עמילואידוזיס ונזק לכליות - גורמים ופתוגנזה

הבסיס למשקעי רקמות של עמילואיד הם סיבי עמילואיד - מבני חלבון מיוחדים בקוטר של 5-10 ננומטר ואורך של עד 800 ננומטר, המורכבים מ-2 סיבים מקבילים או יותר. תת-יחידות חלבון של סיבי עמילואיד מאופיינות באוריינטציה מרחבית ספציפית של המולקולה - קונפורמציה מקופלת-P צולבת. היא זו שקובעת את התכונות הצבועות והאופטיות הטמונות בעמילואיד. הספציפית שבהן היא תכונת השבירה הכפולה של הקרן במהלך מיקרוסקופיה של תכשירים צבועים באדום קונגו באור מקוטב, המעניקה זוהר ירוק-תפוח. זיהוי תכונה זו הוא הבסיס לאבחון עמילואידוזיס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

פתוגנזה של עמילואידוזיס

למרות ההבדל בסוגי חלבון העמילואידי, מנגנוני היווצרות העמילואידוזיס דומים. התנאי העיקרי להתפתחות המחלה הוא נוכחות של כמות מסוימת, לעיתים קרובות מוגברת, של חלבון מבשר עמילואידוגני. הופעת או עלייה בעמילואידוגניות יכולה לנבוע מהטרוגניות המולקולרית של חלבוני מבשר (טרנסתירטינים וריאנטיים, שרשראות קלות עם תחליפי חומצות אמינו, איזוטיפים שונים של חלבון SAA) וכתוצאה מכך, זרימת וריאנטים של חלבונים עם הידרופוביות כללית מוגברת של המולקולה ויחס מופרע של מטענים מולקולריים על פני השטח, מה שמוביל לחוסר יציבות של מולקולת החלבון ומקדם את הצטברותה לסיב עמילואידי. מנגנונים אלה נראים בבירור במיוחד בחלבונים שתפקידם כולל את הצורך בשינוי פיזיולוגי בקונפורמציה. לפיכך, כמעט כל האפוליפופרוטאינים, שמבנהם המשני נוצר במהלך טרנסלוקציה של כולסטרול דרך דופן כלי הדם, משתתפים בפתוגנזה של צורות שונות של עמילואידוזיס.

בשלב האחרון של עמילואידוגנזה, חלבון העמילואיד מקיים אינטראקציה עם חלבוני פלזמה בדם וגליקוזאמינוגליקנים ברקמות. במקרה זה, משקעי העמילואיד כוללים את רכיב P של עמילואיד בסרום, סולפטים הפרן וסולפטים דרמטן של הגליקוקליקס הבין-תאי. בנוסף לתכונות המבניות, התכונות הפיזיקוכימיות של המטריצה הבין-תאית שבה מורכב סיב העמילואיד חשובות גם כן (לדוגמה, ה-pH הנמוך של האינטרסטיטיום הכליתי יכול לקדם את הצטברות החלבונים המטענים שלילית). בפרקטיקה של עמילואידוזיס ניסיונית, ידועה היכולת של תרחיף של מסות עמילואיד המתקבל מרקמות של בעלי חיים שנפגעו מעמילואיד לעורר אותו כאשר הוא ניתנת לבעלי חיים בריאים (חומר מאיץ עמילואיד). היכולת של עמילואיד להעביר ידועה גם בפרקטיקה הקלינית - בחולים עם עמילואידוזיס ATTR: למרות הפסקת זרימת הטרנסטירטין הפתולוגי לאחר השתלת כבד בריא, מסת משקעי העמילואיד בלב ממשיכה לעלות עקב לכידת טרנסטירטין תקין ולא משתנה. צורה ייחודית של עמילואידוזיס זיהומית היא נזק מוחי במחלות פריון. צורות רבות של עמילואידוזיס מאוחדות בכך שהן מופיעות בגיל מבוגר ובגיל סנילי (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); זה מצביע על נוכחותם של מנגנוני התפתחות הקשורים לגיל של מבנה של מספר חלבונים לקראת עמילואידוגניות מוגברת ומאפשר לנו להתייחס לעמילואידוזיס כאחד המודלים של הזדקנות הגוף.

