דיסגנזה של הגונדות

פתולוגיה הנגרמת מפגמים כרומוזומליים, המלווה בהתפתחות לא תקינה של הגונדות בתקופה העוברית, נקראת דיסגנזה של הגונדות. ההפרעה נוצרת בתקופה העוברית ועשויה להיות מלווה בהפרעות סומטיות מסוימות.

דיסגנזה של הגונדות היא הפרעה כרומוזומלית הכוללת אובדן של כרומוזום X אחד או חלק ממנו, הגורמת להתפתחות בעיות בבלוטות המין. הפרעה אופיינית היא היווצרות לא תקינה של אשכים או שחלות. [ 1 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

הכשל השכיח ביותר ביכולת השחלתית הוא דיסגנזה של הגונדות, שניתן לראות אצל נשים עם שחלות ראשוניות, במיוחד אצל חולות עם תסמונת טרנר. פתולוגיה זו מאובחנת בכ-1-2 מקרים בקרב שלושת אלפים תינוקות שנולדו, והיא קשורה לקבוצת כרומוזומים 45X. התסמונת קשורה לעיתים קרובות לסוגי פסיפס - לדוגמה, 45X/46XX, או 45X/46XY, כמו גם לקריוטיפים עם כרומוזום X לא תקין (חלוקה חלקית של זרוע אחת של Xdel[Xp-], או Xdel[Xq-], או כרומוזום X).

לחולים עם מחיקה של הזרוע הקצרה של כרומוזום X יש מראה פנוטיפי הדומה לתסמונת טרנר, אך הם פוריים. מחיקה של הזרוע הארוכה של כרומוזום X מלווה בגוף תקין על רקע תפקוד לקוי של השחלות.

כ-5% מהחולים המאובחנים עם תסמונת טרנר סובלים ממונוזומיה X. לשאר יש צורות מוזאיקה. נוכחות הגן SRY כרוכה בסיכון מוגבר לוויריליזם ולגידולים בגונדולים. לחולים עם תסמונת טרנר יש לעיתים קרובות דיסגרמינומות וגונדובלסטומות.

ביותר ממחצית המקרים, אבחנה של דיסגנזה של הגונדות נעשית בגיל 12 או מאוחר יותר, וב-20% מהחולים לאחר גיל 16.

דיסגנזה של הגונדות מאובחנת לרוב אצל אנשים ממדינות מזרח אירופה ומערב אירופה. השכיחות נמוכה בהרבה באפריקה עקב דטרמיניזם גזעי, גיאוגרפי וסביבתי מסוים.

גורם ל של דיסגנזה של הגונדות

הסיבות להתפתחות דיסגנזה של הגונדות אינן מובנות במלואן. נושא זה עדיין נחקר על ידי גנטיקאים וגינקולוגים ברחבי העולם. על פי מידע ידוע שכבר, המחלה יכולה להתפתח באמצעות מנגנונים כאלה:

• הפרעה גנטית ספונטנית המתרחשת תחת השפעת גורמים חיצוניים או פנימיים שליליים.
• אנומליה גנטית עקב גורמים פגומים מצד אחד ההורים.

בואו נבחן את הסיבות לעיל ביתר פירוט.

המחקר של אנומליות גנטיות נערך באמצעות חומר ביולוגי של ההורים, שהניב את התוצאות הבאות:

• כמעט 5% מהנקבות סובלות ממוטציות בביציות שלהן. במצבים כאלה, הפריה גורמת לחריגה גנטית בהתפתחות איברי המין של התינוק העתידי, המתרחשת ב-98% מהמקרים.
• אצל 7-8% מהגברים, קיימת נטייה לפתח פגמים גנטיים. הסיכון גבוה יותר אצל גברים עם אסתנוזוספרמיה או טרטוזוספרמיה: אצל 20% מהחולים הללו, קיים פגם גנטי בגמטות, בעוד שהפוריות נשמרת.

דיסגנזה של הגונדות, הנגרמת על ידי אנומליות גנטיות, יכולה להיות מלווה בפיגור שכלי, ובצורה חמורה.

באשר לפגמים התפתחותיים מקריים או מושרים, אלה מתרחשים בתדירות הגבוהה ביותר ויכולים להיות קשורים לגורמים כגון אלה:

• עישון לרעה במהלך ההיריון (את התפקיד הפתולוגי העיקרי ממלאים פחמן חד-חמצני, תחמוצת החנקן וניטרוסמינים, המובילים להופעת הפרעות אצל הילד העתידי בכ-13-14% מהמקרים);
• שימוש במשקאות המכילים אלכוהול במהלך ההריון;
• תנאים סביבתיים לא נוחים, חשיפה למינונים גבוהים של קרניים מייננות, מה שמוביל להיווצרות רדיקלים חופשיים הפוגעים באתרים כרומוזומליים ומשבשים את איזון החומר הגנטי (זה קורה ב-2-10% מהמקרים);
• צריכת מזונות המכילים ניטרטים, אורגניים ואנאורגניים כאחד (פירות וירקות שטופלו בדשנים חנקתיים להגדלת היבולים);
• לחץ ממושך ו/או עמוק מלווה בעודף קורטיקוסטרואידים וקטכולאמינים בזרם הדם.

