים שונים, שלפוחיות עוברות לקרום הציטופלזמי ומשחררות אינסולין בצורה מומסת לחלל הפרה-נימי על ידי אמיוציטוזיס.

הממריץ החזק ביותר להפרשתו הוא גלוקוז, אשר מקיים אינטראקציה עם קולטנים של הממברנה הציטופלזמית. תגובת האינסולין להשפעתו היא דו-שלבית: השלב הראשון - מהיר - מתאים לשחרור עתודות של אינסולין מסונתז (מאגר ראשון), השני - איטי - מאפיין את מהירות הסינתזה שלו (מאגר שני). האות מהאנזים הציטופלזמי - אדנילט ציקלאז - מועבר למערכת cAMP, ומגייס סידן מהמיטוכונדריה, אשר משתתף בשחרור האינסולין. בנוסף לגלוקוז, חומצות אמינו (ארגינין, לאוצין), גלוקגון, גסטרין, סקרטין, פנקריאוזימין, פוליפפטיד מעכב קיבה, נוירוטנסין, בומבזין, תרופות סולפנילאמיד, ממריצים בטא-אדרנרגיים, גלוקוקורטיקואידים, STH, ACTH משפיעות על שחרור והפרשת אינסולין. היפוגליקמיה, סומטוסטטין, חומצה ניקוטינית, דיאזוקסיד, גירוי אלפא-אדרנרגי, פניטואין ופנוטיאזינים מדכאים את הפרשת האינסולין ושחרורו.

אינסולין בדם הוא חופשי (אינסולין אימונו-ראקטיבי, IRI) וקשור לחלבוני פלזמה. פירוק אינסולין מתרחש בכבד (עד 80%), בכליות וברקמת השומן תחת השפעת גלוטתיון טרנספראז וגלוטתיון רדוקטאז (בכבד), אינסולינאז (בכליות), אנזימים פרוטאוליטיים (ברקמת השומן). פרואינסולין ו-C-פפטיד גם הם נתונים לפירוק בכבד, אך לאט הרבה יותר.

לאינסולין השפעות מרובות על רקמות תלויות באינסולין (כבד, שרירים, רקמת שומן). אין לו השפעה ישירה על רקמות הכליה והעצב, העדשה והאדיתרוציטים. אינסולין הוא הורמון אנבולי המשפר את הסינתזה של פחמימות, חלבונים, חומצות גרעין ושומן. השפעתו על חילוף החומרים של פחמימות מתבטאת בעלייה במעבר גלוקוז לתאים של רקמות תלויות באינסולין, גירוי סינתזת גליקוגן בכבד ודיכוי גלוקונאוגנזה וגליקוגנוליזה, הגורמות לירידה ברמות הסוכר בדם. השפעת האינסולין על חילוף החומרים של חלבונים מתבטאת בגירוי מעבר חומצות אמינו דרך הממברנה הציטופלזמית של התאים, סינתזת חלבונים ועיכוב פירוקם. השתתפותו בחילוף החומרים של שומנים מאופיינת על ידי הכללת חומצות שומן בטריגליצרידים ברקמת השומן, גירוי סינתזת ליפידים ודיכוי ליפוליזה.

ההשפעה הביולוגית של אינסולין נובעת מיכולתו להיקשר לקולטנים ספציפיים של קרום הציטופלזמה התאית. לאחר הקישור אליהם, האות מועבר דרך אנזים המובנה בקרום התא - אדנילט ציקלאז - למערכת cAMP, אשר, בהשתתפות סידן ומגנזיום, מווסתת את סינתזת החלבון ואת ניצול הגלוקוז.

ריכוז האינסולין הבסיסי, שנקבע באופן רדיואימונולוגי, הוא 15-20 מיקרו-יחידות/מ"ל אצל אנשים בריאים. לאחר מתן גלוקוז דרך הפה (100 גרם), רמתו עולה פי 5-10 בהשוואה לרמה ההתחלתית לאחר שעה. קצב הפרשת האינסולין על קיבה ריקה הוא 0.5-1 יחידות/שעה, ולאחר ארוחה הוא עולה ל-2.5-5 יחידות/שעה. הפרשת האינסולין מוגברת על ידי גירוי פאראסימפתטי ויורדת על ידי גירוי סימפתטי.