מאפייני הסוגים העיקריים של עמילואידוזיס

התצורה המקופלת β של הפיבריל קשורה לעמידות של עמילואיד לאנזימים פרוטאוליטיים של המטריצה הבין-תאית, מה שגורם להצטברות משמעותית שלו עם הרס מתקדם של האיבר הפגוע ואובדן תפקודו. למרות ההטרוגניות של סיבי עמילואיד (גליקופרוטאינים), מבין הגורמים העמילואידוגניים, התפקיד המוביל ניתן לחוסר היציבות הקונפורמצייתית של חלבוני קודמן עמילואיד, ספציפיים לכל סוג של עמילואידוזיס, שתכולתם בפיבריל מגיעה ל-80%.

בין חלבוני עמילואיד אחרים, חשיבות מיוחדת נובעת מה שנקרא רכיב עמילואיד P. זוהי נגזרת של חלבון הפאזה החריפה המסונתז על ידי הכבד ודומה מבחינה מבנית לחלבון C-reactive. היכולת לעכב הידבקות תאית מסבירה את השתתפותו של חלבון עמילואיד P בהגבלת התגובה הדלקתית וחסימת אוטואימוניות. כחלק מהעמילואיד, רכיב ה-P מגן על סיבים מפני הרס אנזימטי על ידי מקרופאגים עמילואידוקלאסטים. בהתאם לחלבון העיקרי הכלול בסיבים העמילואידיים, נבדלים מספר סוגים של עמילואידוזיס.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

עמילואידוזיס AA

קבוצה זו כוללת עמילואידוזיס ריאקטיבית (משנית); הגורמים הנפוצים ביותר לה הם דלקת מפרקים שגרונית (30-50%), מחלות כרוניות מוגלתיות-הרסניות (אוסטאומיאליטיס, ברונכיאקטזיס), מחלות מעי דלקתיות (קוליטיס כיבית, מחלת קרוהן), שחפת, גידולים (לרוב לימפוגרנולומטוזיס וסרטן כליות). עמילואידוזיס AA כוללת גם עמילואידוזיס בקריופירינופתיות (לדוגמה, בתסמונת מקל-וולס - חום מחזורי משפחתי בשילוב עם חירשות ואורטיקריה), מחלה מחזורית.

מחלה מחזורית (קדחת ים תיכונית משפחתית) היא מחלה בעלת תורשה אוטוזומלית רצסיבית המופיעה בתושבי הים התיכון: יהודים, ארמנים, לעתים רחוקות ערבים, טורקים, כמו גם תושבי יוון, איטליה וחוף צפון אפריקה. היא מאופיינת בהתקפים חוזרים ונשנים של סרוזיטיס אספטית (דלקת הצפק, דלקת פלאוריטיס, סינוביטיס), המתבטאת בכאבים בבטן, בחזה ובמפרקים בשילוב עם חום וב-20-40% מהמקרים מובילה להתפתחות עמילואידוזיס. ההנחה לגבי האופי התורשתי של המחלה המחזורית התבססה על האופי האתני של הנגע, האופי המשפחתי של המחלה והופעת המחלה בילדות. התפיסה הגנטית של המחלה אושרה בשנת 1997, כאשר זוהה הגן MEFV (קדחת ים תיכונית) על הזרוע הקצרה של כרומוזום 16. הגן MEFV, המתבטא בעיקר על ידי נויטרופילים, מקודד לסינתזה של החלבון פירין (מרנוסטרין). על פי תפיסות מודרניות, פירין הוא המווסת העיקרי של התגובה הדלקתית של נויטרופילים. ידועות יותר מ-20 מוטציות של הגן פירין, הקשורות להתפתחות מחלה מחזורית. מוטציות אלו מובילות לסינתזה של חלבון פגום ובסופו של דבר להפרה של בקרת הדלקת על ידי נויטרופילים, תוך שמירה על פוטנציאל פרו-דלקתי קבוע שלהם.