המנגנון הספציפי של ההשפעה השלילית של גורמים שליליים על התפתחות דיסגנזה של הגונדות ופתולוגיות עובריות אחרות אינו מובן במלואו.

גורמי סיכון

גורמי סיכון כוללים גורמים כגון:

• היסטוריה מיילדת לא מספקת, רעילות ממושכת ובעיות בריאותיות אחרות של האם ההרה;
• מחלות זיהומיות ויראליות, מיקרוביאליות ופטרייתיות במהלך תקופת ההיריון;
• שכרות קשה.

גורמים אלה חשובים בעיקר במהלך השליש הראשון. במהלך היווצרותו של התינוק העתידי, הסיכון לדיסגנזה מצטמצם במידה מסוימת, ונעלם לחלוטין עד כ-4-5 חודשי הריון. זיהוי השפעתם של גורמים אלה - משימתו של הרופא המיילד-גינקולוג. מניעת סיבוכים שליליים צריכה להתבצע בתקופת תכנון ההתעברות, תוך מעורבות של גנטיקאי.

פתוגנזה

היווצרות הפתולוגיה של דיסגנזה של הגונדות מתחילה בשלב האמבריוגנזה, והמאפיינים המיניים העיקריים משלימים את היווצרותם עד 5-6 שבועות הריון. לאורך כל תקופת השליש הראשון, קיימים סיכונים לאנומליות פנוטיפיות אצל התינוק העתידי.

כדי שהבלוטות יווצרו כראוי, יש צורך ב-2 כרומוזומים: XX או XY, בהתאם לשחלה או לאשך. הופעת דיסגנזה מזוהה לרוב עם חריגה בכרומוזום X. התמיינות הבלוטות אינה נגמרת; מספר וריאציות של המחלה יכולות להיווצר.

בדיסגנזה של בלוטות המין, בלוטות המין מפותחות במלואן, לרוב נקבות, דבר המהווה הבדל מהצורה האמיתית של הרמפרודיטיזם. בלוטות המין המלאות נעדרות לחלוטין בכ-20% מהמקרים, דבר המקושר לאי פוריות.

לכמחצית מהחולים יש קריוטיפ 45X, לרבע מהחולים יש מוזאיקיזם ללא שינויים מבניים (46XX/45X), ורבע נוסף יש שינויים מבניים בכרומוזום X, עם ובלי מוזאיקיזם.

השונות של 45X נובעת מאובדן כרומוזום במהלך גמטוגנזה אצל האם או האב, או ממיטוזה שגויה במהלך חלוקה מוקדמת של תא דיפלואידי מופרה.

קומה נמוכה ומומים סומטיים אחרים הם תוצאה של אובדן חומר גנטי בזרוע הקצרה של כרומוזום X.

היווצרות של מסות גונדליות מתרחשת כאשר חומר גנטי על הזרוע הארוכה או הקצרה של כרומוזום X אובד. בחולים עם מוזאיקיזם או שינויים בכרומוזום X, חריגות פנוטיפיות עשויות להשתנות בחומרתן.

הפתוגנזה של אוסטאופורוזיס במקביל לדיסגנזה של הגונדות אינה מובנת במלואה. ככל הנראה, ההפרעה היא תוצאה ישירה של חוסר בחומר גנטי בכרומוזום X, וכתוצאה מכך נוצרת מטריצה לא סדירה על ידי אוסטאובלסטים. סיבה דומה מאושרת על ידי מיפוי כרומוזום X. גורמים נוספים הופכים להפרעות הורמונליות. רמת האסטרוגן הדרושה לגיל ההתבגרות אינה מושגת, צמיחת שכבת העצם הקורטיקלית מעוכבת, ומבנה החלק הטרבקולרי מופרע. בנוסף, מערכת הורמון הגדילה - גורם גדילה דמוי אינסולין בגיל ההתבגרות אינה מופעלת אצל החולים.

תסמינים של דיסגנזה של הגונדות

לסימפטומולוגיה של המחלה יש הבדלים משלה, בהתאם לסוג הדיסגנזה הגונדלית.

הצורה האופיינית מאופיינת במאפיינים כגון:

• קומה נמוכה, ברוב המקרים לא עולה על 1.55 מטר;
• היעדר מחזור חודשי, היעדר גיל ההתבגרות כשלעצמו, היעדר יכולת רבייה;
• הופעת דימום חודשי ספונטני על רקע רזרבה שחלתית מינימלית;
• מיקום אוזניים מאופק;
• "עפעפיים מונגוליים".
• אי הבחנה בצבעים (עיוורון צבעים);
• התפתחות ציפורניים לקויה;
• שינויים באבי העורקים, היצרות אבי העורקים.

בגרסה הטהורה של דיסגנזה, לעיתים קרובות לא נמצאים שינויים פתולוגיים ברורים, אך ישנה תת-התפתחות של מערכת איברי המין והבלוטות. לחולים יש סיכון גבוה לפתח פתולוגיות ניאופלסטיות של איברי המין - בפרט, דיסגרמינומה, גונדובלסטומה, הנוצרות ממבנים תאיים שיוריים של התקופה העוברית. תהליכים ניאופלסטיים מסוג זה הם אגרסיביים במיוחד, קשים לטיפול, בעלי עמידות לקרינה, ולכן סיכויי הריפוי קלושים. הסימן הראשון לסיבוכים הוא תסמונת הוויראלית (נשירת שיער גברי, התעבות הקול וכו').

