מחלת פרקינסון - טיפול

ניתן לטפל במחלת פרקינסון על ידי החלפה או פיצוי על מחסור בדופמין במוח. בשלבים המוקדמים, עם שימוש קבוע באגוניסטים של קולטני דופמין או לבודופה (L-DOPA), חומר המבשר על דופמין, אפשרי כמעט לחלוטין העלמה של התסמינים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

טיפול סימפטומטי במחלת פרקינסון

כיום, הן תכשירים סטנדרטיים של לבודופה והן תכשירים בשחרור מושהה, הנבדלים זה מזה בקצב ההמסה בקיבה, משמשים לטיפול במחלת פרקינסון. פתיחת מסתם הפילורי סוללת את הדרך לתרופה להיכנס למעי הדק, שם היא נספגת. ספיגת הלבודופה לדם מובטחת על ידי מערכת הובלה מיוחדת של חומצות אמינו ניטרליות וארומטיות. בהקשר זה, מזון עשיר בחלבון יכול לעכב את ספיגת הלבודופה מהמעי. לבודופה גם מתגברת על מחסום הדם-מוח בעזרת מערכת הובלה מיוחדת. לפיכך, חומצות אמינו ניטרליות לא רק במעי הדק, אלא גם בדם מאטות את הצטברות הלבודופה במוח.

בשלבים המוקדמים של מחלת פרקינסון, התגובה הטיפולית ללבודופה תלויה מעט בקצב אספקת הלבודופה למוח, מכיוון שדופמין שנוצר מלבודופה שניתן קודם לכן מצטבר בקצוות הדופמינרגיים הנותרים ומשתחרר לפי הצורך. בשלב מאוחר יותר, החולים מפתחים תנודות, כאשר מצבם של החולים משתפר בתחילת המינון, והתסמינים מתגברים שוב בסוף פעולתו (תופעת "תשישות סוף המינון"). השינוי בהשפעת הלבודופה בשלב מאוחר קשור ככל הנראה לאובדן הדרגתי של קצוות דופמינרגיים פרה-סינפטיים. בשלב המוקדם של מחלת פרקינסון, הקצוות הדופמינרגיים הנותרים מספיקים כנראה כדי לצבור את כמות הדופמין הנדרשת ולשחרר אותה בהתאם לצורכי הנוירונים. ככל שהמחלה מתקדמת, הקצוות הדופמינרגיים הופכים מעטים מדי והם אינם מסוגלים להבטיח את הצטברות הדופמין. לכן, ההשפעה הקלינית משקפת רק את הפעולה המיידית של לבודופה. תופעת "השחיקה בסוף המינון" מאופיינת בירידה במשך ההשפעה של מנה בודדת, וכתוצאה מכך השפעת המנה הקודמת אינה נמשכת עד לתחילת המנה הבאה. עם הזמן, מעברים ממצב חיובי יחסית למצב של חוסר תנועה הופכים פתאומיים ופתאומיים יותר ויותר (תופעת ה"און-אוף"). ככל שהמחלה מתקדמת, רמת הדופמין הסינפטית תלויה יותר ויותר ברמה הרגעית של לבודופה במוח, ולכן בתנודות ברמת הלבודופה וחומצות האמינו בדם. לפיכך, החמרה במצב ("אוף") מתרחשת על רקע ריכוז תרופה לא מספק בדם, ושיפור ("און") - על רקע רמות תרופה מספקות או מוגזמות בדם. כתוצאה מכך, התנודות הופכות בולטות יותר ויותר. התפתחות דיסקינזיות מצביעה על מנת יתר יחסית של לבודופה, שיכולה להתרחש עקב העובדה שמספר קטן של קצוות ששרדו אינם יכולים להתמודד עם משימת סילוק עודפי דופמין מהסדק הסינפטי. עלייה ברגישות של קולטנים פוסט-סינפטיים לדופמין ושינוי במצב התפקודי של נוירונים סטריאטליים פוסט-סינפטיים עשויים גם הם למלא תפקיד מסוים.

טיפול בלבודופה מגביר את הזמינות הביולוגית של דופמין במוח. מכיוון שדופמין עובר מטבוליזם על ידי MAO, הדבר עשוי להיות מלווה בעלייה ביצירת רדיקלים חופשיים. יש הטוענים כי רדיקלים חופשיים יכולים להאיץ את התקדמות המחלה, אך אין עדויות קליניות לתופעה זו. ישנם מומחים הסבורים כי יש לדחות את רגע מתן לבודופה ככל האפשר כדי למזער את ההשפעה המזיקה האפשרית של רדיקלים חופשיים. בעוד שאחרים ממליצים, להיפך, על מתן לבודופה בהקדם האפשרי כדי להפחית נכות ותמותה. מחקרים מבוקרים פרוספקטיביים נערכים כעת כדי לפתור בעיה זו.

קולטני דופמין D1 ו-D2 ממלאים תפקיד מפתח במחלת פרקינסון. השגת אפקט אופטימלי נגד פרקינסון דורשת ככל הנראה גירוי סימולטני של שני סוגי הקולטנים. עם זאת, רוב אגוניסטים של קולטני דופמין הנמצאים כיום בשימוש - ברומוקריפטין, פרגוליד, רופינירול, פרמיפקסול - פועלים בעיקר על קולטני D1. למרות שכל התרופות הללו יכולות להיות יעילות כמונותרפיה במחלת פרקינסון מוקדמת, נתונים מסוימים מצביעים על כך שגירוי מסוים של קולטני D1 נחוץ גם הוא כדי להשיג אפקט מקסימלי.