הקשר בין מחלה דלקתית כרונית תורשתית לבין עמילואידוזיס של AA המסבכת אותה הוביל להשערה של נטייה גנטית לעמילואידוזיס במחלה מחזורית. תפיסת האופי התורשתי של עמילואידוזיס במחלה זו הייתה קיימת זמן רב, למרות העובדה שסותרה אותה על ידי אותו סוג של אולטרה-מבנה עמילואידי (חלבון AA) כמו עמילואידוזיס משני, מה שאפשר לסווג עמילואידוזיס במחלה מחזורית כראקטיבית, המתפתחת כתוצאה מדלקת אספטית חוזרת. רק גילוי הגן SAA בכרומוזום 11 וזיהוי המוטציות שלו אפשרו להפריך את ההשערה של אופי גנטי יחיד של מחלה מחזורית ועמילואידוזיס ולהכיר באופי המשני של האחרון.

AA-עמילואיד נוצר מחלבון הסרום SAA - חלבון בשלב אקוטי המסונתז בדרך כלל על ידי הפטוציטים, נויטרופילים ופיברובלסטים בכמויות זעירות. ריכוזו עולה משמעותית תחת השפעת אינטרלוקינים-1 ו-6, TNF-α בתגובה לדלקת ולגדילת גידול. עלייה בתכולת SAA בדם ממלאת תפקיד מרכזי בפתוגנזה של AA-עמילואידוזיס.

עם זאת, ריכוז גבוה של SAA לבדו אינו מספיק כדי לפתח עמילואידוזיס - גם חלבון המבשר חייב להיות עמילואידוגני. הגנוטיפ האנושי מקודד 4 חלבוני SAA, מתוכם רק SAA1 ו-SAA2 הם חלבוני פאזה חריפה. התפתחות עמילואידוזיס בבני אדם קשורה לשקיעת SAA1; ידועים 5 איזוטיפים של SAA1, מתוכם העמילואידוגניות הגבוהה ביותר מיוחסת לאיזוטיפים 1a/a ו-18. השלב הסופי של עמילואידוגנזה - היווצרות סיבי עמילואיד מחלבון המבשר מתרחשת עם ביקוע לא שלם על ידי פרוטאזות הקשורות לממברנת השטח של מונוציטים-מקרופאגים. צבירה לאחר מכן של חלבון AA לסיבים עמילואידים מתרחשת גם על פני השטח של מקרופאגים תחת השפעה מפעילה של אנזימי ממברנה. ייצוב סיבי העמילואיד והירידה החדה במסיסות של קומפלקס מקרומולקולרי זה נובעים במידה רבה מהוספת רכיב P ואינטראקציה עם פוליסכרידים אינטרסטיציאליים.

בעמילואידוזיס של AA, עמילואיד נמצא באיברים שונים: כליות, כבד, טחול, בלוטות יותרת הכליה, מערכת העיכול. עם זאת, התמונה הקלינית והפרוגנוזה נקבעות על ידי נזק לכליות.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

עמילואידוזיס של אל.

עמילואידוזיס של AL כוללת עמילואידוזיס ראשוני (אידיופתי) ועמילואידוזיס הקשורה למחלת מיאלומה, בה היא מתפתחת ב-7-10% מהחולים. על פי תפיסות מודרניות, עמילואידוזיס ראשוני של AL ומחלת מיאלומה (שתיהן קשורות לעמילואידוזיס ואינן משולבות עימה) נחשבות במסגרת דיסקרסיה של לימפוציטים B בודדים - התפשטות של שיבוט לא תקין של תאי פלזמה או תאי B במוח העצם עם ייצור מוגזם של אימונוגלובולינים חד שבטיים בעלי עמילואידוגניות. חלבון המבשר בעמילואידוזיס של AL נחשב לשרשראות קלות חד שבטיות של אימונוגלובולינים, ששמם מגיע הקיצור L, ובעמילואידוזיס ראשוני, שרשראות קלות מסוג A נמצאות פי 3 יותר מסוג K, בניגוד למחלת מיאלומה, המאופיינת בדומיננטיות של שרשראות קלות מסוג K. ביצירת עמילואיד של AL, יש חשיבות רבה להפרה של פרוטאוליזה של שרשראות קלות עם היווצרות שברי פוליפפטיד המסוגלים לצבור.