הצורה המעורבת של דיסגנזה גונדלית מתבטאת בתסמינים כגון:

• פעמורי תנועה;
• איברי מין תינוקות;
• חוסר מחזור חודשי;
• הפרעות במערכת הלב וכלי הדם (לעתים קרובות - מומי לב);
• הפרעות תצורת בית החזה (לא בכל החולים).

הווריאנט המעורב הוא נדיר יחסית, והסימפטומים אינם ספציפיים. [ 2 ]

סימנים ראשונים

סימנים קליניים נפוצים של דיסגנזה גונדלית נחשבים ל:

• לימפדמה של כפות הרגליים, הידיים, פלג הגוף העליון, אזור הצוואר אצל תינוקות שזה עתה נולדו;
• חוסר צמיחה;
• מבנה גוף חסון;
• שדיים מוגדלים בצורת חבית, בלוטות חלב רחבות (לעתים קרובות עם פטמות מכווצות);
• היווצרות מאוחרת של מאפיינים מיניים משניים ותחילת המחזור החודשי;
• היפופלזיה של איברי המין החיצוניים עם גודל דגדגן תקין;
• היפופלזיה רחמית ניכרת, התארכות וצרות של הנרתיק;
• צוואר קצר, גבול צמיחת שיער נמוך;
• סוג פנים אופייני ("זקנה");
• התפתחות לקויה של הלסת התחתונה, חך מקושת, עיוות שיניים;
• היפרפיגמנטציה של העפעפיים;
• צניחת עפעף עליון, פזילה, אפיקנטוס;
• קפלי צוואר רוחביים בולטים;
• הפרעות שלד-שרירים (עקמומיות עמוד השדרה, אוסטאופורוזיס);
• פתולוגיות קרדיווסקולריות, אורוגניטליות.

שלבים

התמיינות מינית היא סדר מוגדר של שלבים ותהליכים. המין הכרומוזומלי, הנוצר בהפריה, קובע את המין הגונדלי, הקובע את התפתחות המין הפנוטיפי, לפיו נוצרת מערכת האורוגניטלים הזכרית או הנקבית. כשלים בכל אחד משלבי העובר גורמים להפרעה בהתמיינות מינית.

בשלב הראשון, מתרחשת היווצרות של מין כרומוזומלי. לאחר מכן, עד כ-40 יום להריון, העוברים מתפתחים על פי אותו תרחיש עם היווצרות של בלוטות מין לא ממוינות.

בשלב השני, בלוטות המין הלא ממוינות הופכות לשחלות או אשכים. התפתחות מינית פנוטיפית נוספת מובילה להיווצרות מערכת השתן והאיברי-מין הזכרית והנקבית. היווצרות איברי המין הפנימיים מתרחשת מצינורות מילריאן וולף, הממוקמים קרוב זה לזה בשלב מוקדם של התפתחות העובר. איברי המין החיצוניים והשופכה במינים שונים נוצרים ממרכיב משותף, הסינוס השתן, פקעת הגניטלית, קפלים ונפיחות.

היווצרות הפנוטיפ הגברי מתרחשת תחת השפעת הורמונים: חומרים המעכבים את צינורות מולריאן וטסטוסטרון, תוצר של הפרשת אשכים עובריים. בהיעדר אשכים, המין הפנוטיפי מתפתח לאורך הקו הנשי.

טפסים

ארבעה סוגים של דיסגנזה גונדלית ידועים:

