משמעות קלינית של תפקוד האנדותל אצל ילדים עם דלקת ברונכיטיס חסימתית חוזרת ואסטמה סימפונית

אסטמה ברונכיאלית (BA) היא אחת ממחלות הילדות הנפוצות ביותר. מחקרים אפידמיולוגיים בשנים האחרונות מראים כי 5 עד 10% מהילדים סובלים ממחלה זו, ומדד זה עולה מדי שנה. חשש כבד נוסף הוא הגידול בתמותה מאסתמה הסימפונות וממספר האשפוזים במוסדות הילדים. בשנים האחרונות, את האינטרס הקרוב של חוקרים לומד את המנגנונים של פיתוח של אסתמה הסימפטומים גורם לתפקוד האנדותל. האנדותל הוא מטבולית פעיל monolayer פעיל מאוד של תאים רירית כל כלי הדם של גוף האדם. תאי האנדותל מגיבים באופן ספציפי אותות מולקולריים שונים, לבצע מגוון של פונקציות, כולל תחבורה, מחסום, הם מעורבים במטבוליזם של ביוסינתזה מטריקס של ציטוקינים שונים, אנגיוגנזה, להסדיר את תהליכי קרישת הדם, טונוס כלי הדם ותגובות immunoinflammatory מעורב תחמוצת ייצור המטבוליזם חנקן. השתתפות של האנדותל בויסות טון כלי דם מערכתי ריאתי בוצע על ידי ההיווצרות ושחרור חומרים מרחיבי כלי דם ווזוקונסטריקטורי, ב אנדותלין-1 בפרט גורם מרגיע תלויה האנדותל - תחמוצת חנקן (NO)]. בתפקוד האנדותל, אשר מתרחש כאשר הם נחשפים סוכני מזיק (.. מכאנית, זיהומיות, מטבוליות, immunnokompleksnyh וכו '), משנה את כיוון בפתאומיות כדי ההפך של הפעילות אנדוקרינית: vasoconstrictors יצר, endothelins, קרישה. בתפקוד האנדותל מפר את הקשר בין NO (סוכן אנטי טסיות, קרישה, מרחיב כלי דם) ו-המטבוליט peroxinitrate של NO, הגדלת רמת סטרס חמצוני שמוביל את מגוון התגובות pathophysiological. בעשור האחרון, חוקרים מדגישים פעולה מזיקה של ציטוקינים מעודדים דלקת (IL-1 p, TNF-a, IL-8, וכו ') על האנדותל של כלי הדם, מפעילים מפל של תהליכים על ידי כיווץ כלי דם מקומי, ואת שחרורו של גורמי גדילה לתהליכי שיפוץ קיר כלי הדם. בהקשר זה, מעניין במיוחד הוא שאל היחסים בין מדינת הפעלה חיסונית ו האנדותל של כלי דם בחולים עם אסטמה. תפקוד לקוי האנדותל נחשב לאחד המנגנונים הפתוגניים האפשריים של היווצרות אסתמה הסימפונות. מורפולוגית, בחולים עם אסטמה סמנו עלייה במיטת כלי דם חתך Submucosal, גידול במספר הכלי בקירות בדרכי הנשימה, עיבוי intimal. אלמנטים דומים של שיפוץ מתגלות כבר בילדות על רקע של מתון קל של אסתמה הסימפונות.

המנגנונים של תפקוד לקוי של האנדותל ושיפוץ של כלי הנשימה לא נחקרו מספיק, וזה היה תנאי מוקדם ללימוד שלנו.

מטרת המחקר הייתה לחקור את תפקוד האנדותל אצל ילדים עם דלקת ברונכיטיס חסימתית ואסטמה סימפונית בתקופה של החמרה והפוגה.