גלוקגון הוא פוליפפטיד חד-שרשרתי בעל משקל מולקולרי של 3485 דלטון. הוא מורכב מ-29 שיירי חומצות אמינו. הוא מתפרק בגוף על ידי אנזימים פרוטאוליטיים. הפרשת גלוקגון מווסתת על ידי גלוקוז, חומצות אמינו, הורמונים במערכת העיכול ומערכת העצבים הסימפתטית. היא מוגברת על ידי היפוגליקמיה, ארגינין, הורמונים במערכת העצבים הסימפתטית, במיוחד פנקראוזימין, גורמים המגרים את מערכת העצבים הסימפתטית (פעילות גופנית וכו'), וירידה ברמות חומצות השומן החופשיות בדם.

ייצור הגלוקגון מעוכב על ידי סומטוסטטין, היפרגליקמיה ורמות גבוהות של חומצות שומן חופשיות בדם. תכולת הגלוקגון בדם עולה עם סוכרת לא מפוצה וגלוקגונומה. זמן מחצית החיים של גלוקגון הוא 10 דקות. הוא מושבת בעיקר בכבד ובכליות על ידי פירוק לשברים לא פעילים תחת השפעת אנזימים של קרבוקסיפטידאז, טריפסין, כימוטריפסין ועוד.

המנגנון העיקרי של פעולת הגלוקגון מאופיין בעלייה בייצור גלוקוז על ידי הכבד על ידי עידוד פירוקו והפעלת גלוקונאוגנזה. גלוקגון נקשר לקולטני קרום הכבד ומפעיל את האנזים אדנילט ציקלאז, אשר מגרה את היווצרות cAMP. זה מוביל להצטברות הצורה הפעילה של פוספורילאז, אשר משתתפת בתהליך הגלוקונאוגנזה. בנוסף, היווצרותם של אנזימים גליקוליטיים מרכזיים מדוכאת ושחרור האנזימים המעורבים בתהליך הגלוקונאוגנזה מגורה. רקמה נוספת התלויה בגלוקגון היא רקמת השומן. על ידי קשירה לקולטני שומן, גלוקגון מקדם את ההידרוליזה של טריגליצרידים עם היווצרות גליצרול וחומצות שומן חופשיות. השפעה זו מושגת על ידי עידוד cAMP והפעלת ליפאז רגיש להורמונים. ליפוליזה מוגברת מלווה בעלייה בחומצות שומן חופשיות בדם, הכללתן בכבד ויצירת חומצות קטו. גלוקגון מגרה גליקוגנוליזה בשריר הלב, מה שמגביר את תפוקת הלב, מרחיב את העורקים ומפחית את ההתנגדות ההיקפית הכוללת, מפחית את צבירת הטסיות, הפרשת גסטרין, פנקריאוזימין ואנזימי לבלב. היווצרות אינסולין, הורמון סומטוטרופי, קלציטונין, קטכולאמינים והפרשת נוזלים ואלקטרוליטים בשתן עולות תחת השפעת הגלוקגון. רמתו הבסיסית בפלזמת הדם היא 50-70 פיקוגרם/מ"ל. לאחר צריכת מזונות חלבוניים, במהלך צום, במחלת כבד כרונית, אי ספיקת כליות כרונית וגלוקגונומה, תכולת הגלוקגון עולה.