• דיסגנזה אופיינית (תסמונת שרשבסקי-טרנר) היא פגם ברור, תת-התפתחות מינית מוחלטת. איבר הרחם וחצוצרות אינם מפותחים. הגונדות נראות כגדילים דקים המחברים, דבר המצביע על קריוטיפ של 45X. גובה המטופלים אינו עולה על 1.5 מטרים, ישנם פגמים ביצירת השיניים, פזילה, "קפל מונגולי". מבנה הגוף חסון, עם צוואר מקוצר המכוסה בקפלי עור. תת משקל, בצקת בגפיים, עיוות גולגולתי ומרפק, הפרות של תצורת האוזניים והחזה, אסימטריה ודיכוי של הפטמות אופייניים. ניתן להבחין בהיפרפיגמנטציה על הגוף, שכמות בולטות. לעתים קרובות למטופלים יש הפרעות של מערכת הלב וכלי הדם, השרירים והשלד, מערכת השתן. מאפיינים מיניים משניים נעדרים. מתגלה ירידה או היעדר כרומטין מיני. אצל תינוקות, "פני הזקן" נחשבים לסימן אופייני.
• דיסגנזה קלה נגרמת על ידי פסיפס גנטי 45X/46XX. גודל הפגם הכרומוזומלי קובע את עוצמת הסימפטומים ואת קרבתם לביטויים של תסמונת שרשבסקי-טרנר. הדומיננטיות של מערך הכרומוזומלי הנכון מקלה על התמונה הקלינית. לחולים יש לרוב גדילה תקינה, התפתחות של מאפיינים מיניים אפשרית על רקע מחזור חודשי תקין. עם זאת, התפתחות איברי המין אינה שלמה.
• דיסגנזה גונדלית טהורה נגרמת על ידי קריוטיפ 46XX או 46XY (דיסגנזה מלאה, תסמונת סוויר) ומאופיינת בדומיננטיות של תכונות נשיות עם מבנה גוף סריס (חזה רחב על רקע אגן צר). הגדילה ממוצעת או אפילו גבוהה, לא זוהו הבדלי מין, אך קיימת אינפנטיליות מינית ללא הפרות בולטות של האנטומיה של האיברים. בלוטות הרבייה מופיעות כמסלולים סיביים, עם נוכחות של תאי נבט מתאימים. התסמונת משולבת לעיתים קרובות עם סיכון מוגבר להיווצרות גידולים בגונדות, כתוצאה מכך הבלוטות מוסרות. הפתולוגיה מתגלה לא לפני גיל ההתבגרות: בלוטות החלב קטנות, או נראות כמו אטמים קטנים. נצפית היפופלזיה מינית, נשירת שיער נמוכה. ייתכנו הפרשות דלות כמו של הווסת.
• דיסגנזה מעורבת היא ביטוי אופייני להרמפרודיטיזם. קיים קריוטיפ 45X/46XY, המיוצג על ידי פנוטיפ זכר ונקבי כאחד. קיים שינוי פגום בגונוזומים עם היווצרות רב-ממדית של פנוטיפ גנטי של תאי מין. בהיעדר מוחלט או חוסר פעילות של כרומוזומי Y ו-X, נצפית היווצרות של רקמה לא ממוינת של דחפים גונאדליים. סימפטומטולוגיה פתולוגית מזוהית מיד לאחר לידת הילד. איברי המין החיצוניים מעורבים: על רקע דגדגן היפרטרופיה ישנן שפתיים מוגדלות מסוג שק האשכים, ובמהלך גיל ההתבגרות שוררים סימנים גבריים (תסמונת ורילני), כגון שיער פנים, התעבות הקול. בלוטות השד אינן מפותחות, יש היפופלזיה של הרחם והחצוצרות. הפתולוגיה עשויה להידמות לדיסגנזה אופיינית, אך פגמים באיברים פנימיים נצפים לעיתים רחוקות.

מגוון כה רחב של צורות דיסגנזה נובע מהשפעתם השלילית של גורמים מסוימים במהלך היווצרותם של מבנים פנוטיפיים גנטיים הקובעים את הזהות המינית או את התפתחותה של קבוצת הבלוטות במערכת המינית. רקמות גונדליות פגומות מתות והופכות לרקמת חיבור שאינה מסוגלת לייצר תאי נבט זכריים ולהתפתח. [ 3 ]

סיבוכים ותוצאות

הפרעות בגדילת השלד נצפות ביותר מ-95% מהמקרים של דיסגנזה של הגונדות. עיכוב בגדילה מתחיל בתקופה התוך-רחמית, אך הופך להיות מורגש ביותר לאחר גיל 10-12.

היעדר התפתחות מינית אופיינית, אם כי לעיתים נצפית התבגרות מינית חלקית במקרים של שונות קריוטיפ פסיפסית, ובמקרים בודדים קיימת אפשרות להריון עצמאי.

לימפדמה של הגפיים, המופיעה ישירות אצל תינוקות שזה עתה נולדו, נעלמת תוך מספר ימים או חודשים. אך גם בגיל מבוגר יותר, הנפיחות יכולה להופיע שוב עם עומסים מסוימים (ריצה, היפותרמיה). זאת בשל התפתחות לקויה של מערכת הלימפה. במקרים חמורים, ייתכן שיידרש עזרת מנתח: חולים עוברים אנגיופלסטיה.

ב-30% מהחולים עם דיסגנזה של הגונדות, מומי לב (לרוב בצד שמאל) מאובחנים עקב היווצרות לא תקינה של מערכת הלימפה. הפתולוגיות הנפוצות ביותר הן התכווצות אבי העורקים, מסתם אבי העורקים הדו-צדדי, הרחבת שורש. עם אבחון בזמן, לעיתים קרובות נקבע ניתוח כדי למנוע סיבוכים קשים. במקרים קלים יחסית, נצפית תפקוד לקוי של הלב: לחץ דם מוגבר, צניחת מסתם מיטרלי.

אובדן שמיעה נצפה לעיתים קרובות באיברי השמיעה. אובדן שמיעה נוירו-סנסורי או הולכתי מתפתח, לרוב בילדות ובמבוגרים מעל גיל 35. בעיות שמיעה בילדות מובילות לעיתים קרובות להתפתחות פסיכומוטורית לקויה: כישורי הדיבור והאינטליגנציה נפגעים.

נזק כלייתי נצפה בכמחצית מהחולים עם דיסגנזה של הגונדות. צורה לא סדירה של איברים, איחוי שלהם, היפופלזיה, לוקליזציה לא טיפוסית - כל הפגמים הללו לאורך זמן יכולים להוביל ללחץ דם גבוה, לתרום למחלות זיהומיות בדרכי השתן.

