עמילואידוזיס ופגיעה בכליות: סיבות ופתוגנזה

הבסיס של הפקדות רקמות של עמילואיד הוא fibroils עמילואיד - מבנים חלבונים מיוחדים בקוטר של 5-10 ננומטר ואורך של עד 800 ננומטר, המורכב 2 או יותר חוטים מקבילים. יחידות החלבון של סיבי עמילואיד מאופיינים באוריינטציה מרחבית מוזרה של המולקולה - קונפורמציה בין צלבים. היא קובעת את הטבועה עמילואיד tinctorial ואת תכונות אופטיות. הספציפי ביותר של אלה הוא המאפיין של שבירה כפולה של קרן עם מיקרוסקופיה של ההכנות אדום קונגו אדום מוכתם באור מקוטב, נותן זוהר ירוק תפוח. זיהוי של נכס זה הוא הבסיס לאבחון של עמילואידוזיס.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

פתוגנזה של עמילואידוזיס

למרות ההבדל בין סוגי חלבון עמילואיד, המנגנונים של היווצרות עמילואידוזיס דומים. התנאי העיקרי להתפתחות המחלה - בנוכחות ספציפי, לעתים קרובות כמויות גבוהות של מבשר amyloidogenic. Amyloidogenic מראה או ההגברה יכול להיות בגלל ההטרוגניות המולקולרית של חלבונים מבשרים (transthyretin וריאנט, החלפות חומצת אמינו בשרשרת אור, isotypes השונה חלבון SAA) וכתוצאה מכך, זרימת חלבון הגירסות עם הידרופוביות כללית משופרת של המולקולה ואת היחס השבור של חיובים מולקולריים שטח, מה שמוביל חוסר היציבות של מולקולת החלבון תורמת לצבירה שלה לתוך fibilil עמילואיד. מנגנונים אלה במיוחד לייחס בבירור חלבונים למשל, הפונקציה של שוכנת שינויים צריכים קונפורמציה פיסיולוגי. לכן, כמעט כל apolipoproteins, המבנה המשני נוצר בתהליך של טרנסלוקציה של כולסטרול דרך דפנות הכלים להיות מעורב בפתוגנזה של צורות שונות של עמילואידוזיס.

בשלב האחרון של עמילואידוגנזה, חלבון עמילואיד אינטראקציה עם חלבונים בדם פלסמה ורקמות glycosaminoglycan. הפיקדונות העמילואידים כוללים מרכיב עמילואיד בסרום, heparan sulfates ו- sermates dermatan של glycocalyx interstitial. תכונות מבניות נוספות גם יש ערך ומאפיינים-כימי הפיסיקלי של מטריקס, אשר מורכב סיבי עמילואיד (לדוגמא, pH נמוך יכול לתרום הצטברות interstitium כליות חלבונים טעונים שלילי). בפועל, עמילואידוזיס ניסיוני ידועי השעית המוני היכולת עמילואיד המתקבלת רקמות חיות עמילואיד מושפע כאשר מנוהלים לעורר חיות הבריאות שלה (amiloiduskoryayuschaya חומר). היכולת של עמילואיד שידור ידוע גם בפרקטיקה הקלינית - בחולים עם עמילואידוזיס ATTR: למרות הפסקת זרימת של transthyretin נורמלי לאחר ההשתלה של כבד בריא, המשך הצמיחה של המסה של פיקדונות עמילואיד בלב עקב לכידתו של transthyretin רגיל, ללא שינוי. צורה מוזרה של עמילואידוזיס זיהומיות היא נזק מוחי במחלות פריון. צורות רבות של עמילואידוזיס במשותף היא שהם מתרחשים בעידן קשישים ומבוגרים (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, אליס, AANF, Abeta); זה מעיד על קיומו של מנגנוני האבולוציה גיל-מבנה של מספר חלבונים בתוך amyloidogenic מעלה עמילואידוזיס יכול להיחשב כאחד הדגמים של הזדקנות.

