פתוגנזה של לימפוהיסטיוציטוזיס

האופי התורשתי של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי ראשוני הוצע כבר במחקרים מוקדמים. התדירות הגבוהה של נישואים קרובי משפחה במשפחות עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי, מקרים מרובים של המחלה בדור אחד עם הורים בריאים, הצביעו על אופי אוטוזומלי רצסיבי של התורשה, אך רק עם פיתוח שיטות מודרניות של ניתוח גנטי ניתן היה לפענח חלקית את מקור הלימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי המשפחתי (FHLH).

הניסיונות הראשונים לאתר את הפגם הגנטי נעשו בתחילת שנות ה-90, בהתבסס על ניתוח קישוריות של סמנים פולימורפיים הקשורים לגנים המעורבים בוויסות הפעלת לימפוציטים T ומקרופאגים. הנתונים ממחקרים אלה אפשרו להוציא גנים כמו CTLA-4, אינטרלוקין (IL)-10 ו-CD80/86 מרשימת המועמדים. בשנת 1999, ניתוח קישוריות של מאות סמנים פולימורפיים ביותר מעשרים משפחות עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית משפחתית זיהה שני לוקוסים משמעותיים: 9q21.3-22 ו-10qHl-22. לוקוס 9q21.3-22 מופה בארבע משפחות פקיסטניות, אך לא זוהתה מעורבות של לוקוס זה בחולים ממוצא אתני אחר, דבר המצביע על "אפקט מייסדים" אפשרי; גנים מועמדים הממוקמים באזור זה לא זוהו עד כה. על פי הערכות עקיפות, שכיחות הלימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי הקשור ל-9q21.3-22 אינה עולה על 10% מכלל החולים. לוקוס 10q21-22 זוהה במהלך ניתוח של 17 משפחות ממוצא אתני שונה. במהלך הניתוח הראשוני, אף אחד מהגנים הממוקמים באזור זה לא נראה כמועמד ברור לתפקיד המוביל בהתפתחות לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי, אולם ניתוח ישיר של רצף הגן פרפורין, הממוקם באזור 10q21, בחולים עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי משפחתי הקשור ל-10q21-22 גילה מוטציות חסרות משמעות ומוטציות חסרות משמעות באקסונים השני והשלישי של גן זה. התפקיד הפתוגנטי של מוטציות פרפורין אושר על ידי היעדר ביטוי חלבון בתאים ציטוטוקסיים של חולים עם PRF1-HLH וירידה חדה בפעילות הציטוטוקסית שלהם. כ-20 מוטציות פרפורין שונות זוהו, שרובן קשורות לפנוטיפ הקלאסי של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתגוציטית, אך ישנם דיווחים על התפתחות PRFl-HLH בגילאי 22 ו-25 שנים, דבר המצביע על מגוון רחב של ביטויים קליניים של פגם גנטי זה. חשיבות בידוד מוטציה זו קשורה לאפשרות של שלילת המחלה בתורם פוטנציאלי הקשור להשתלת מח עצם אלוגני (מקרים טרגיים כאלה תוארו), כמו גם לאפשרות של אבחון טרום לידתי. על פי הערכות שונות, שכיחות המוטציות פרפורין בקרב חולים עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופתגוציטית היא כ-30%. בשנת 2003, בנוסף למוטציות בגנים של פרפורין 1 (PRF1), הגורמים לווריאנט של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתגוציטית הנקרא FHL2. פלדמן י. ואחרים. מוטציות בגן Мunc13-4 (UNC13D) תוארו ב-10 חולים עם FHL חיובי לפרפורין. התברר כי לוקוס 17q25 מכיל את חלבון Muncl3-4, בן למשפחת החלבונים Мunc13, וחסר בו מוביל להפרה של אקסוציטוזה ברמת הגרגירים הציטוליטיים. לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי, שהיא תוצאה של מוטציה זו, נקראה FHL3. לבסוף, לאחרונה, בנוסף למוטציות אלו,קשור לשני וריאנטים של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי משפחתי - FHL2 ו-FHL3, צור שטאדט ועמיתיו תיארו וריאנט נוסף, האחראי לוריאנט נוסף של המחלה - FHL4. העובדה היא שבמהלך ניתוח הומוזיגוטים במשפחה כורדית גדולה הקשורה זה לזה, זוהו חמישה ילדים עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי. המוקד המעורב היה 6q24, שהוגדר כ"מוקד FHL חדש". במהלך סינון גנים מועמדים, המדענים זיהו מחיקה הומוזיגוטית של 5bp בגן syntaxin 11 (STX11), והם הצליחו להראות שחלבון syntaxin 11 נעדר בתאים של החלק החד-גרעיני של חולים עם מחיקה הומוזיגוטית של 5bp. בנוסף למשפחה זו, נמצאו מוטציות הומוזיגוטיות STX11 בחמש משפחות טורקיות-כורדיות אחרות הקשורות זה לזה. בהתבסס על העובדה שמוטציות בגנים Мunc13-4 ו-STX11 זוהו בשנים האחרונות אצל חלק מהחולים עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית, המחברים מציעים כי הפרעות באנדו- ובגיוציטוזיס, בהן מעורבים החלבונים המתאימים, הן מפתח בפתוגנזה של FHL3 ו-FHU.