תוצאה חשובה נוספת של דיסגנזה של הגונדות היא הפרעות פסיכולוגיות והתנהגותיות הנגרמות על ידי מאפיינים חיצוניים ואחרים של המטופלים. לעתים קרובות אדם חולה מבודד מחבריו אפילו בגיל צעיר, ובגלל זה הוא חווה קשיים בסוציאליזציה. [ 4 ]

השלכות עבור חולים עם XX-דיסגנזה של הגונדות:

• עקב ייצור אסטרוגן לקוי, בלוטות השד אינן מתפתחות, הרחם אינו מתפקד, והמחזור החודשי נעדר לפני טיפול באסטרוגן;
• פרוגסטרון אינו מיוצר, המחזור החודשי אינו יציב עד למתן טיפול בפרוגסטין;
• על רקע חוסר היכולת של הגונדות לייצר ביציות, אישה אינה יכולה להיכנס להריון בכוחות עצמה.

אבחון של דיסגנזה של הגונדות

אמצעי האבחון מבוצעים על ידי גינקולוג בשיתוף פעולה עם גנטיקאי רפואי: תהליך האבחון בדרך כלל אינו קשה במיוחד. מומחים מעריכים ויזואלית את התפתחות מערכת השרירים והשלד, איברי המין החיצוניים, מערכת הבלוטות, ובנוסף עורכים בדיקות גנטיות. מבצעים בדיקת אולטרסאונד של איברי האגן והכליות, מעריכים את עבודת הלב באמצעות אלקטרוקרדיוגרפיה. בדיקה לפרוסקופית של הגונדות, ביופסיה, מדידת רמת הכרומטין ואיכות הרקע ההורמונלי.

בילדות המוקדמת, דיסגנזה של הגונדות מזוהה על ידי נוכחות של לימפדמה של הידיים והרגליים, קפלי צוואר הרחם, קו שיער נמוך, קפלי עור עורפיים מוגזמים, שדיים בבלוטת התריס עם פטמות מרוחקות, ותת משקל בלידה. בנוסף, למטופלות יש פנים בעלות צורה אופיינית עם לסת מצומצמת, אפיקנטוס, אוזניים קטנות או בעלות צורה לא סדירה, עפעפיים שמוטים ומה שנקרא "פה דג". לאחד מכל שני מטופלים יש קיצור של המטאקרפלים התוך-ורידיים ולאחד מכל 4-5 מטופלים יש היצרות אבי העורקים.

הפרעות נלוות כוללות מומים בכליות, היפרפיגמנטציה, היפופלזיה של הציפורניים, ליקוי שמיעה, פתולוגיות אוטואימוניות והיפותירואידיזם.

עד לפני מספר שנים, בדיקות כרומטין מיני בוצעו כדי להעריך שיבוש בכרומוזום X. אלו הם תאי Bara ספציפיים, שהם תוצר של אי-אקטיבציה של אחד מכרומוזומי ה-X. חולים עם סט כרומוזומים 45X הופנו לסדרה השלילית לכרומטין. אך רק מחצית מהחולים עם דיסגנזה של הגונדות (אנשים עם קריוטיפ 45X, מוזאיקיזם ניכר והפרעות מבניות) יכולים להיות מופנים לאותה סדרה. לכן, לדיוק אבחוני, ניתוח כזה חייב להיות משלים בהכרח על ידי בדיקת קריוטיפ.

רמת ההורמון מגרה זקיק בסרום, אשר עולה בילדות המוקדמת, יורדת לאחר מכן לערכים נורמליים, ולאחר גיל 9 עולה לערכים האופייניים לסורסים. במקביל, רמות ההורמון הלוטאין בסרום עולות גם הן ורמות האסטרדיול יורדות. בכ-2% מהחולות עם שונות של פי 45 ו-12% מהחולות עם מוזאיקיזם, בשחלות יש מספיק זקיקים כדי לייצר דימום וסת תקופתי. ועם נגעים מינימליים, חולות נכנסות לעיתים להריון, אם כי תקופת הרבייה שלהן בדרך כלל קצרה.

אבחון אינסטרומנטלי מיוצג לרוב על ידי רדיוגרפיה, אולטרסאונד ואלקטרוקרדיוגרפיה.

ניתן לעקוב אחר שינויים בצד עמוד השדרה באמצעות רנטגן:

• חוליה צווארית ראשונה קטנה בגודלה;
• אנומליות בגוף החוליה;
• עַקמֶמֶת.

חלק מהחולים הסובלים מדיסגנזה של הגונדות סובלים גם מדיספלזיה מולדת של מפרק הירך. במקרים מסוימים, ישנן הפרעות בגדילת שיניים הדורשות עזרה של אורתודנט.

יש לא מעט מידע על היווצרות אוסטאופניה או אוסטאופורוזיס אצל אנשים עם דיסגנזה של הגונדות. לחולים יש שכיחות מוגברת של שברים בעצמות, במיוחד בשורש כף היד, בעמוד השדרה ובצוואר הירך. שינויים במנגנון העצם מתרחשים בילדות המוקדמת: בעיקר השכבה הקורטיקלית מושפעת, דבר המתרחש על רקע תהליכים מטבוליים תוך-גרמיים איטיים. בבגרות, חילוף החומרים התוך-גרמי עולה באופן משמעותי.

אבחון דיפרנציאלי

יש להבחין בין דיסגנזה גונדלית אופיינית:

• מווריאציה מעורבת של פתולוגיה, כאשר בצד אחד יש אשך ובצד השני יש גוש של הגונדום;
• מהגרסה הטהורה של דיסגנזה, כאשר נמצאים דרכי הגונדליות משני הצדדים על רקע קריוטיפ תקין, צמיחה מספקת ואמנוריאה ראשונית;
• מתסמונת נונאן, פתולוגיה אוטוזומלית דומיננטית עם קיפול עור בצוואר, קומה נמוכה, מומי לב מולדים, עקמומיות ולגוס של האמות ואנומליות מולדות אחרות על רקע גונדות וקריוטיפ תקינים.

