השקפה עכשווית על המנגנונים הפתוגניים של היפרוריקמיה

גאוט היא מחלה סיסטמית מטבולית המאופיינת בשקיעת גבישי נתרן מונואורט באיברים ורקמות שונים ודלקת כתוצאה מכך אצל אנשים עם היפרוריקמיה הנגרמת מגורמים סביבתיים ו/או גנטיים. הפתוגנזה של גאוט מבוססת על הפרעה בחילוף החומרים של חומצת שתן (פורין) ועלייה בתכולת חומצת שתן (UA) בדם. הבסיס לחילוף החומרים של חומצת שתן הוא ייצור יתר שלה והפרשה מופחתת על ידי הכליות. יחד עם זאת, רק 10% מהחולים עם גאוט ראשוני סובלים מהפרעות של היווצרות חומצת שתן אנדוגנית בלבד. אצל חולים אחרים, הגורם העיקרי להיווצרות היפרוריקמיה הוא הפרעה בהפרשת חומצת שתן על ידי הכליות.

בנוסף לפגיעה במערכת השרירים והשלד, גאוט מאופיין בנוכחות ביטויים ויסצרליים, שאחת מהן היא נפרופתיה אוראטית. נפרופתיה אוראטית היא גרסה של נפרופתיה טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית, המאופיינת בהצטברות גבישי חומצת שתן באינטרסטיציום עם התפתחות של תהליך דלקתי משני בו ופגיעה באפיתל של המנגנון הצינורי עם הפרעה בתפקודו ובתהליכי ספיגה חוזרת.

הובלת חומצת שתן על ידי הכליות היא מפל של ארבעה תהליכים: סינון גלומרולרי, ספיגה חוזרת כמעט מלאה של חומצת שתן מסוננת, הפרשה וספיגה חוזרת לאחר הסקסטרוציה באבובית הפרוקסימלית. שתן אינו קשור לחלבון ולכן מסונן בחופשיות בפקעיות. קצב ההפרשה הצינורית נמוך בהרבה מקצב הספיגה החוזרת הצינורית, ולכן תרומת השתן המופרש לכמות הכוללת של השתן המופרש קטנה. כמעט 98-100% מחומצת השתן המסוננת נספגת מחדש באבובית הפרוקסימלית, לאחר מכן 50% מהשתן המסונן מופרש מחדש, ולאחר מכן כמעט 80% מהשתן המופרש נספג מחדש, ובסופו של דבר כ-7-10% מהשתן המסונן מופרש. שלבי הספיגה החוזרת, ההפרשה והספיגה החוזרת לאחר הסקסטרוציה מתרחשים באבובית הפרוקסימלית. תהליכי הספיגה החוזרת וההפרשה מתבצעים על ידי מולקולות ספציפיות (טרנספורטרים) הממוקמות על גבול המברשת של האפיתל של הצינורות הפרוקסימליים.

רוב נשאי האוראט שייכים למשפחת ה-OAT. ספיגה חוזרת של אוראט בצינורות מתבצעת על ידי נשאי אניונים אורגניים (מחליף אניונים אוראט) המזוהה כ-URAT1 (המקודד על ידי הגן SLC22A12). נשאי זה קיים רק בבני אדם. מחקרים רבים, כולל אלו שנבדקו באנשים עם היפורוריקמיה משפחתית, מצביעים על מוטציה בגן SLC22A12 המקודד לנשא URAT1. נמצא כי לחולים אלו כמעט ואין השפעה של פרובנציד ופירידינאמיד (תרופה נגד שחפת בעלת השפעה אנטי-אוריקוזורית) על הפרשת חומצת שתן.