סומטוסטטין הוא טטרדקפפטיד בעל משקל מולקולרי של 1600 דלטון, המורכב מ-13 שיירי חומצות אמינו עם גשר דיסולפידי אחד. סומטוסטטין התגלה לראשונה בהיפותלמוס הקדמי, ולאחר מכן בקצות עצבים, שלפוחיות סינפטיות, לבלב, מערכת העיכול, בלוטת התריס והרשתית. הכמות הגדולה ביותר של ההורמון נוצרת בהיפותלמוס הקדמי ובתאי D של הלבלב. התפקיד הביולוגי של סומטוסטטין הוא לדכא את הפרשת ההורמון הסומטוטרופי, ACTH, TSH, גסטרין, גלוקגון, אינסולין, רנין, סקרטין, פפטיד קיבה וזואקטיבי (VGP), מיץ קיבה, אנזימי לבלב ואלקטרוליטים. הוא מפחית את ספיגת הקסילוז, את התכווצות כיס המרה, את זרימת הדם באיברים הפנימיים (ב-30-40%), את הפריסטלטיקה של המעי, וגם מפחית את שחרור האצטילכולין מקצות העצבים ואת העירור החשמלי של העצבים. זמן מחצית החיים של סומטוסטטין הניתן באופן פרנטרלי הוא 1-2 דקות, מה שמאפשר לנו להתייחס אליו כהורמון ומעביר עצבי. השפעות רבות של סומטוסטטין מתווכות באמצעות השפעתו על האיברים והרקמות שהוזכרו לעיל. מנגנון פעולתו ברמה התאית עדיין אינו ברור. תכולת הסומטוסטטין בפלזמת הדם של אנשים בריאים היא 10-25 פיקוגרם/ליטר ועולה בחולים עם סוכרת מסוג 1, אקרומגליה וגידול תאי D בלבלב (סומטוסטטינומה).

תפקידם של אינסולין, גלוקגון וסומטוסטטין בהומאוסטזיס. אינסולין וגלוקגון ממלאים את התפקיד העיקרי במאזן האנרגיה של הגוף, ושומרים עליו ברמה מסוימת במצבים שונים של הגוף. במהלך צום, רמת האינסולין בדם יורדת, וגלוקגון עולה, במיוחד ביום השלישי-חמישי של הצום (בערך פי 3-5). הפרשת גלוקגון מוגברת גורמת לפירוק חלבונים מוגבר בשרירים ומגבירה את תהליך הגלוקונאוגנזה, המסייע במילוי מאגרי גליקוגן בכבד. לפיכך, רמה קבועה של גלוקוז בדם, הנחוצה לתפקוד המוח, תאי הדם האדומים ולח הכליה, נשמרת על ידי הגברת הגלוקונאוגנזה, גליקוגנוליזה, דיכוי ניצול גלוקוז על ידי רקמות אחרות תחת השפעת הפרשת גלוקגון מוגברת והפחתת צריכת גלוקוז על ידי רקמות תלויות אינסולין כתוצאה מירידה בייצור אינסולין. במהלך היום, רקמת המוח סופגת בין 100 ל-150 גרם של גלוקוז. ייצור יתר של גלוקגון מגרה ליפוליזה, אשר מגבירה את רמת חומצות השומן החופשיות בדם, המשמשות את הלב ושרירים אחרים, הכבד והכליות כחומר אנרגיה. במהלך צום ממושך, חומצות קטו הנוצרות בכבד הופכות גם הן למקור אנרגיה. במהלך צום טבעי (לילה) או במהלך הפסקות ארוכות בצריכת מזון (6-12 שעות), צורכי האנרגיה של רקמות תלויות אינסולין בגוף נשמרים על ידי חומצות שומן הנוצרות במהלך ליפוליזה.

לאחר אכילה (פחמימות), נצפית עלייה מהירה ברמות האינסולין וירידה ברמות הגלוקגון בדם. הראשונה גורמת להאצה של סינתזת גליקוגן ולניצול גלוקוז על ידי רקמות תלויות אינסולין. מזונות חלבוניים (לדוגמה, 200 גרם בשר) מגרים עלייה חדה בריכוז הגלוקגון בדם (ב-50-100%) ועלייה לא משמעותית באינסולין, מה שתורם לעלייה בגלוקונאוגנזה ולעלייה בייצור גלוקוז על ידי הכבד.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]