האבחון מתבצע מיד לאחר הלידה, או בגיל ההתבגרות, כאשר מתגלה אמנוריאה על רקע פגמים התפתחותיים מולדים.

תסמונת נונאן היא פתולוגיה בעלת מאפיינים פנוטיפיים של דיסגנזה של הגונדות וסוג כרומוזומלי תקין. התסמונת עוברת בתורשה בדפוס אוטוזומלי דומיננטי או מתרחשת עקב ביטוי של גן לא תקין הממוקם על הזרוע הארוכה של הכרומוזום השנים עשר.

מאפייני ההתמיינות והאבחון של דיסגנזה גונדלית טהורה ותסמונת נונאן מסוכמים בטבלה הבאה:

סִימפּטוֹם	דיסגנזה של הגונדות	תסמונת נונאן
הוֹפָעָה	אופייני לדיסגנזה גונדאלית.	מזכיר את המראה של דיסגנזה של הגונדות
מומי לב	מומי לב בעיקר בצד שמאל, היצרות אבי העורקים	מומי לב בצד ימין, היצרות עורק ריאתי
התפתחות אינטלקטואלית	לעתים קרובות יותר נורמלי	מופרע כמעט אצל אחד מכל שני חולים
גובה לידה	מתחת לנורמלי	נורמה
צמיחה סופית	מתחת לנורמלי	מתחת לנורמה אצל אחד מכל שני חולים
גונדות	דיסגנזה של הגונדות	נורמה
מִין	נְקֵבָה	זכר ונקבה
קריוטיפ	חל שינוי	נורמה

יַחַס של דיסגנזה של הגונדות

בתקופת ההתבגרות הצפויה מתחילים טיפול חלופי באסטרוגן, הנחוץ כדי לעורר את התפתחות בלוטות החלב, איברי המין החיצוניים והפנימיים. במהלך השנה הראשונה של מתן אסטרדיול, התפתחות מערכת השרירים והשלד מוכפלת בקירוב, אך הגדילה ברוב המקרים אינה מגיעה לנורמה המוחלטת.

גידולים בגונדלים הם שכיחים בחולים עם שונות של פי 45, בניגוד לחולים עם מוזאיקיזם של כרומוזום Y. בהתחשב בכך, מומלץ להסיר גושים בגונדלים בכל המקרים של תסמונת וירילית.

מטרות הטיפול העיקריות:

• שיפור בביצועי הצמיחה;
• התקנת וסת סדירה, היווצרות מאפיינים מיניים משניים;
• טיפול בפתולוגיות נלוות, תיקון פגמים התפתחותיים;
• מניעת הפרעות במערכת העצם (בפרט, אוסטאופורוזיס).

כיום, הורמון גדילה רקומביננטי המתקבל בטכנולוגיית rDNA משמש לנרמול הגדילה. בארצנו, משתמשים לעתים קרובות בתרופות כמו Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. תוכנית הטיפול המודרנית לתיקון גדילה היא כדלקמן: מדי יום בערב מזריקים תת עורית את התרופה במינון של 0.05 מ"ג לקילוגרם ליום. הטיפול מסתיים כאשר גיל העצם של המטופל שווה ל-15 שנים, על רקע ירידה בגדילה של עד 2 ס"מ בשנה. טיפול ממושך הממריץ גדילה במהלך גיל ההתבגרות מוביל לשיפור בגדילה הסופית. הטיפול מנוטר על ידי אנדוקרינולוג ילדים, עם ניטור חוזר כל שישה חודשים.

טיפול חלופי באסטרוגן נקבע כדי לחקות התפתחות מינית נאותה ככל האפשר. בדרך כלל, התפתחות בלוטות החלב מתחילה בסביבות גיל 10, ולאחר מכן מתחילה התגובה החודשית הראשונה. לפני מתן טיפול באסטרוגן, נערכות בדיקות להורמונים גונדוטרופיים כדי להבטיח שגיל ההתבגרות הספונטני אינו אפשרי. אם רמות הגונדוטרופינים גבוהות, מתחילים טיפול באסטרוגן.

עם ערכים תקינים של LH ו-FSH, יש לבצע אולטרסאונד של הרחם והגופים הנלווים. הטיפול מתבצע תוך התחשבות בהשפעה התלויה במינון של אסטרוגן על התבגרות השלד: מינונים נמוכים מגרים את צמיחת השלד, ומינונים גבוהים מעכבים אותה. נמצא כי שימוש חלופי באסטרדיול מגיל 12 אינו משפיע לרעה על הגדילה הסופית של מטופלות על רקע טיפול בהורמון גדילה. מותר להשתמש בתכשירים דרך הפה, באמצעים טרנסדרמליים (מדבקות, ג'לים וכו'). המינון ההתחלתי יכול להיות עשירית או שמינית מכמות האסטרדיול למבוגרים, עם עלייה נוספת במשך 24 חודשים.

