מערכת הולכת תרופות בלולאה סגורה עשויה לשפר את הטיפול הכימותרפי

כאשר חולי סרטן עוברים כימותרפיה, המינונים של רוב התרופות מחושבים על סמך שטח גופו של המטופל. הערכה זו מתבצעת באמצעות משוואה שלוקחת בחשבון את גובהו ומשקלו של המטופל. משוואה זו נוסחה בשנת 1916 על סמך נתונים מתשעה חולים בלבד.

גישה פשוטה זו למינון אינה מתחשבת בגורמים אחרים ועשויה לגרום לכך שהמטופל יקבל יותר מדי או מעט מדי של תרופה. כתוצאה מכך, חלק מהמטופלים עלולים לחוות רעילות מיותרת או יעילות לא מספקת מהכימותרפיה שהם מקבלים.

כדי לשפר את דיוק מינון הכימותרפיה, מהנדסי MIT פיתחו גישה חלופית המאפשרת להתאים אישית את המינון לכל מטופל. המערכת שלהם מודדת את כמות התרופה בגוף המטופל ומזינה את הנתונים לבקר שיכול להתאים את קצב העירוי בהתאם.

גישה זו עשויה לסייע לפצות על הבדלים בפרמקוקינטיקה של תרופות הנגרמים מהרכב הגוף, נטייה גנטית, רעילות איברים הנגרמת מכימותרפיה, אינטראקציות עם תרופות אחרות ומזון, ושינויים בירקדיים באנזימים האחראים לפירוק תרופות כימותרפיות, אומרים החוקרים.

"על ידי הכרה בהתקדמות בהבנת אופן מטבוליזם של תרופות ויישום כלים הנדסיים לפישוט מינון מותאם אישית, אנו מאמינים שנוכל לסייע בשינוי הבטיחות והיעילות של תרופות רבות", אמר ג'ובאני טרברסו, פרופסור חבר להנדסת מכונות ב-MIT, גסטרואנטרולוג בבית החולים בריגהאם ונשים, ומחבר בכיר של המחקר.

לואי דה רידר, סטודנט לתואר שני ב-MIT, הוא המחבר הראשי של המאמר שפורסם בכתב העת Med.

ניטור מתמשך

במחקר זה, החוקרים התמקדו בתרופה בשם 5-פלואורורציל, המשמשת לטיפול בסרטן המעי הגס ובסוגי סרטן אחרים. התרופה ניתנת בדרך כלל במשך 46 שעות, והמינון שלה נקבע באמצעות נוסחה המבוססת על גובהו ומשקלו של המטופל, אשר נותנת הערכה של שטח פני הגוף.

עם זאת, גישה זו אינה לוקחת בחשבון הבדלים בהרכב הגוף שיכולים להשפיע על אופן פיזור התרופה בגוף, או וריאציות גנטיות המשפיעות על אופן חילוף החומרים שלה. הבדלים אלה עלולים להוביל לתופעות לוואי מזיקות אם ניתנת כמות גדולה מדי של התרופה. אם לא ניתנת כמות מספקת של התרופה, היא עלולה לא להרוג את הגידול כמצופה.

"לאנשים עם אותו שטח גוף יכולים להיות גבהים ומשקלים שונים מאוד, מסת שריר שונה או גנטיקה שונה, אבל כל עוד הגובה והמשקל המחוברים למשוואה הזו מניבים את אותו שטח גוף, המינון שלהם זהה", אומר דה-רידר, דוקטורנט בתוכנית להנדסה רפואית ופיזיקה רפואית בתוכנית הרווארד-MIT למדעי הבריאות והטכנולוגיה.

גורם נוסף שיכול לשנות את כמות התרופה בדם בכל זמן נתון הוא שינויים ביולוגיים באנזים הנקרא דיהידרופירימידין דהידרוגנאז (DPD), אשר מפרק 5-פלואורורציל. הביטוי של DPD, כמו אנזימים רבים אחרים בגוף, מווסת על ידי קצב ביולוגי. לפיכך, פירוק 5-FU על ידי DPD אינו קבוע, אלא משתנה עם השעה ביום. מקצבים ביולוגיים אלה יכולים לגרום לשינוי פי עשרה בכמות 5-FU בדם המטופל במהלך עירוי.

"באמצעות שימוש בשטח הגוף לחישוב מינון כימותרפיה, אנו יודעים ששני אנשים יכולים לחוות רעילות שונה מאוד מ-5-פלואורורציל. מטופל אחד יכול לקבל מחזורי טיפול עם רעילות מינימלית, ולאחר מכן מחזור עם רעילות נוראית. משהו השתנה באופן שבו המטופל חילף את הכימותרפיה ממחזור אחד למשנהו. שיטת המינון המיושנת שלנו אינה לוכדת את השינויים הללו, והמטופלים סובלים כתוצאה מכך", אומר דאגלס רובינסון, אונקולוג קליני במכון הסרטן דנה-פרבר ואחד ממחברי המאמר.