מאפייני הסוגים העיקריים של עמילואידוזיס

עם תצורת P-fold של fibril, היציבות של עמילואיד קשורה אנזימים proteolytic של המטריצה בין תאיים, אשר גורם הצטברות משמעותית שלה עם הרס פרוגרסיבי של איבר מושפע אובדן תפקידה. למרות ההטרוגניות של סיבי עמילואיד (גליקופרוטאינים), בקרב גורמים amyloidogenic המובילים מכונס תפקיד מקדים עמילואיד קונפורמציה רְפִיפוּת חלבונים ספציפיים לכל סוג של עמילואידוזיס, שבה התוכן של הפיברילות מגיע 80%.

בין חלבונים אחרים של עמילואיד, מה שנקרא P- רכיב עמילואיד, נגזרת של חלבון שלב אקוטי מסונתז על ידי הכבד, דומה מבנית לחלבון C- תגובתי, הוא בעל חשיבות מיוחדת. היכולת לעכב הידבקות הסלולר מסביר את מעורבותם של חלבון עמילואיד P להגביל את התגובה דלקתיים חסימת אוטואימוניות. בהרכב העמילואיד, מרכיב ה- P מגן על הסיבים מהשמדה אנזימטית על ידי מקרופאגים עמילואידים-מקרופאגים. בהתאם לחלבון הראשי, שהוא חלק סיבי עמילואיד, כמה סוגים של עמילואידוזיס נבדלים.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA- עמילואידוזיס

קבוצה זו כוללת עמילואידוזיס תגובתי (משני); בתדירות הגבוהה ביותר זה גורם - דלקת מפרקים שגרונית (30-50%), מחלה הרסנית מִתמַגֵל כרונית (אוסטאומיאליטיס, bronchiectasis), מחלת מעי דלקתית (קוליטיס כיבית, מחלת קרוהן), שחפת, הגידול (בדרך כלל לימפומה קרצינומה של תאי הכליה). עמילואידוזיס AA K גם לכלול עמילואידוזיס kriopirinopatiyah (לדוגמא, תסמונת Muckle-וולס - קדחת תקופתית משפחתית יחד עם אורטיקריה וחירשות) מחלה תקופתית.

מחלה תקופתית (קדחת ים תיכונית משפחתית) - מחלה עם מצב אוטוזומלית רצסיבית של ירושה הנובעים תושבי הים התיכון: היהודים, הארמני, לפחות ערבים, טורקים, ואת העם של יוון, איטליה, החופי צפון אפריקה. המתבטאת בהתקפים חוזרים של serozity ספטית (דלקת הצפק, דלקת קרום הריאה, סינוביטיס) המתבטאת כאב באזור הבטן, החזה, המפרקים בשילוב עם חום ב 20-40% מהמקרים מוביל את התפתחות עמילואידוזיס. ההנחה של האופי התורשתי של המחלה התקופתית התבססה על האופי האתני של הנגע, על המחלה המשפחתית ועל הופעת המחלה מילדות. הרעיון הגנטי של המחלה אושר בשנת 1997, כאשר הגן MEFV (קדחת ים תיכונית) זוהה על הזרוע הקצרה של כרומוזום 16. הגן MEFV, המתבטא בעיקר על ידי נויטרופילים, מקודד את הסינתזה של חלבון pyrin (marenostrino). על פי הרעיונות המודרניים, פירין הוא הרגולטור הראשי של התגובה הדלקתית של נויטרופילים. ישנם יותר מ -20 מוטציות של הגן pyrin הקשורים להתפתחות המחלה התקופתיים. מוטציות אלה לגרום סינתזת חלבון פגומה, בסופו של דבר, כדי פרה של דלקת נויטרופילים מלא, שימור הפוטנציאל הפר-דלקתי קבע.

