קרצינוגנזה: תיאוריות ושלבים

כיום נקבע כי סרטן, או גידול ממאיר, הוא מחלה של המנגנון הגנטי של התא, המאופיינת בתהליכים פתולוגיים כרוניים ארוכי טווח, או, פשוט יותר, קרצינוגנזה, המתפתחים בגוף במשך עשרות שנים. רעיונות מיושנים לגבי ארעיות תהליך הגידול פינו את מקומם לתיאוריות מודרניות יותר.

תהליך הטרנספורמציה של תא רגיל לתא גידול נגרם על ידי הצטברות של מוטציות הנגרמות מנזק בגנום. התרחשותם של נזקים אלה מתרחשת כתוצאה מסיבות אנדוגניות, כגון שגיאות שכפול, חוסר יציבות כימית של בסיסי DNA ושינוי שלהם תחת השפעת רדיקלים חופשיים, ותחת השפעת גורמים סיבתיים חיצוניים בעלי אופי כימי ופיזיקלי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

תיאוריות של קרצינוגנזה

לחקר מנגנוני הטרנספורמציה של תאי גידול היסטוריה ארוכה. עד היום הוצעו מושגים רבים כדי להסביר את התפתחות הסרטן ואת המנגנונים שבאמצעותם תא רגיל הופך לתא סרטני. רוב התיאוריות הללו הן בעלות עניין היסטורי בלבד או שהן חלק מהתיאוריה האוניברסלית של התפתחות הסרטן המקובלת כיום על רוב הפתולוגים - תיאוריית האונקוגנים. התיאוריה האונקוגנית של התפתחות הסרטן אפשרה להתקרב להבנה מדוע גורמים אטיולוגיים שונים גורמים למעשה למחלה אחת. זו הייתה התיאוריה המאוחדת הראשונה של מקור הגידול שכללה הישגים בתחום הסרטן הכימי, הקרינתי והוויראלי.

העקרונות הבסיסיים של תיאוריית האונקוגנים גובשו בתחילת שנות ה-70 על ידי ר. הובנר וג. טודארו, שהציעו כי המנגנון הגנטי של כל תא רגיל מכיל גנים שהפעלתם בטרם עת או תפקוד לקוי שלהם עלולים לגרום לתא רגיל להפוך לסרטני.

במהלך עשר השנים האחרונות, התיאוריה האונקוגנית של קרצינוגנזה וסרטן קיבלה את צורתה המודרנית וניתן לצמצמה למספר הנחות יסוד:

• אונקוגנים - גנים המופעלים בגידולים, וגורמים לעלייה בהתפשטות ורבייה ולדיכוי מוות תאי; אונקוגנים מציגים תכונות טרנספורמציה בניסויי טרנספקציה;
• אונקוגנים לא מוטנטיים פועלים בשלבים מרכזיים של תהליכי ריבוי, התמיינות ומוות תאי מתוכנת, כשהם נתונים לשליטת מערכות האיתות של הגוף;
• נזק גנטי (מוטציות) באונקוגנים מוביל לשחרור התא מהשפעות רגולטוריות חיצוניות, העומדות בבסיס חלוקתו הבלתי מבוקרת;
• מוטציה באונקוגן אחד כמעט תמיד מפוצה, ולכן תהליך הטרנספורמציה הממאירה דורש הפרעות משולבות במספר אונקוגנים.

לסרטן יש צד נוסף לבעיה, הנוגע למנגנוני עיכוב הטרנספורמציה הממאירה וקשור לתפקודם של מה שנקרא אנטיונקוגנים (גנים מדכאים), שבדרך כלל יש להם השפעה מנטלת על התפשטות ומעודדים את השראת אפופטוזיס. אנטיונקוגנים מסוגלים לגרום להיפוך הפנוטיפ הממאיר בניסויי טרנספקציה. כמעט כל גידול מכיל מוטציות באנטיונקוגנים בצורה של מחיקות ומיקרומוטציות, ונזק מנטלת לגנים מדכאים מתרחש לעתים קרובות הרבה יותר מאשר מוטציות מופעלות באונקוגנים.

קרצינוגנזה כוללת שינויים גנטיים מולקולריים הכוללים את שלושת המרכיבים העיקריים הבאים: הפעלת מוטציות באונקוגנים, השבתת מוטציות באנטי-קוגנים וחוסר יציבות גנטית.