לאחר שנתיים יש לעבור למינונים מקבילים לבנות: 2 מ"ג/יום אסטרדיול, 0.1 מ"ג בגרסה טרנסדרמלית, 2.5 מ"ג/חודש אסטרדיול דיפרופיונאט בצורת זריקות v/m. פרוגסטרון מחובר לאחר שנתיים מתחילת נטילת האסטרוגן, לפני תחילת הווסת.

השימוש באמצעי מניעה סינתטיים אינו רצוי.

בבגרות, חיקוי תפקוד שחלתי תקין מתבצע על ידי מתן תכשירים אסטרוגניים ופרוגסטרון תחליפיים. מומלץ להשתמש באסטרוגנים מצומדים או טבעיים:

• פרמרין במינון של 0.625-1.25 מ"ג ליום;
• אסטרופן במינון של 2 מ"ג ליום.

תרופות המכילות פרוגסטרון משמשות כתוספת, מיום 15 עד 25 של טיפול מחזורי:

• מדרוקסיפרוגסטרון אצטט 5 עד 10 מ"ג ליום;
• נורתינדרון 1-2 מ"ג ליום.

מותר לרשום תרופות משולבות, המכילות אסטרוגנים טבעיים ופרוגסטרונים (Divina, Cycloprogynova), על פי התוכנית המחזורית.

השימוש בתרופות סינתטיות המכילות אסטרוגן או באמצעי מניעה המכילים אתניל אסטרדיול אינו מומלץ. יש להפסיק את נטילת האסטרוגנים והפרוגסטינים בגיל הרגיל הצפוי של גיל המעבר (מגיל 50), או להמשיך ליטול רק אסטרוגנים על מנת למנוע אוסטאופורוזיס. סידן (1000-1200 מ"ג ליום) נלקח באופן פרופילקטי לאותה מטרה.

טיפול הורמונלי חלופי עבור דיסגנזה של הגונדות מלווה לעיתים קרובות בתופעות לוואי לא רצויות, כגון:

• כאב באזור השד;
• בחילות, תיאבון מוגבר, כאבי בטן;
• שינויים בכמות הריר בצוואר הרחם;
• תחושת עייפות, חולשה כללית;
• התכווצויות שרירים בגפיים;
• עלייה במשקל, בצקת;
• סיכון מוגבר לפקקת.

עם זאת, למרות תופעות הלוואי האפשריות, השימוש בתרופות תחליפיות לפגיעה בבלוטות המין הוא צורך טיפולי שאושר על ידי מומחים רפואיים בינלאומיים. [ 5 ]

טיפול פיזיותרפיה

פיזיותרפיה אינה הטיפול הסופי לדיסגנזה של הגונדות. עם זאת, טיפול משלים זה מסייע בשיפור רווחתם של המטופלים ומשפר את יעילותם של טיפולים אחרים.

• נקודות דיקור nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• אירותרפיה - אמבטיות אוויר בטמפרטורת אוויר של 18 מעלות צלזיוס לפחות.
• הידרותרפיה (התזה, שפשוף, מקלחות גשם, אמבטיות מחטניים, חומר ניגוד, אמבטיות מרווה).
• בלנאותרפיה (פחמן דו-חמצני, פנינה, חמצן, ראדון, אמבטיות יודוברומיות).
• אלקטרופורזה אנדונאזלית של מגנזיום, ליתיום וברום.

מגנטיותרפיה באזור הצווארון נקבעת להאצת זרימת הדם, לנרמל את הלחץ בכלי הדם ולשפר את עבודת מערכת בלוטת יותרת המוח-היפותלמוס. ההליכים חוזרים על עצמם מדי יום במשך 12-15 ימים.

בנוסף, נקבעים פיזיותרפיה ועיסוי לשיפור הטרופיה וההולכה העצבית, חיזוק מערכת השרירים והשלד. נהוגים עיסוי כללי, לישת גפיים ואזורי גדילה, עיסוי אזור הצווארון ושרירי עמוד השדרה.

טיפול צמחי

פיטואסטרוגנים הם חומרים טבעיים הנמצאים בצמחי מרפא שונים בעלי תכונות אסטרוגניות. המקורות העיקריים לאסטרוגנים טבעיים כאלה הם סויה ומוצרים מבוססי סויה. לפיטואסטרוגנים יש מבנה דמיוני לאסטרדיול והם נקשרים לקולטני אסטרוגן.

קבוצה נוספת של חומרים שימושיים בדיסגנזה של הגונדות הם פיטוהורמונים. אלו רכיבים של צמחי מרפא שאין להם יכולת אסטרוגנית, אך מראים השפעה חיובית על איכות המחזור החודשי. פיטוהורמונים קיימים בצמחי מרפא כמו צימיציפוגה, מלברוזיה, ראקונטיצין וכן הלאה. ישנם מספר תכשירים מרקחת, שהרכבם מיוצג אך ורק על ידי רכיבים צמחיים:

• קלימדינון (מכיל 20 מ"ג של תמצית צימיציפוגה, נלקחת טבליה אחת פעמיים ביום);
• רמנס (מיוצג על ידי חמישה רכיבים צמחיים, נלקח 30 טיפות פעמיים ביום);
• מסטודינון (מיוצג על ידי תמציות של צימיציפוגה, עלי גזע basilistnikovidnyi, סיגלית אלפינית, גראודניק מר, קסטניק מגוון, שושן טייגר ונלקח 30 טיפות פעמיים ביום).