מחלה דלקתית כרונית תורשתית תקשורת סיבוך AA עמילואידוזיס שלה הובילה את ההשערה של נטייה גנטית עמילואידוזיס מחלה תקופתית. הקונספט של הטבע התורשתי של עמילואידוזיס מחלה זו קיימת כבר זמן רב, למרות העובדה שהיא סתרה אחות עם ultrastructure עמילואידוזיס המשני של עמילואיד (חלבון AA), המאפשר לייחס עמילואידוזיס מחלה תקופתית תגובתי, מתפתח כתוצאה של דלקת ספטית חוזרת. רק הגילוי של גן על כרומוזום 11, SAA, ואת ההזדהות של המוטציה שלו מותר להפריך את ההשערה בעלות אופי גנטי שכיח של מחלה תקופתית עמילואידוזיס, ולהכיר דמות המשנה של זה האחרון.

AA- עמילואיד נוצר מבשר חלבון בסרום SAA - חלבון שלב אקוטי, מסונתז בדרך כלל על ידי hepatocytes, נויטרופילים fibroblasts בכמויות עקבות. הריכוז שלה עולה באופן משמעותי תחת ההשפעה של אינטרלוקינים -1 ו -6, TNF-a בתגובה לדלקת, גידול הגידול. עלייה בתכולת SAA בדם משחקת תפקיד מרכזי פתוגנזה של AA- עמילואידוזיס.

עם זאת, רק ריכוז גבוה של SAA אינו מספיק לפיתוח של עמילואידוזיס - זה גם הכרחי כי חלבון מבשר יש עמילואידוגניות. גנוטיפ האדם מקודד 4 חלבונים SAA, אשר רק SAA1 ו SAA2 שייכים חלבונים בשלב אקוטי. התפתחות עמילואידוזיס בבני אדם קשורה בתצהיר של SAA1; ישנם 5 טיפוסים של SAA1, מהם 1a / a ו 18 טיפוסים מיוחסים עמילואידוגניות הגבוהה ביותר. השלב הסופי של עמילואידוגנזה - היווצרות סיבי עמילואיד של חלבון מבשר מתבצעת עם מחשוף שלם על ידי פרוטאזות קשורות אל קרום פני השטח של מונוציטים מקרופאגים. הצטברות שלאחר מכן של חלבון AA לתוך fibrils עמילואיד מתרחשת גם על פני השטח של מקרופאגים עם אפקט ההפעלה של אנזימים ממברנה. ייצוב של fibilil עמילואיד ירידה חדה מסיסות של קומפלקס macromolecular זה הן בעיקר בשל תוספת של רכיב P ואינטראקציה עם interisitium פוליסכריד.

עם עמילואידוזיס AA, עמילואיד נמצא באיברים שונים: כליות, כבד, טחול, בלוטת יותרת הכליה, GIT. עם זאת, התמונה הקלינית ופרוגנוזה נקבעים על ידי נזק כלייתי.

[13], [14], [15], [16],

AL- עמילואידוזיס

By-עמילואידוזיס AL הם ראשוניים (אידיופתית) עמילואידוזיס, ו עמילואידוזיס הקשורים מיאלומה נפוצה, שבה הוא מתפתח 7-10% מהחולים. על פי מושגים מודרניים, המיאלומה AL-עמילואידוזיס והעיקרי (שניהם קשורים עם עמילואידוזיס, ואינם משולבים עם זה) נחשב במסגרת של dyscrasias B-לימפוציטית יחידה - ההתפשטות של שיבוטים חריגים של תאי פלזמה או תאי B במח העצם עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטי עודף , אשר יש עמילואידוגניות. מבשר חלבון עם עמילואידוזיס AL-מונוקלונלי לשקול אימונוגלובולינים שרשרת אור, אשר מגיע מן L קיצור שם, שבו כאשר AA מסוג עמילואידוזיס שרשרת אור העיקריים הם 3-לקפל יותר מאשר סוג, בניגוד מיאלומה נפוצה, המאופיינת דומיננטיות של שרשראות קלות מסוג k. היווצרות AL-עמילואיד הוא של שרשראות אור proteolysis הפרה חשיבות רבה ליצירת שברי פוליפפטיד מסוגל צבירה.