לפיכך, בהתחשב במגוון הגנים והמוטציות המעורבים בפתוגנזה של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי ראשוני, יש להתייחס אליה כאל מחלה הטרוגנית גנטית שבה פגם בגנים שונים, שחלקם זוהו, יכול להוביל להיווצרות פנוטיפ קליני דומה. הביטויים הקליניים ההטרוגניים ביותר של FHL2, מכיוון שהם תלויים באופי המוטציות בגן הפרפורין. הומוגניים יותר הם FHL3, שהם תוצאה של מוטציות בגן hMunc13-4, ו-FHL4, שהוא תוצאה של מחסור בסינטקסין-11. ייתכן שפענוח המנגנונים המולקולריים של התפתחות לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי ראשוני יסייע בהבנת תפקידם של גורמים תורשתיים בהתפתחות תסמונות המופתוגוציטיות משניות. בהקשר זה, לדעתנו, יש להתייחס לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי ראשוני, ובפרט משפחתי, כאב טיפוס של מחלות לימפוהיסטיוציטיות.

המרכיב המרכזי בפתוגנזה של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתגוציטית הוא שיבוש הבקרה על הפעלה וריבוי של לימפוציטים מסוג T ומקרופאגים רקמתיים. ההתפתחות הפיזיולוגית של התגובה החיסונית לזיהום, אשר ברוב המקרים "מעוררת" את התפתחותה של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתגוציטית המתבטאת קלינית, מגבילה את ההפעלה של תאים בעלי מערכת חיסון תקינה, שכן הגורם המדבק מושמד ביעילות. המנגנונים המולקולריים של ויסות שלילי של התגובה החיסונית מובנים רק באופן חלקי וכוללים תהליכים כגון מוות של תאי אפקטור הנגרם על ידי הפעלה, אנרגיה שבטית וייצור של מתווכים מדכאי חיסון. מחקרים בחולים עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופתגוציטית ראשונית מצביעים על תפקיד חשוב של ציטוטוקסיות תאית בוויסות השלילי של התגובה החיסונית. הפעלה בלתי מבוקרת של לימפוציטים מסוג T מובילה לייצור יתר של מספר ציטוקינים, בעיקר ציטוקינים מסוג Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alpha, ובעקיפין, להפעלת מונוציטים של מקרופאגים וייצור ציטוקינים מעודדי דלקת IL1a, IL-6, TNF-alpha. הסתננות לימפוהיסטיוציטית של איברים וההשפעה הסיסטמית של היפרציטוקינמיה מובילות לנזק לאיברים ולביטויים קליניים אופייניים של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי. היפרציטוקינמיה מסבירה ביטויים כאלה של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי כמו חום, היפופיברינוגנמיה, היפרטריגליצרידמיה (עיכוב של ליפופרוטאין ליפאז), היפרפריטינמיה, תסמונת בצקת, המופתוגוציטוזה. היפוצלולריות של מח העצם במידה מסוימת קשורה כנראה גם לפעילות הציטוקינים.

חוסר יכולת של תאי NK לבצע תפקודי אפקטור ציטוטוקסיים היא תופעה אוניברסלית בלימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי ראשוני, והיא קשורה אצל חלק מהחולים למוטציה בגן הפרפורין, המרכיב העיקרי של גרנולות ציטוטוקסיות של תאי T ו-NK. בתסמונות המופתוגוציטיות משניות, ניתן גם לזהות ירידה בתפקוד תאי NK, אך פגם זה אינו מזוהה בכל החולים וכמעט אף פעם אינו שלם.

היפר-אקטיבציה של לימפוציטים מסוג T היא ממצא חובה בלימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית ראשונית. סמני אקטיבציה כוללים עלייה בתכולת לימפוציטים מסוג T מופעלים (CD25+HLA-DR+CD69+) בדם ההיקפי, רמה גבוהה של קולטן IL-2 מסיס ומספר ציטוקינים בסרום.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]