עמילואידוזיס של AL הוא תהליך כללי עם נזק מרכזי בלב, בכליות, במערכת העיכול, במערכת העצבים ובעור.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

עמילואידוזיס של ATTR

עמילואידוזיס ATTR כוללת פולינוירופתיה עמילואידית משפחתית, שעוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי, ועמילואידוזיס סנילי סיסטמי. חלבון המבשר בצורה זו של עמילואידוזיס הוא טרנסתירטין, מרכיב של מולקולת הפרה-אלבומין המסונתזת על ידי הכבד ופועל כחלבון הובלת תירוקסין.

נקבע כי עמילואידוזיס תורשתית של ATTR נובעת ממוטציה בגן המקודד לטרנסתירטין, מה שמביא להחלפת חומצות אמינו במולקולת TTR. ישנם מספר סוגים של נוירופתיה עמילואידית תורשתית: פורטוגזית, שוודית, יפנית ואחרים. בגרסה המשפחתית הנפוצה ביותר (פורטוגזית), מתיונין מוחלף בוואלין במיקום 30 מהקצה ה-N של מולקולת הטרנסתירטין, מה שמגביר את העמילואידוגניות של חלבון המבשר ומקל על הפולימריזציה שלו לסיבים עמילואידים. ידועים מספר גרסאות של טרנסתירטינים, מה שמסביר את מגוון הצורות הקליניות של נוירופתיה תורשתית.

מבחינה קלינית, מחלה זו מאופיינת בנוירופתיה פריפרית ואוטונומית מתקדמת, המשולבת עם נזק ללב, לכליות ולאיברים אחרים בדרגות שונות.

עמילואידוזיס סנילי סיסטמי מתפתח לאחר גיל 70 כתוצאה משינויים קונפורמציונליים הקשורים לגיל בטרנסתירטין תקין, מה שככל הנראה מגביר את העמילואידוגניות שלו. איברי המטרה של עמילואידוזיס סנילי הם הלב, כלי הדם המוחיים ואבי העורקים.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

צורות אחרות של עמילואידוזיס

צורות משפחתיות של עמילואידוזיס כוללות גם את צורות AGel, AFib ו-ALys הנדירות יותר, שבהן צורות מוטנטיות של ג'לסולין, פיברינוגן וליזוזים, בהתאמה, הן בעלות עמילואידוגניות.

בצורות אלו של עמילואידוזיס, נצפית נזק דומיננטי לכליות, אולם עמילואידוזיס ג'לסולין מאופיינת בשילוב של נפרופתיה עם ניוון קרנית רשתית ונוירופתיה פריפרית (עצבי הגולגולת מושפעים בעיקר).

כיום ידועים יותר מ-20 חלבוני מבשר עמילואידוגניים, ובהתאם, צורות קליניות של עמילואידוזיס. לפיכך, AR-עמילואיד הוא הבסיס המורפולוגי למחלת אלצהיימר, AIAPP-עמילואיד - סוכרת מסוג 2, אולם עבור צורות אלו של עמילואידוזיס, לנזק לכליות בדרך כלל אין משמעות קלינית משמעותית.

עמילואידוזיס AR2M (הקשורה להמודיאליזה כרונית) היא בעלת חשיבות רבה בפרקטיקה הנפרולוגית. חלבון המבשר בצורה זו של עמילואידוזיס, בטא _{2- מיקרוגלובולין, נמצא בדרך כלל בדם, בשתן, בנוזלי השדרה והסינוביאליים. בתפקוד כלייתי תקין, ריכוזו בדםהוא} 1-2 מ"ג/ליטר. חלבון זה מסונן בפקעיות הכליות ומתפרק לאחר ספיגה חוזרת בצינורות הפרוקסימליים. בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית, ריכוז בטא _2- מיקרוגלובולין בדם עולה, בהתאם לתכולת הקריאטינין, אך הוא מגיע לערכים המקסימליים שלו (פי 20-70 מהרגיל) לאחר מספר שנים של המודיאליזה סדירה. מכיוון שבטא _2- מיקרוגלובולין אינו מוסר במהלך ההליך, קיימים תנאים מוקדמים להתפתחות עמילואידוזיס לאחר 7 שנות טיפול או יותר. בחולים מעל גיל 60, עמילואידוזיס בדיאליזה מתפתח מהר יותר. בנוסף לריכוז הגבוה של חלבון הקודמן, גורמים נוספים ממלאים תפקיד משמעותי בפתוגנזה של עמילואידוזיס בדיאליזה. העמילואידוגניות של בטא _2- מיקרוגלובולין עולה עם פרוטאוליזה לא שלמה הקשורה לפעולת ציטוקינים (אינטרלוקינים-1 ו-6, TNF-α), שייצורם על ידי מונוציטים מגורה על ידי רכיבים של הדיאליזט וממברנת הדיאליזה. נמצא כי לבטא ₂ -מיקרוגלובולין פעילות גבוהה של קשירת קולגן, אשר עולה עם עליית ריכוזו בדם. בנוסף, הוכחה זיקה של בטא _2- מיקרוגלובולין לגליקוזאמינוגליקנים בסחוס, דבר שיכול להסביר את השקיעה העיקרית של סיבי עמילואיד ברקמות המפרקיות. בסוג זה של עמילואידוזיס, נגרם נזק לעצמות ולרקמות הפריארטיקולריות, ולעתים רחוקות יותר - לכלי הדם.