דרך אחת לנסות לפצות על השונות בפרמקוקינטיקה של כימותרפיה היא אסטרטגיה הנקראת ניטור תרופות טיפולי, שבה המטופל נותן דגימת דם בסוף מחזור טיפול אחד. לאחר ניתוח ריכוזי התרופה בדגימה זו, ניתן להתאים את המינון, במידת הצורך, בתחילת המחזור הבא (בדרך כלל שבועיים עבור 5-פלואורורציל).

גישה זו הוכחה כמובילה לתוצאות טובות יותר עבור חולים, אך לא הייתה בשימוש נרחב עבור כימותרפיות כגון 5-פלואורואורציל.

חוקרי MIT רצו לפתח סוג דומה של ניטור, אך באופן אוטומטי שיאפשר התאמה אישית של מינון תרופות בזמן אמת, מה שיכול להוביל לתוצאות טובות יותר עבור המטופלים.

במערכת הלולאה הסגורה שלהם, ניתן לנטר באופן רציף את ריכוזי התרופות ומידע זה משמש להתאמה אוטומטית של קצב העירוי של תרופת הכימותרפיה כדי לשמור על המינון בטווח היעד.

מערכת לולאה סגורה זו מאפשרת להתאים אישית את מינון התרופות כדי להתחשב במקצבים היממה של רמות האנזימים המטבוליזציה של תרופות, כמו גם בכל שינוי בפרמקוקינטיקה של המטופל מאז הטיפול האחרון, כגון רעילות איברים הנגרמת על ידי כימותרפיה.

כדי לדייק יותר את מינון הכימותרפיה, מהנדסי MIT פיתחו דרך למדוד באופן רציף את כמות התרופה בגופו של מטופל במהלך עירוי של מספר שעות. זה יסייע לפצות על הבדלים הנגרמים מהרכב הגוף, גנטיקה, רעילות התרופה ותנודות ביממה. מקור: באדיבות החוקרים.

המערכת החדשה שפותחה על ידי החוקרים, המכונה CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulator), משתמשת בציוד הזמין מסחרית לכל שלב. דגימות דם נלקחות כל חמש דקות ומוכנות במהירות לניתוח. ריכוז ה-5-פלואורורציל בדם נמדד ומושווים לטווח היעד.

ההפרש בין הריכוזים הנמדדים לריכוזים היעד מוזן לאלגוריתם בקרה, אשר לאחר מכן מתאים את קצב העירוי לפי הצורך כדי לשמור על המינון בטווח הריכוזים שבהם התרופה יעילה ואינה רעילה.

"פיתחנו מערכת שבה נוכל למדוד באופן רציף את ריכוז התרופה ולהתאים את קצב העירוי בהתאם כדי לשמור על ריכוז התרופה בחלון הטיפולי", אומר דה רידר.

התאמה מהירה

בניסויים בבעלי חיים, החוקרים גילו כי באמצעות קלאודיה הם הצליחו לשמור על כמות התרופה במחזור הדם בגוף בטווח היעד כ-45 אחוז מהזמן.

רמות התרופה בבעלי חיים שקיבלו כימותרפיה ללא קלאודיה נותרו בטווח היעד רק ב-13 אחוז מהזמן בממוצע. החוקרים לא בדקו את יעילות רמות התרופה במחקר זה, אך שמירה על ריכוזים בחלון היעד נחשבת כמביאה לתוצאות טובות יותר ופחות רעילות.

קלאודיה הצליחה גם לשמור על מינון 5-פלואורורציל בטווח היעד, גם כאשר ניתנה תרופה המעכבת את האנזים DPD. בבעלי חיים שקיבלו מעכב זה ללא ניטור והתאמה מתמשכים, רמות 5-פלואורורציל עלו עד פי שמונה.

עבור הדגמה זו, החוקרים ביצעו באופן ידני כל שלב בתהליך באמצעות ציוד מוכן לשימוש, אך כעת מתכננים להפוך כל שלב לאוטומטי כך שניתן יהיה לבצע ניטור והתאמות מינון ללא התערבות אנושית.

כדי למדוד את ריכוזי התרופות, החוקרים השתמשו בכרומטוגרפיית נוזלים בעלת ביצועים גבוהים-ספקטרומטריית מסות (HPLC-MS), טכניקה שניתן להתאים לגילוי כמעט כל סוג של תרופה.

"אנו רואים עתיד שבו נוכל להשתמש ב-CLAUDIA עבור כל תרופה בעלת התכונות הפרמקוקינטיות המתאימות וניתנת לזיהוי באמצעות HPLC-MS, מה שיאפשר מינון מותאם אישית עבור תרופות רבות ושונות", אומר דה-רידר.