באופן כללי, קרצינוגנזה נחשבת ברמה המודרנית כתוצאה משיבוש הומאוסטזיס תאי תקין, המתבטא באובדן שליטה על רבייה ובחיזוק מנגנוני ההגנה התאיים מפני פעולת אותות אפופטוזיס, כלומר מוות תאי מתוכנת. כתוצאה מהפעלת אונקוגנים והשבתת תפקודם של גנים מדכאים, התא הסרטני רוכש תכונות יוצאות דופן, המתבטאות באלמוות (נצחיות) וביכולת להתגבר על מה שנקרא הזדקנות משכפלת. הפרעות מוטציה בתא סרטני נוגעות לקבוצות של גנים האחראים על בקרת התפשטות, אפופטוזיס, אנגיוגנזה, הידבקות, אותות טרנסממברנליים, תיקון DNA ויציבות הגנום.

מהם שלבי הקרצינוגנזה?

קרצינוגנזה, כלומר, התפתחות סרטן, מתרחשת בכמה שלבים.

קרצינוגנזה שלב I - שלב הטרנספורמציה (התחלת תהליך) - הוא תהליך של המרת תא רגיל לתא גידולי (סרטני). טרנספורמציה היא תוצאה של אינטראקציה של תא רגיל עם חומר טרנספורמציה (מסרטן). במהלך קרצינוגנזה שלב I, מתרחשות הפרעות בלתי הפיכות בגנוטיפ של תא רגיל, וכתוצאה מכך הוא עובר למצב בעל נטייה לטרנספורמציה (תא סמוי). במהלך שלב ההתחלה, הקרצינוגן או המטבוליט הפעיל שלו מקיימים אינטראקציה עם חומצות גרעין (DNA ו-RNA) וחלבונים. נזק לתא יכול להיות גנטי או אפיגנטי באופיו. שינויים גנטיים מובנים ככל שינוי ברצפי DNA או במספר הכרומוזומים. אלה כוללים נזק או ארגון מחדש של המבנה הראשוני של ה-DNA (לדוגמה, מוטציות גנטיות או סטיות כרומוזומליות), או שינויים במספר עותקי הגן או בשלמות הכרומוזומים.

שלב II של קרצינוגנזה הוא שלב ההפעלה או הקידום, שעיקרו הוא ריבוי התא שעבר טרנספורמציה, היווצרות של שיבוט של תאי סרטן וגידול. שלב זה של קרצינוגנזה, בניגוד לשלב ההתחלה, הוא הפיך, לפחות בשלב המוקדם של התהליך הנאופלסטי. במהלך הקידום, התא שעבר טרנספורמציה רוכש את התכונות הפנוטיפיות של התא שעבר טרנספורמציה כתוצאה משינוי בביטוי גנים (מנגנון אפיגנטי). הופעת תא סרטני בגוף אינה מובילה בהכרח להתפתחות מחלת גידול ולמות האורגניזם. חשיפה ארוכת טווח ורציפה יחסית לפרומוטר נחוצה להשראת גידול.

לפרומוטורים מגוון השפעות על תאים. הם משפיעים על מצב קרומי התאים בעלי קולטנים ספציפיים לפרומוטורים, בפרט, הם מפעילים קינאז חלבון ממברנלי, משפיעים על התמיינות תאים וחוסמים קשרים בין תאיים.

גידול שגדל אינו תצורה קפואה ונייחת בעלת תכונות בלתי משתנות. בתהליך הגדילה, תכונותיו משתנות ללא הרף: חלק מהתכונות אובדות, חלקן מופיעות. התפתחות זו של תכונות הגידול נקראת "התקדמות הגידול". התקדמות היא השלב השלישי של גדילת הגידול. לבסוף, השלב הרביעי הוא תוצאה של תהליך הגידול.

קרצינוגנזה לא רק גורמת לשינויים מתמשכים בגנוטיפ התא, אלא גם בעלת מגוון השפעות ברמת הרקמה, האיבר והאורגניזם, ויוצרת במקרים מסוימים תנאים המקדמים את הישרדות התא שעבר טרנספורמציה, כמו גם צמיחה והתקדמות שלאחר מכן של גידולים. לדברי מדענים מסוימים, מצבים אלה נובעים כתוצאה מתפקוד לקוי עמוק של המערכת הנוירואנדוקרינית והמערכת החיסונית. חלק מהשינויים הללו עשויים להשתנות בהתאם למאפייני החומרים המסרטנים, אשר עשויים לנבוע, בפרט, מהבדלים בתכונות הפרמקולוגיות שלהם. התגובות הנפוצות ביותר לקרצינוגנזה, החיוניות להופעה והתפתחות של גידול, הן שינויים ברמת וביחס של אמינים ביוגניים במערכת העצבים המרכזית, בפרט בהיפותלמוס, המשפיעים, בין היתר, על העלייה בתהליך ההתרבות התאית בתיווך הורמונלי, כמו גם הפרעות בחילוף החומרים של פחמימות וליפידים, ושינויים בתפקוד של חלקים שונים של מערכת החיסון.