AL-amyloidosis הוא תהליך כללי עם נגע העיקרי של הלב, הכליות, מערכת העיכול, מערכת העצבים ועור.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR- עמילואידוזיס

ל- ATTR- עמילואידוזיס שייכים פולינופורופתיה עמילואידית משפחתית, בירושה בסוג דומיננטי אוטוסומלי, עמילואידוזיס סיסטלי מערכתית. מבשר החלבון בצורה זו של עמילואידוזיס הוא טרנסטירטין - רכיב של מולקולת prealbumin, מסונתז על ידי הכבד ומבצע את הפונקציות של חלבון התחבורה של תירוקסין.

זה כבר נקבע כי תורשתית ATTR- עמילואידוזיס הוא תוצאה של מוטציה של הגן transthyretin קידוד, אשר מוביל להחלפת חומצות אמינו במולקולה TTR. ישנם מספר סוגים של נוירופתיה עמילואידית תורשתית: פורטוגזית, שוודית, יפנית ועוד. במשפחה וריאנט השכיחה ביותר (פורטוגזית) במצב -30 מ N-סוף מתיונין transthyretin מולקולה מוחלף על ידי ולין, אשר מגביר את חלבון מבשר amyloidogenic מקל פילמור שלה לתוך סיבי עמילואיד. כמה גרסאות של transthyretin ידועים, אשר מסביר את מגוון של צורות קליניות של נוירופתיה תורשתית.

מבחינה קלינית, מחלה זו מאופיינת על ידי נוירופתיה פריפרלית וגטטיבית מתקדמת, אשר בשילוב עם נזק ללב, כליות ואיברים אחרים בדרגות שונות.

סיסטיל עמילואידוזיס סיסטלי מתפתח לאחר 70 שנה כתוצאה משינויים קונפורמטיביים לגיל בגידולים רגילים של טרנסתירטין, ככל הנראה, לשיפור העמילואידוגניות שלו. איברים היעד של עמילואידוזיס סנילי הם הלב, כלי המוח והאאורטה.

[22], [23], [24]

צורות אחרות של עמילואידוזיס

כדי צורות המשפחה של עמילואידוזיס כוללים גם את נדיר יותר AGel, AFib, ALIS, שבו הצורות מוטציה של gelsoline, פיברינוגן, lysozyme בהתאמה עמילואידוגנית.

עם צורות אלה של עמילואידוזיס ציין מעורבות כלייתית השולט, אבל עבור עמילואידוזיס gelsolinovogo מתאפיינת בשילוב עם ניוון הקרנית רשת נפרופתיה ונוירופתיה פריפרית (בעיקר משפיע על עצבי הגולגולת).

כיום, יותר מ -20 חלבונים אבילואידוגניים, ולפיכך, צורות קליניות של עמילואידוזיס ידועות. לפיכך, AP-amyloid הוא הבסיס המורפולוגי של מחלת האלצהיימר, AIAPP-amyloid סוג 2 סוכרת, אבל עבור צורות אלה של עמילואידוזיס, נזק כלייתי בדרך כלל אין משמעות קלינית משמעותית.

AP ₂ M- עמילואידוזיס (הקשורים עם hemodialysis כרונית) הוא בעל חשיבות רבה בפועל נפרולוגי. חלבון מבשר בצורה זו של עמילואידוזיס, בטא ₂ -microglobulin, בדרך כלל נוכח דם, שתן, שדרה ונוזלים סינוביאלי. עם תפקוד כליות תקין, הריכוז בדם הוא 1-2 מ"ג / ליטר. חלבון זה מסונן ב glomerulus של הכליות והוא metabolized לאחר reabsorption ב tubules הפרוקסימלי. בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית הריכוז של בטא ₂ -microglobulin בדם עולה, בקורלציה עם התוכן של קריאטינין, אבל הערכים המרביים (20-70 פעמים גבוהות יותר מרגיל), הוא מגיע כמה שנים של המודיאליזה רגיל. מאז בטא ₂ -microglobulin לא יוסר במהלך ההליך, כי ישנם תנאים מוקדמים להתפתחות עמילואידוזיס לאחר 7 שנים של טיפול, ועוד. בחולים מעל גיל 60 דיאליזד עמילואידוזיס מתפתח מהר יותר. בנוסף לריכוז גבוה של חלבון מבשר הפתוגנזה של עמילואידוזיס dialyzed, גורמים אחרים לשחק תפקיד משמעותי. Amyloidogenic בטא ₂ העלאות microglobulin מן proteolysis שלם הקשורים לפעולה של ציטוקינים (interleukin-1 ו -6, TNF-a), שמוצריהן לעורר dialysate רכיבים מונוציטים ו קרום דיאליזה. נמצא כי בטא ₂ microglobulin יש פעילות גבוהה מחייב קולגן, הגדלת כמו ריכוז הדם עולה. בנוסף, הוא מציג את הזיקה של בטא ₂ -microglobulin סחוסי glycosaminoglycans, מה שעשוי להסביר את ההפקדה המועדפת של סיבי עמילואיד ברקמות המפרקות. בסוג זה של עמילואידוזיס, נזק לעצמות ולרקמות periarticular הוא ציין, לעתים רחוקות כלי.