בנוסף ל-URAT1, ישנם טרנספורטרים נוספים: URATv1, טרנספורטר נגדי תלוי נתרן המקודד על ידי SLC5A8, טרנספורטרים של אניונים אורגניים ממשפחת OAT (OAT1 ו-OAT3, OAT2 ו-OAT4), ABCG2 (טרנספורטר אוראט בצינורות איסוף), SLC2A3 (טרנספורטר נגדי של נתרן/פוספט של צינורות פרוקסימליים). OAT2 ו-OAT4 ממוקמים על הממברנה האפיקלית של הצינורות הפרוקסימליים OAT1 ו-OAT3 בחלק הבזו-לטרלי שלהן, תפקידם העיקרי הוא החלפת אניונים אורגניים וביקרבוקסילאט, אך יחד עם זאת ישנם נתונים על השפעתם על הובלת אוראטים.

URATv1 (OATv1), אשר מאוחר יותר נקרא GLUT9, מקודד על ידי הגן SLC2A9, הוא נשא תלוי-מתח של יונים אורגניים, בעיקר גלוקוז ופרוקטוז, וכן נשא אוראט. פולימורפיזם של גן זה קשור להיפואוריקמיה, אשר אושרה במחקרים גנטיים.

פחות נחקרים המנגנונים המשפיעים על הפרשת חומצת השתן. הפרשה לקויה קשורה לשינויים במשאבה התלויה ב-ATP, מוטציות בגן MRP4 המקודד את היווצרות האורומודולין (חלבון Tamm-Horsfall, גן ABSG2). המנגנון המדויק שבו אורומודולין משפיע על הפרשת שתן עדיין אינו ידוע, ייתכן שהוא קשור לעלייה בספיגה החוזרת של נתרן בצינורות הפרוקסימליות וחומצת השתן בו זמנית.

פגיעה בנשיאת שתן בכליות עם ספיגה חוזרת מוגברת של חומצת שתן עלולה להוביל להיפרוריקמיה, ובסופו של דבר, גאוט. מספר מחקרים על תפקוד לקוי של נשאי שתן זיהו מוטציות גנטיות, בעוד שרוב המחקרים הללו התמקדו בנוכחות מוטציות גנטיות בנשיאת שתן בחולים עם היפווריקמיה, בעוד שסוגיית נוכחות המוטציות בחולים עם היפרוריקמיה נותרה פחות נחקרה. ראוי לציין נתונים על הפעלת נשאי URAT1 ו-GLUT9 עם תזונה עשירה בפורינים, יתר לחץ דם עורקי ואיסכמיה מקומית, אשר בתורם גורם לעלייה בספיגת חומצת שתן. ישנן עדויות לכך שספיגה חוזרת צינורית אפיקלית של שתן ונתרן דרך URAT1 נפגעת, עם התפתחות של היפרוריקמיה לאחר מכן תחת השפעת קטואצידוזיס סוכרתית, הרעלת אתנולמין, טיפול בפיראזינמיד, היפראינסולינמיה ותסמונת מטבולית. לפיכך, הפרשת חומצת שתן כלייתית לקויה עשויה להיות תהליך משני עקב נזק למנגנון הצינורי הכלייתי.

ניתן להעריך את עבודת המנגנון הצינורי בחולים עם גאוט על ידי הפרשה יומית, סילוק, מקטע מופרש (EF), ספיגה חוזרת של חומצת שתן, סידן (Ca), זרחן (P) והפרשת אמוניה. יתר על כן, בדיקה "סטנדרטית" של המטופל אינה מאפשרת זיהוי סימנים של תפקוד כלייתי לקוי. השיטה הפשוטה והנגישה ביותר היא להעריך את סילוק חומצת השתן עם חישוב מחדש לאחר מכן לשטח הגוף. מחקרינו בחולים עם גאוט הראו תכולת מידע גבוהה למדי של בדיקה זו לזיהוי סימנים של נפרופתיה של שתן, כך שערך סילוק חומצת השתן נמוך מ-7 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר בעל רגישות של 90% וספציפיות של 66%.

סטודנטית לתואר שני במחלקה לטיפול בבית חולים חלפינה טמילה נילובנה. השקפה מודרנית על המנגנונים הפתוגניים של היפרוריקמיה // רפואה מעשית. 8 (64) דצמבר 2012 / כרך 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]