הפרעה במטבוליזם של מתיונין

מספר פגמים במטבוליזם של מתיונין מובילים להצטברות של הומוציסטאין (והדימר שלו, הומוציסטין) עם תופעות לוואי הכוללות נטייה לפקקת, פריקת עדשה והפרעות במערכת העצבים והשלד.

הומוציסטאין הוא מטבוליט ביניים של מתיונין; הוא עובר מתילציה מחדש ליצירת מתיונין או משולב עם סרין במסלול טרנס-סולפורציה ליצירת ציסטתיונין ולאחר מכן ציסטאין. לאחר מכן, ציסטאין עובר מטבוליזם לסולפיט, טאורין וגלוטתיון. פגמים שונים במתילציה מחדש או בטרנס-סולפורציה יכולים להוביל להצטברות של הומוציסטאין, שהיא הגורם למחלה.

השלב הראשון במטבוליזם של מתיונין הוא הפיכתו לאדנוסילמתיונין; לשם כך נדרש האנזים מתיונין אדנוסילטרנספראז. מחסור באנזים זה גורם לרמות גבוהות של מתיונין שאינן משמעותיות קלינית, מלבד העובדה שהן גורמות לתוצאות חיוביות שגויות בבדיקת בדיקות סקר להומוציסטינוריה של יילודים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

הומוציסטינוריה קלאסית

הומוציסטינוריה היא הפרעה הנובעת ממחסור בציסטתיונין בטא סינתטאז, המזרז את היווצרות הציסטתיון מהומוציסטאין וסרין, ועוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. הומוציסטאין מצטבר ומתפרק ליצירת הומוציסטאין דיסולפיד, המופרש בשתן. מכיוון שהמתילציה מחדש אינה נפגעת, חלק מההומוציסטאין העודף מומר למתיונין, המצטבר בדם. עודף הומוציסטאין גורם לפקקת ויש לו השפעה שלילית על רקמת החיבור (כנראה על ידי פעולה על פיברילין), במיוחד העיניים והשלד; השפעות שליליות על מערכת העצבים עלולות לנבוע מפקקת ומחשיפה ישירה.

תרומבואמבוליזם עורקי וורידי יכול להופיע בכל גיל. לרבים יש אקטופיה lentis (תת פריקה של העדשה), פיגור שכלי ואוסטאופורוזיס. לחולים עשוי להיות פנוטיפ דמוי מרפן למרות שהם בדרך כלל אינם גבוהים.

האבחון מתבצע באמצעות בדיקות סקר יילודים לרמות גבוהות של מתיונין בסרום; רמות גבוהות של הומוציסטאין בפלזמה מאשרות את האבחנה. נעשה גם שימוש בבדיקות אנזים בפיברובלסטים של העור. הטיפול כולל תזונה דלת מתיונין בתוספת מינון גבוה של פירידוקסין (קופקטור לציסטתיונין סינתטאז) 100-500 מ"ג דרך הפה פעם ביום. מכיוון שכמחצית מהחולים מגיבים למינון גבוה של פירידוקסין בלבד, חלק מהרופאים אינם מגבילים את נטילת מתיונין בחולים אלו. בטאין (טרימתילגליצין), המשפר את רה-מתילציה, עשוי גם הוא לסייע בהורדת הומוציסטאין; המינון הוא 100-120 מ"ג/ק"ג דרך הפה פעמיים ביום. ניתן גם חומצה פולית 500-1000 מק"ג פעם ביום. ההתפתחות האינטלקטואלית תקינה או קרובה לנורמלית כאשר הטיפול מתחיל מוקדם.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

צורות אחרות של הומוציסטינוריה

פגמים שונים בתהליך הרמתילציה יכולים להוביל להומוציסטינוריה. הפגמים כוללים חסרים במתיונין סינתאז (MS) וב-MC רדוקטאז (MCP), צריכה לא מספקת של מתילקובלמין ואדנוסילקובלמין, וחסר במתילען-טטרהידרופולאט רדוקטאז (MTHFR, הנדרש ליצירת 5-מתילען-טטרהידרופולאט, החיוני לפעולת מתיונין סינתאז). מכיוון שמתיונין אינו מוגבר בצורות אלו של הומוציסטינוריה, הם אינם מזוהים על ידי בדיקות סקר לילודים.

התסמינים דומים לאלה של צורות אחרות של הומוציסטינוריה. בנוסף, טרשת נפוצה וחסר ב-MCP קשורים לפגיעה נוירולוגית ואנמיה מגלובלסטית. הביטויים הקליניים של חסר ב-MTHFR מגוונים, כולל פיגור שכלי, פסיכוזה, חולשה, אטקסיה וספסטיות.

אבחנה של טרשת נפוצה וחסר ב-MSR מרמזת על נוכחות של הומוציסטינוריה ואנמיה מגלובלסטית ואושרה על ידי בדיקת DNA. בנוכחות פגמים בקובלמין, נצפות אנמיה בין-אזורית וחומצה מתילמלונית. מחסור ב-MTHFR מאובחן על ידי בדיקת DNA.

טיפול חלופי מתבצע באמצעות הידרוקסיקובלמין 1 מ"ג תוך שרירי פעם ביום (בחולים עם פגם בטרשת נפוצה, MCP וקובלמין) וחומצה פולית במינונים כמו בהומוציסטינוריה קלאסית.

ציסטתיונינוריה

מחלה זו נגרמת עקב מחסור בציסטתיונאז, ההופך ציסטתיונין לציסטין. הצטברות ציסטתיונין מובילה להפרשה מוגברת בשתן, אך אין לה ביטויים קליניים.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

חוסר בסולפיט אוקסידאז

סולפיט אוקסידאז ממיר סולפיט לסולפט בשלב הסופי של פירוק ציסטאין ומתיונין; זה דורש את הקו-פקטור מוליבדן. מחסור באנזים או בקופקטור גורם לביטויים קליניים דומים; שניהם עוברים בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. בצורות החמורות ביותר, הביטויים הקליניים מתפתחים בתקופת היילוד וכוללים התקפים, היפוטוניה ומיוקלונוס, עד למוות מוקדם. חולים עם צורות קלות יותר עשויים לפתח ביטויים קליניים הדומים לשיתוק מוחין וייתכן שיחוו תנועות כוריאפורמיות. האבחנה מוצעת על ידי רמות גבוהות של סולפיט בשתן ומאושרת על ידי מדידת רמות אנזימים בפיברובלסטים ורמות קו-פקטורים ברקמת הכבד. הטיפול תומך.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]