למרות שאגוניסטים של קולטן דופמין D מחמירים דיסקינזיות שכבר התפתחו תחת השפעת לבודופה, לא דווח על דיסקינזיות או תופעת "on-off" בחולים המקבלים רק אגוניסט של קולטן דופמין. עדיין לא ברור האם גירוי של קולטני D1 נחוץ להתפתחות דיסקינזיות. ייתכן שבחולים הסובלים טיפול יחיד עם אגוניסט של קולטן D2, המחלה פשוט טרם הגיעה לשלב בו מתפתחות דיסקינזיות. יחד עם זאת, מחקרים מבוקרים פרוספקטיביים שנערכו בשנים האחרונות הראו שעל ידי התחלת טיפול באגוניסט של קולטן דופמין ולאחר מכן הוספת תרופת לבודופה במידת הצורך, ניתן לעכב את התפתחות התנודות והדיסקינזיות.

לעיתים נדירות, חולים מאבדים את תגובתם ללבודופה. מנגנון התפתחות העמידות ללבודופה נותר לא ברור, מכיוון שלבודופה יכולה להפוך לדופמין מחוץ לקצוות הדופמינרגיים. לעתים קרובות יותר, הטיפול מוגבל על ידי תופעות הלוואי החמורות של לבודופה.

תרופות המגבירות את שחרור הדופמין, חוסמות את קליטתו החוזרת או חוסמות את חילוף החומרים שלו עשויות להיות שימושיות גם במחלת פרקינסון. במקרים מסוימים, אף משתמשים באמפטמינים. תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות שימושיות כטיפול אדג'ובנטי. מעכבי מונואמין אוקסידאז B ומעכבי קטכול-O-מתילטרנספראז משמשים להגברה או הארכה של פעולת הלבודופה, במיוחד בחולים בשלב מאוחר עם תנודות.

מיקוד במערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות (שאינן דופמינרגיות) עשוי להיות יעיל גם במחלת פרקינסון. במשך שנים רבות, אנטגוניסטים של קולטני כולינרגיה מוסקריניים היו עמוד התווך של הטיפול בפרקינסון, ותרופות כגון טריטקסיפנידיל ובנזוטרופין היו התרופות האנטי-פרקינסוניות הנפוצות ביותר. השימוש בתרופות אלו מוגבל בדרך כלל על ידי תופעות הלוואי שלהן (בלבול, יובש בפה, עצירת שתן), אשר שכיחות במיוחד בקרב קשישים.

שיפור ההולכה הגאבא-ארגית באמצעות בנזודיאזפינים עשוי להיות שימושי בחולים שחווים התקפי פאניקה הקשורים ל"שחיקה בסוף המינון" או "כיבוי". גישה נוספת המפותחת כעת היא אנטגוניסטים לקולטן גלוטמט. מכיוון שגלוטמט הוא נוירוטרנסמיטר במסלולים הקורטיקוסטריאטליים, הקורטיקוסובתלמוסיים והתת-תלמופוגליים, אנטגוניסטים לקולטן גלוטמט יכולים להפחית חלק מתסמיני הפרקינסון על ידי הפחתת היפראקטיביות במעגלים אלה. בין התרופות הנמצאות כיום בשימוש, לאמנטדין יש את היכולת לחסום קולטני NMDA. למרות שיעילותו מוגבלת כאשר משתמשים בו בשלב הראשוני, מחקרים אחרונים הראו שהוא יכול להפחית את חומרת הדיסקינזיות בחולים עם מחלת פרקינסון בשלב מאוחר.

טיפול מונע במחלת פרקינסון

טיפול מונע (נוירו-פרוטקטיבי) שואף לעצור או להאט אובדן נוסף של נוירונים דופמינרגיים וקצותיהם בחולים עם מחלת פרקינסון ניכרת קלינית או בשלב הפרה-קליני שלה. מספר גישות קליניות פותחו בניסוי. אחת כללה חסימת MAO, מכיוון שההנחה הייתה שאנזים זה מסוגל להמיר תרכובות אקסוגניות למטבוליטים רעילים. גישה נוספת נועדה להפחית את תכולת הרדיקלים החופשיים במוח, ושלישית להגביל רעילות פוטנציאלית הנגרמת על ידי גלוטמט על ידי חסימת קולטני NMDA. ניסויים בסלגילין, מעכב MAO מסוג B סלקטיבי, ואלפא-טוקופרול, נוגד חמצון המנטרל רדיקלים חופשיים, לא אישרו את יכולתם להאט את התקדמות המחלה. תרופות נוגדות חמצון אחרות נבדקות כעת, מכיוון שויטמין E אינו חודר למוח מספיק טוב.

האטת אובדן הטרמינלים הדופמינרגיים על ידי טיפול מונע תאפשר להאריך משמעותית את הזמן שבו המטופל מגיב היטב לטיפול סימפטומטי. בשנים האחרונות, שיטות נוירו-דימות תפקודיות (PET, SPECT) הראו כי קצב אובדן סמני טרמינלים דופמינרגיים בסטריאטום נמוך יותר עם אגוניסטים של קולטני דופמין (למשל, רופינירול או פרמיפקסול) מאשר עם לבודופה, אך יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר ממצא זה ולקבוע את משמעותו הקלינית.