נבדקו 147 חולים עם ילדים בגילאי 1-17 שנים. בהתאם צורות nosological וילדי חומרת המחלה חולקו לקבוצות: חולים עם דלקת סימפונות חסימתית חוזרים (קבוצה 1), אסטמה לסירוגין (קבוצה 2), עיקשת אסטמה קלה (קבוצה 3), בינוני אסתמה עיקש חומרתה או חמור (קבוצת 4) במהלך מחלה חריפה (או תת קבוצה 1A, 2A, עבור, 4A) לבין תקופת הפוגה (המקביל תת קבוצה 1B, 2B, ST, 4B).

רמת האנדותלין -1 (ET-1) בדם נקבעה על ידי השיטה של אימונואיסאי אנזים באמצעות ריאגנטים סטנדרטיים DRG (ארה"ב). NO בדם נקבע על ידי רמת metabolites הסופי (nitrites (NO2) / חנקות (NO3)) שיטה קלורימטרי באמצעות ריאגנטים Griess. אקופארדיוגרפיה של דופלר של הלב וכלי הדם בוצעה באולטרה-סאונד של AU 3, מבית החולים Esaote Biomedica (איטליה), שמדד את לחץ העורקים הריאתי הממוצע בקיטובטקה. קבוצת הביקורת כללה 13 ילדים בריאים כמעט באותו גיל ללא סימנים למחלות כרוניות או כרוניות.

הניתוח הסטטיסטי של הנתונים נעשה באמצעות חבילות סטטיסטיות Excel lor Windows ו Statistica 7.0. עבור Windows.

בהעדר נתונים על משמעותם של רמות המדדים שנבחרו למחקר אצל ילדים בריאים, נבדקו ילדי קבוצת הביקורת על מנת לקבוע את הפרמטרים הרגולטוריים.

תקופת החמרה של אסתמה הסימפונות ברונכיטיס חסימתית חוזרת אופיינה על ידי הפרעות אוורור ריאתי של חומרת משתנה. כידוע, הפרעות אוורור להוביל לפיתוח של hypoxia alveolar, אשר לא יכול אלא להשפיע על מצב של תפקוד האנדותל.

בהערכת הביצועים בתקופה של גורם vazokonstiriktornogo שיעור החמרה ET-1 הוגדל באופן משמעותי בכל קבוצות והיה הגבוה ביותר בקבוצה של ילדים עם אסתמה חמורה ומתונה-חמור (תת קבוצה 4A). מהלך המחלה בתת-קבוצה 4A התאפיין באוורור חסימתי חמור, שהוביל לירידה ברמת האל-סוכר, המהווה גורם מעורר משמעותי ב- ET-1. בנוסף גרימת תפקיד היפוקסיה עבור קבוצה זו של חולים המאופיינת התגובות immunopathological מבוטא עוצמת ומשך את הזרימה, אשר גם לתרום שחרור גדול של האנדותל של כלי הדם ET-1.

שיטת הניתוח להשוואות מרובות Kraskla - מבחן ואליס חשפה H קריטריון המשמעותי ביותר (H = 38.02, p = 0.0001), אשר נותן את הזכות לתבוע כי המאפיינים הסטטיסטיים של ET-1 רמות בחולים של קבוצות שונות בתוך החמרה שונה באופן משמעותי בין עצמם, ורמתם תלויה בהשתייכותו של המטופל לתת-קבוצה מסוימת. מאחר שהחולים חולקו לקבוצות לפי חומרת המחלה, ניתן לומר כי קיים קשר בין רמת ה- ET-1 לבין חומרת המחלה.