סיווג של עמילואידוזיס

עד לאחרונה, הסיווג המקובל של עמילואידוזיס התבסס על נוכחות המחלה שגרמה לה. לאחר שהוכח כי ההטרוגניות של עמילואיד נובעת ממגוון חלבוני הקודש בסרום וקיים קשר בין הצורות הקליניות של המחלה לסוג החלבונים הללו, נוצר סיווג של עמילואידוזיס המבוסס על הסוג הביוכימי של חלבון הקודש.

חלבון עמילואיד	חלבון מבשר	צורה קלינית של עמילואידוזיס
AA	חלבון SAA	עמילואידוזיס משני במחלות דלקתיות כרוניות, כולל מחלה מחזורית ותסמונת מקל-וולס
אל	למבדה, שרשראות קלות k של אימונוגלובולינים	עמילואידוזיס בדיסקרזיה של תאי פלזמה - אידיופתית, במחלת מיאלומה ובמקרוגלובולינמיה של וולדנסטרום
ATTR	טרנסתיריטין	צורות משפחתיות של עמילואידוזיס פולינוירופתית, קרדיופתית ואחרות, עמילואידוזיס סנילי מערכתית
אבטה2M	בטא 2 - מיקרוגלובולין	עמילואידוזיס בדיאליזה
AGel	ג'לסולין	פולינוירופתיה עמילואידית משפחתית פינית
AApoAI	אפוליפופרוטאין AI	פולינוירופתיה עמילואידית (סוג III, לפי ואן אלן, 1956)
AFib	פיברינוגן	נפרופתיה עמילואידית
אבטה	חלבון בטא	מחלת אלצהיימר, תסמונת דאון, דימום מוחי תורשתי עם עמילואידוזיס (הולנד)
APrpscr	חלבון פריון	מחלת קרויצפלד-יעקב, מחלת גרטסמן-שטראוסלר-שינקר
AAN	גורם נטריורטי פרוזדורי	עמילואידוזיס פרוזדורים מבודדת
איי-אפ	אמילין	עמילואידוזיס מבודדת באיי לנגרהנס בסוכרת מסוג 2, אינסולינומה
ACal	פרוקלציטונין	עבור סרטן בלוטת התריס מדולרי
ACys	ציסטטין C	דימום מוחי תורשתי עם עמילואידוזיס (איסלנד)

על פי הסיווג המודרני, כל סוגי העמילואידוזיס מסומנים בקיצור, שבו האות הראשונה A פירושה "עמילואידוזיס", והאותיות הבאות הן שמות מקוצרים של חלבוני הפיברילר העיקריים של עמילואיד: A - חלבון עמילואיד A, L - שרשראות קלות של אימונוגלובולינים, TTR - טרנסטירטין, P2M - בטא2-מיקרוגלובולין וכו'. מנקודת מבט קלינית, מומלץ להבחין בין צורות מערכתיות, או כלליות, לבין צורות מקומיות של עמילואידוזיס. מבין הצורות המערכתיות, העיקריות נחשבות AA, AL, ATTR ואבטה ₂ M-עמילואידוזיס.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]