סיווג של עמילואידוזיס

עד לאחרונה, הסיווג המקובל של עמילואידוזיס התבסס על נוכחות המחלה שגרמה לה. אחרי זה היה מראה כי ההטרוגניות בשל המגוון של חלבונים מבשרים סרום עמילואיד, ויש לו מערכת יחסים של צורות קליניות של המחלה עם הסוג של חלבונים אלה כבר נקבע סיווג עמילואידוזיס מבוסס על כל סוג של חלבון מבשר ביוכימיים.

חלבון עמילואיד	חלבון מבשר	צורה קלינית של עמילואידוזיס
AA	SAA- חלבון	עמילואידוזיס משני במחלות דלקתיות כרוניות, כולל מחלה תקופתית ותסמונת McLean Wells
AL	למבדה, שרשראות אור של אימונוגלובולינים	עמילואידוזיס ב dyscrasia תא פלזמה הוא אידיופתי, עם מחלת המיאלומה ו Waldenstrom macroglobulinemia
ATTR	טרנסתיירטין	צורות משפחתיות של עמילואידוזיס פוליניורופתי, קרדיופתי ועמילואידוזיס אחר, עמילואידוזיס סיניל סיסטמי
Abeta2M	בטא 2- מיקרוגלובולין	דיאליזה עמילואידוזיס
אגל	גלסולין	פינית עמילואידית פולינופורופתיה
מאמר צפה AAPOAI	אפוליפופרוטין AI	פולינופורופתיה עמילואידית (סוג III, על פי ואן אלן, 1956)
אפי	פיברינוגן	נפרופתיה עמילואידית
אייב	חלבון בטא	מחלת אלצהיימר, תסמונת דאון, דימומים תורשתי במוח עם עמילואידוזיס (הולנד)
APrpscr	חלבון פריון	מחלת מחלת קרויצפלד-יעקב של גרטסמן-שטראסלר-שינקר
AANF	גורם נוטריוריטי פרוזדורי	עמילואידוזיס מבודד של האטריה
AIAPP	אמילין	עמילואידוזיס מבודד באיים של לנגרהנס עם סוכרת מסוג 2, מספר אינסולין
אקאל	פרוקלסיטונין	עם סרטן בלוטת התריס medullary
Acys	Cystatin C	דימומים תורשתי במוח עם עמילואידוזיס (איסלנד)

על פי הסיווג הנוכחי של כל סוגי עמילואידוזיס יקוצץ, שבה מכתב הראשון מייצג "עמילואידוזיס" ובהמשך - מקוצר בשם א עמילואיד חלבון סיבי העיקרי - חלבון עמילואיד, L - אימונוגלובולינים שרשרת אור, של TTR - transthyretin, P2M - beta2- microglobulin ואחרים. מנקודת מבט קליני מומלץ להקצות צורות מערכתיות או כלליות ומקומיות של עמילואידוזיס. בין טופסי המערכת, העיקריים הם AA, AL, ATTR ו Abeta ₂ M- עמילואידוזיס.

[25], [26], [27], [28]