לפיכך, בתוך בתפקוד האנדותל תת קבוצה 1A המאופיינת בעלייה מתונה ברמת ET-1 ו- ירידה ברמות של ניטרטים ניטריטים בדם. חולים בקבוצות 2A וב (אסטמה קלה) בשל עלייה מתונה ברמת ET-1 (מ"ל / 0,1-0,13 נ"ג), חלה ירידה משמעותית ברמת ניטריט (4,44-4,64 mmol / L) לעומת שליטה ו השוואת האינדיקטורים של מטבוליזם NO בשל עלייה יחסית ברמת החנקות (31.54-33.48 μmol / l). חוסר איזון זה יכול להיחשב פרוגנוסטי שלילי בשל העובדה כי העלייה ברמת החנקות קשורה חמצון השומנים מוגברת, רדיקלים חופשיים פעילים מאוד, ופעילות מוגברת של NO-synthase מושרה (אינוס) ב השריר החלק של כלי הדם ואת מקרופאגים. המטופלים 4A תת קבוצה עם חוסר איזון אסתמה חמור אפילו יותר בולט: בהקשר של רמות גבוהות של ET-1 (0.2 ננוגרם / מ"ל) היה עיכוב גדול של האנדותל NO-synthase (eNOS), אשר באה לידי ביטוי בירידה ברמת ניטריט (6 19 .mu.mol / L) והפעלה מבוטאת של אינוס, התוצאה הייתה עלייה ברמת החנקות מטבוליטים משותפים N0 לעומת קבוצת הביקורת.

כדי לקבוע את קיומו של קשר פונקציונלי בין רמת ה- ET-1 לבין הפרמטרים המאפיינים את מהלך מחלת הריאות החוסמת כרונית, נעשה שימוש בהליך רגרסיה ליניארית מרובה עם אי-הכללה הדרגתית של משתנים לא משמעותיים. כתוצאה מהניתוח, הושג מודל מתמטי:

ET-1 = -0.00368+ (0.0142 x משך המחלה) + (0.00532 x PLA), עם R = 0.672; R2 = 0.525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0.001.

R מקדם רגרסיה מרובה מייצג ביחס מובהק סטטיסטית בין רמת ET-1 ו משתנים בלתי תלויים (משך המחלה), כמו גם את הלחץ בעורק הריאה ממוצע (PLA). במקביל המקדם של נחישות R2 מאפשר לטעון כי רמות גבוהות של ET-1 על ידי 52.5% כתוצאה משינויים ברמת המשתנים הבלתי התלויים של המשוואה הזו, כלומר את משך המחלה (p = 0.008) ו- PLA (p = 0.022).

אומדן חילוף החומרים של NO על ידי מטבוליטים הסופי שלה (nitrites, חנקות) בילדים subgroups, ניתן לציין כי זה השתנה לכיוונים שונים. בחולים עם חמרה חריפה של ברונכיטיס חסימתית חוזר תת קבוצות 1A, ירידה ברמת NO מטבוליטים - ניטריטים ו חנקות - מה שמעיד על גירעון של תפקוד האנדותל NO-תלוי, עם הירידה הבולטת ביותר הייתה רמת ניטריט. בשלב הנוכחי, את רמת ניטריט הדם נחשב מנבא של פעילות eNOS האנדותל. זה מצביע על עיכוב מובהק של synthtase eNO, תגובה iNO חלש.

בתקופה של פוגה בכל הקבוצות של רמות ET-1 נותר גבוה במקצת בטווח של 0.05-0.15 ng / ml לעומת קבוצת הביקורת והיה מוגבהים ביותר בתת-קבוצה 4B לרמה של 0.15 ng / ml. רמות דומות של ET-1 עולה כי 4B תת קבוצה לעומת גורמי vasoconstrictive חילוף חומרים גבוהים מאוחסנים תת קבוצות אחרות (ET-1) ב האנדותל של כלי הדם. אולי זה נובע מהעובדה כי חולים הסובלים מאסטמה חמורה מאוחסנים שינויים חסימתית סמויים תפקודי נשימה, היפוקסיה המכתשית כי מגר את הפליטה הגבוהה ביותר של ET-1 על ידי תאי האנדותל.

חשיבות רבה יש קריטריון Kraskla - ואליס H (H = 34.68, = 0.0001) רכוב כתוצאת תשואות השוואה מרובות לטעון כי המאפיינים הסטטיסטיים של אינדיקטורים ET-1 קבוצות שונות נבדלים באופן משמעותי ביניהם לבין עצמם, ואת הרמה שלהם תלוי החולה שייך לקבוצה מסוימת. כך, כמו בתקופה של החמרה, ניתן לדבר על קיומו של קשר בין רמת ה- ET-1 לבין חומרת המחלה.