מבין תרופות עממיות, התרופות הבאות פופולריות במיוחד:

• חליטת דבקון לבן מוכנה מ-2 כפיות חומר גלם כתוש ו-250 מ"ל מים רותחים. יש להתעקש תחת מכסה במשך עשרים וארבע שעות. יש ליטול את התרופה המתקבלת במהלך היום, מחולקת לשלוש מנות, לאחר הארוחות.
• תמיסת ארנק רועים מוכנה מיחס של חלק אחד מהצמח ל-10 חלקים של וודקה. יש להתעקש על התרופה למשך 14 יום, יש ליטול 35 טיפות שלוש פעמים ביום.
• חליטת ארליה מנצ'וריאן מוכנה מכפית אחת של חומר גלם כתוש של הצמח וליטר אחד של מים רותחים. חליטה מוחלטת במשך עשר דקות, יש ליטול כף אחת של ליטר עד חמש פעמים ביום.

טיפול כירורגי

לפרוסקופיה מבוצעת כדי לראות את הגונדות ולהחליט האם יש צורך בניתוח כריתת בלוטות המין.

ניתוח כריתת גונדקטומיה מבוצע אם נמצאה רקמה לא בשלה בגונדות. אם יש רקמת שחלתית בוגרת בגונדה האובו-טסטיקולרית האונטית, מתבצעת הפרדה תוך שימור הרכיב השחלתי. הצד הטכני של ההתערבות הכירורגית נקבע על ידי מבנה הגונדה. במידת הצורך, מבוצע ניתוח נשי.

עם זאת, מנתחים לא תמיד חייבים לבחור כריתה חלקית של האובו-טסטיס על סמך אבחנה היסטולוגית תוך ניתוחית, שימור בלוטות ספציפיות למין והסרת אזורים לא מובחנים של הגונדות. ניתוח כריתת גונדוטומיה (Gondectomy) נפוץ הרבה יותר עקב הסיכון המוגבר לגידול ממאיר של הגונדה האובו-טסטיקולרית. על פי הסטטיסטיקה, תהליכים ממאירים בצורת דיסגרמינומות, סמינומות וגונדובלסטומות מאובחנים בכמעט 3% מהחולים.

מְנִיעָה

מאחר שהגורמים הבסיסיים לדיסגנזה של הגונדות לא הובהרו במלואם, מומחים טרם פיתחו תוכנית ברורה למניעת המחלה. מניעה ספציפית עד כה אינה קיימת. רופאים ממליצים להקפיד על הכללים הכלליים הבאים:

• הורים לעתיד צריכים להימנע משתיית אלכוהול, מעישון, ויותר מכך, משימוש בסמים.
• על אם מצפה לשים לב לתזונה. יש להעדיף מזון טבעי, טרי ומזין, ללא תוספים כימיים. באופן אופטימלי, התפריט יותאם על ידי תזונאית מומחית.
• יש להקדיש מספיק זמן לפעילות גופנית (1-2 שעות ביום, תוך שילוב כל קבוצות השרירים).
• במהלך ההריון, חשוב לנשים להימנע ממגע עם כימיקלים וקרינה. אם הפעילות המקצועית קשורה לגורמי סיכון, יש צורך להחליף עבודה עוד לפני תכנון ההריון.
• אישה בהריון צריכה להימנע מזיהומים ויראליים, מיקרוביאליים ופטרייתיים.
• יש להימנע ככל האפשר ממצבים מלחיצים ופסיכו-רגשיים.
• אפילו בשלב תכנון ההריון, כדאי לפנות לגנטיקאי כדי להעריך את הסבירות למומים עובריים.

תַחֲזִית

אבחון בזמן, מהלך מחקר מלא עם פיקוח רפואי לאחר מכן, טיפול מקיף בכל התרופות הזמינות והמומלצות מאפשר לחולים עם דיסגנזה של הגונדות לחיות חיים כמעט מלאים ופעילים, ללא בעיות ביתיות, פסיכולוגיות וחברתיות.

הפרוגנוזה הכוללת לכל החיים נחשבת משביעת רצון אם לחולה אין מומים קרדיווסקולריים גסים.

גדילתם של חולים, אפילו עם טיפול בהורמון גדילה, לרוב קצרה יותר מהממוצע באוכלוסייה. תוחלת החיים עשויה גם היא להיות קצרה יותר, אך עם פיקוח רפואי קבוע ואמצעי מניעה, תוחלת החיים עולה משמעותית.

איכות התחזית מושפעת ישירות מ:

• עיתוי תחילת הטיפול;
• התאמת מינוני טיפול הורמונלי חלופי;
• בחירה נכונה של תרופות;
• עמידת המטופלים בהמלצות הרופאים.

עם שיקום מוקדם, מטופלת עם דיסגנזה של הגונדות יכולה להיות בעלת רחם, בלוטות שד ומחזור חודשי תקינים. הריון טבעי ועצמאי הוא נדיר: מומלץ להשתמש בטכנולוגיות רבייה מסייעות.

ספרות בשימוש

אנדוקרינולוגיה של הרבייה. מדריך לרופאים. AV Dreval, 2014

אנדוקרינולוגיה בסיסית וקלינית. ספר 2 - דיוויד גרדנר, דולורס שובק