ניתוח נוסף של המתאם בין רמות ET-1 לבין שיעורי מחלת ריאות חסימתית כרונית חשף קשר ישיר אמין בין רמות ET-1 ו- PLA (r = +0.38, p <0.014) בתקופת ההפוגה.

חילוף החומרים NO בקבוצות הנבדקות מתנהג אחרת. בקבוצה של ילדים עם ברונכיטיס חסימתית חוזרים (1B תת קבוצה) יש עלייה ברמות בדם של ניטריט כדי 5.48 mol / L, למרות שהם מופחתים בהשוואה לקבוצת הביקורת, ומסומן עליית רמת החנקות כדי 41.45 mol / L, אשר יכול להיות נחשב תגובה פיצוי על חוסר של אנדותל NO. בקבוצות של ילדים עם אסטמה קלה נצפתה עלייה מתונה ניטריט כדי 5,6-6,45 mol / L (שהוא נמוך יותר מאשר בקבוצת הביקורת). זה יכול להיחשב גידול בפעילות של eNOS ואת הפעולה המגן של מטבוליטים NO. חוסר האיזון הבולט של NO המטבוליזם נצפה בתת הקבוצה של ילדים 4B, אשר באה לידי ביטוי בהפחתת ניטריט בהשוואת השלב של חמרה ורמות ניטראט מוגברת. נתונים אלה עשויים להצביע על דיכוי מובהק של eNOS אפילו בזמן ההפוגה והפעילות הפתולוגית המתמשכת של iNOS.

כתוצאה מהמחקר, ניתן להסיק את המסקנות הבאות.

מטופלי ילדים עם ברונכיטיס חסימתית חוזר ואסתמה זיהו רמות שנת גורמים האנדותל תלויה (ET-1 מטבוליטים NO) בהתאם לשלב וחומרת המחלה.

בשלב האקוטי של מחלה בחולים בכל תתי הקבוצות נקבעים שינוי חד כיווני בצורת הרמות הגבוהות של ET-1, את הבולט ביותר - בחולים עם אסתמה בינונית עד חמורה, עד לרמה של 0.2 ננוגרם / מיליליטר.

זה הוכיח את קיומם של קשר תפקודי בין רמת ET-1 ואת הפרמטרים המתארים את מהלך מחלת ריאות חסימתית כרונית (משך המחלה) ורמת לחץ הבינונית בעורק הריאה בחולים עם דלקת סימפונות חסימתית חוזרים ואסטמה בתקופה של חמרה.

שינויים ברמות של מטבוליטים NO (ניטראט, ניטריט) היו של הפחתת ניטריט רבה-כיוונית עמידה ב ניטרטים חמרה ו ההפוגה ושיפור אסטמה החמור לתועלתו.

חולים עם דלקת סימפונות חסימתית חוזרים ואסטמה חשף את נוכחותם של תפקוד אנדותל, וכן בולטת יותר בחולים בשלב אקוטי, אשר בא לידי ביטוי כמו vasoconstriction, העלאת הרמה הממוצעת של PLA ו ET-1, אשר מהווה inducer של סינתזה של היפוקסיה ותגובה patoimmunologicheskie. ברמה הנמוכה זו של NO מטבוליטים (ניטריט) קשור עיכוב של האנדותל NO-synthase, ורמות ניטראט להגדיל עם זמן הפעלה הקשור אליו לא פתוגניים (מושרת NO), שיכול לשמש כגורם שמוביל להרס של האנדותל ואת התחזוקה של תהליך פתולוגי בתוך הריאות.

V. V. פוליאקוב, פרופ. כמו סנטורוב. משמעות קלינית של תפקוד האנדותל אצל ילדים עם ברונכיטיס חסימתית חוזרת ואסתמה הסימפונות // International Medical Journal №4 2012

[1], [2], [3], [4],